丙肝治疗的研究进展－张緖清教授

1、 1. manns m, et al. lancet 2001; 358: 958; 2. jacobson im, et al. hepatology, 2007; 3. sulkowski m et al. easl 2008, abstract 991; 4. fried m, et al. n engl j med 2002; 347: 975; 5. hadziyannis s, et al. ann intern med 2004; 140: 346; 6. zeuzem s, et al. j hepatol 2005; 43: 250 200220042005 fried4ha

2、dziyannis5zeuzem6 56% 63% 66% 54% 2001 manns1 peg-ifn-2b (12kd)+利巴韦林 派罗欣+利巴韦林 0 10 20 30 40 50 60 70 100 90 80 svr (%) 所有基因型，48周治疗 2007 win-r2 44% 2008 ideal3 40% 1. strader d, et al. hepatology 2004; 39: 1147 2. dienstag j 130: 225 持续病毒学持续病毒学 应答应答 (svr) 无应答无应答 复发复发 hcv rna 阴性阴性 hcv rna水平水平 检测限 6个月个

3、月 1. strader d, et al. hepatology 2004; 39: 1147 2. farci p, et al. pnas 2002; 99: 3081 突破突破 基线基线治疗过程治疗过程 eot 随访随访 随访结束随访结束 1. jensen d, et al. 58th aasld 2007; abstract lb4 2. strader d, et al. hepatology 2004; 39: 1147 3. farci p, et al. pnas 2002; 99: 3081 无应答患者可能的研究方向 0 10 20 svr (%) 30 40 50 60

4、 70 80 67* 52 76* 49 71* 55 75 非非1型型 1型型1百万百万1百万百万 75 hcv rna载量载量基因型基因型 派罗欣+利巴韦林；* p85kg、hcv rna水平800,000iu/ml 患者比例患者比例 (%) svr = hcv rna 50 iu/ml itt; 丢失=失败 10 15 20 25 30 35 40 45 50 派罗欣180 g+利巴韦林1200 mg, n=46派罗欣180 g +利巴韦林1600 mg, n=47 派罗欣270 g+利巴韦林1200 mg, n=47派罗欣270 g +利巴韦林1600 mg, n=47 28% 32%

5、 36% 47% svr fried m, et al. hepatology, 2008 40% 46% 42% 19% 复发率复发率 随访随访 +利巴韦林利巴韦林 1000/1200 mg/天天 派罗欣派罗欣180 g/周周 04824123660728496 治疗时间（周）治疗时间（周） n=107 kaiser s, et al. hepatology 2008; 48 (4, suppl); 1140a *2例患者的既往治疗方案未知；2例患者的既往治疗方案是interferon alfacon-1+利巴韦林 0 100 hcv rna转阴率转阴率 (%) 60 治疗时间（周）治疗时间

6、（周） 80 40 20 27 4 29/107 43 12 46/107 92 24 98/107 79 72 (eot) 85/107 50 96 (svr) 54/107 n= kaiser s, et al. hepatology 2008; 48 (4, suppl); 1140a 0 100 svr (%) 60 80 40 20 97 rvr 28/29 93 12周时hcv rna转阴 43/46 26 下降2 log10 11/43 n= kaiser s, et al. hepatology 2008; 48 (4, suppl); 1140a kaiser s, et a

7、l. hepatology 2008; 48 (4, suppl); 1140a 治疗时间（周） 04824123660728496 随访360 g +利巴韦林 1000/1200 mg 派罗欣 180 g 随访360 g +利巴韦林 1000/1200 mg 180 g 随访 +利巴韦林 1000/1200 mg 随访 +利巴韦林 1000/1200 mg a b d 派罗欣 派罗欣 180 g 派罗欣 180 g c jensen d, et al. 58th aasld 2007; abstract lb4 随机分组 筛查患者 (n=950, 2:1:1:2) 105个研究中心，n=95

8、0，随机分组比例为2:1:1:2，所有患者均为peg-inf-2b + 利巴韦林治疗无应答的病例 p=0.006，比值比比值比= 2.0 (95% ci 1.213.31) 7% 14% 9% 16% 0% 20% svr 360g诱导 12周/总疗程 72周 360g诱导 12周/总疗程 48周 180 g 总疗程72周 180 g 总疗程48周 52/31711/15622/15627/313 10% 采用cochran-mantel-haenszel方法检测，根据区域、hcv基因型和组织学分级进行分层 jensen d, et al. 58th aasld 2007; abstract

