仿制药品研发指南

1、. 仿制仿制药品研发指南药品研发指南 Product Development Guide 王震王震 西安万隆制药股份有限公司西安万隆制药股份有限公司 wz641024163.cm2011-9-2 2 . 1 1、引领企业前进方向、引领企业前进方向 2 2、企业利润的创造者、企业利润的创造者 3 3、企业运转的发动机、企业运转的发动机 一、新药的战略地位一、新药的战略地位 3 . 二、新品研发管理二、新品研发管理 1 1、研发团队建设、研发团队建设 2 2、信息系统建设、信息系统建设：产品选择至少有提前产品选择至少有提前5 5年的眼光年的眼光， 做好详细的做好详细的SW

2、OTSWOT分析，形成立项报告分析，形成立项报告 3 3、研发支持、研发支持：资金、仪器设备、场地：资金、仪器设备、场地 4 4、研发管理、研发管理 建立一个合理的，实际的并且科学周全的研发计划建立一个合理的，实际的并且科学周全的研发计划 产品的注册与研发应该保持统一产品的注册与研发应该保持统一 把工艺验证，稳定性研究及产品的注册有机结合起来把工艺验证，稳定性研究及产品的注册有机结合起来 5 5、业绩考评系统、业绩考评系统：对每一个研发阶段的内容及其进展对每一个研发阶段的内容及其进展 情况进行评估及总结情况进行评估及总结 6 6、研发人员培训、研发人员培训：使他们能够掌握多项技能使他们能够掌握

3、多项技能 4 . 三、产品选择战略三、产品选择战略 1 1、 、销售额选择战略销售额选择战略 重磅炸弹重磅炸弹 单品销售额超过单品销售额超过1010亿元亿元/ /年年 大型产品大型产品 单品销售额超过单品销售额超过5 5亿元亿元/ /年年 重量级产品重量级产品 单品销售额超过单品销售额超过1 1亿元亿元/ /年年 中型产品中型产品 单品销售额超过单品销售额超过0.50.5亿元亿元/ /年年 小型产品小型产品 品销售额在品销售额在0.05-0.50.05-0.5亿元亿元/ /年年 2 2、 、类别选择战略类别选择战略-企业核心竞争力企业核心竞争力 3 3、 、药品来源药品来源-仿国外与仿国内相结

4、合仿国外与仿国内相结合 4 4、 、品牌战略品牌战略-商品名、商标申请储备商品名、商标申请储备 5 . 四、研究前准备工作四、研究前准备工作 阶段阶段1 1 检索，编制立项报告检索，编制立项报告 阶段阶段2 2 原料药来源评估原料药来源评估 阶段阶段3 3 原料药质量评估原料药质量评估 阶段阶段4 4 采购原料药样品采购原料药样品 阶段阶段5 5 检测原料药样品检测原料药样品 阶段阶段6 6 对照品的采购对照品的采购 阶段阶段7 7 对照品的检测对照品的检测 阶段阶段8 8 大包装原料药的检测大包装原料药的检测 6 . 阶段阶段1 1 文献检索，立项报告编制文献检索，立项报告编制 Stage

5、1 Litrature search 1. 1. 专利评估：国外专利、国内专利专利评估：国外专利、国内专利 2. 2. 市场调查：市场调查： IMSIMS年度报告等年度报告等 3. 3. 文献检索文献检索 3-13-1、国外、国外 USP,EP, BP,JP, PDR, Codex, Martindale, USP,EP, BP,JP, PDR, Codex, Martindale, Merck Merck 3-23-2、国内、国内 SFDASFDA、CDECDE、国家专利网、专业药学网站、国家专利网、专业药学网站 4. 4. 在线检索在线检索 电学资料库（关于合成过程，检测方法，溶出，药物电

6、学资料库（关于合成过程，检测方法，溶出，药物 杂质，药物动力学和药效学的文章及出版物）杂质，药物动力学和药效学的文章及出版物） 5. FDA CDER5. FDA CDER 生物等效性研究参数的评估，溶出方法等。生物等效性研究参数的评估，溶出方法等。 6 6、根据检索资料编制立项报告。、根据检索资料编制立项报告。 7 . 阶段阶段2 2 原料药来源评估原料药来源评估 Stage 2 Active searching 1. 1. 进口原料可行性调研进口原料可行性调研 国外已上市，质量可靠，有供给能力国外已上市，质量可靠，有供给能力 2 2、国产原料药配套可行性调研、国产原料药配套可行性调研 国内

7、已上市，质量可靠，有供给能力国内已上市，质量可靠，有供给能力 3 3、自研原料药可行性评估、自研原料药可行性评估 技术工艺成熟、无法规障碍、设备配技术工艺成熟、无法规障碍、设备配 套能力套能力 8 . 阶段阶段3 3 原料药质量评估原料药质量评估 Stage 3 Active Evaluation 评估至少评估至少2-32-3家的原料药供应商：家的原料药供应商： 国际最新药典适应性国际最新药典适应性 杂质杂质谱分析谱分析及稳定性及稳定性 晶形晶形状态状态 潜在聚合物、降解物潜在聚合物、降解物 有机残留有机残留 物理性质，如堆密度，颗粒度，热稳定性等物理性质，如堆密度，颗粒度，热稳定性等 无专利

8、侵犯的生命无专利侵犯的生命 QA对潜在原料药供应商的批准对潜在原料药供应商的批准 9 . 阶段阶段4 4 原料药样品落实原料药样品落实 Stage 4 Active Purchasing 1 1、合作原料药：、合作原料药：至少从两家不同的供应商至少从两家不同的供应商 那里购买原料药，为处方前研究以及所有的那里购买原料药，为处方前研究以及所有的 检测项目提供足够的样品。检测项目提供足够的样品。 2 2、自研原料药：至少能提供、自研原料药：至少能提供3 3批以上中试规批以上中试规 模样品。模样品。 10 . 阶段阶段5 5 检测原料药样品检测原料药样品 Stage 5 Active Testing

9、 最新国际药典标准最新国际药典标准 最新国内药典标准（含部颁标准）最新国内药典标准（含部颁标准） 药典论坛的讨论标准药典论坛的讨论标准 原研单位内部检测方法（由生产商提供）原研单位内部检测方法（由生产商提供） 供应商检测方法及标准供应商检测方法及标准 根据科学刊物发表的文章所