9、lb4 0 20 10 72周疗程周疗程 (360/180 g 或或180 g) (a+c) 48周疗程周疗程 (360/180 g 或或180 g) (b+d) p=0.0006，比值比，比值比 2.22 (95% ci 1.40, 3.52) 16% 8% 74/47338/469 svr (%) jensen d, et al. 58th aasld 2007; abstract lb4 采用cochran-mantel-haenszel方法检测，根据区域、hcv基因型和组织学分级进行分层 1. jensen d, et al. 58th aasld 2007; abstract lb4

10、 2. marcellin p, et al. hepatology 2008; 48 (4, suppl); 1147a 派罗欣派罗欣180 g/周周 随访随访 研究时间（周）研究时间（周） 0482412366072 随访随访 270 g + 利巴韦林利巴韦林10001200 mg/天天 派罗欣派罗欣180 g/周周 +利巴韦林利巴韦林10001200mg/天天 随访随访 360 g + 利巴韦林利巴韦林10001200mg/天天 派罗欣派罗欣180 g/周周 diago m, et al. 55th aasld 2004; abstract 522 n=72 随机分组 普通干扰素+利巴韦

11、林治疗无应答患者 *evr：在第12周时， hcv rna 50 iu/ml * svr：疗程结束后24周，hcv rna 50 iu/ml 38% 30% 18% svr* 派罗欣180g/周+ 利巴韦林(n=28) 派罗欣270g/周+ 利巴韦林(n=20) 派罗欣360g/周+ 利巴韦林 (n=24) 46% 35% 21% 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 病毒学应答 (%) evr* diago m, et al. 55th aasld 2004; abstract 522 研究重点 多聚酶和蛋白酶抑制剂 未来未来5年年潜在的抗病毒靶点和治疗途径潜在的抗病

12、毒靶点和治疗途径 干扰素干扰素免疫调节剂免疫调节剂治疗性疫苗治疗性疫苗宿主靶点宿主靶点抗病毒靶点抗病毒靶点 细胞酶细胞酶进入抑制剂进入抑制剂 解旋酶 受体进入 41% 23% 67% 6% 61% 2% 35% 33% 0% 20% 40% 60% 80% 100% svr复发复发 病毒学应答率（%） a: socb: telaprevir+36周周 c: telaprevir+12周周d: telaprevir mchutchison j, et al. easl 2008. abstract 4. 14% 20% 68% 48% 62% 29% 36% 48% 0% 20% 40% 60%

13、 80% 100% svr复发复发 病毒学应答率（%） a: socb: telaprevir+12周周 c: telaprevird: telaprevir-rbv zeuzem s, et al. aasld 2008. abstract 243. mchutchison et al, easl 2008; dusheiko et al, easl 2008. 0 10 20 30 40 50 60 70 获得svr-12的患者 (%) 41% 72% 52% 44% 所有患者所有患者 早先的无应答患者早先的无应答患者* 早先的复发患者早先的复发患者 早先的突破患者早先的突破患者 患者采用

14、tvr+派罗欣+利巴韦林治疗12周，然后标准方案治疗12周 80 *nr = 在早先的治疗过程中hcv rna始终保持阳性 11566409 mchutchison et al, aasld 2008, oral mchutchison et al, aasld 2008, oral ii/iii期临床试验见, 2007/12 c.治疗结束时hcv rna为阴性 (50 iu/ml)， 在治疗后的24周随访期内仍然维持阴性 a.疗程中hcv rna转阴 (50 iu/ml)， 但在治疗结束之前又转为阳性 b.治疗结束时hcv rna为阴性 (50 iu/ml)， 但在治疗后的24周随访期内又转为阳性 d. 疗程中和随访期hcv rna始终维持 阳性 c.治疗结束时hcv rna为阴性 (50 iu/ml)， 在治疗后的24周随访期内仍然维持阴性 a.疗程中hcv rna转阴 (50 iu/ml)， 但在治疗结束之前又转为阳性 b.治疗结束时hcv rna为阴性 (50 iu/ml)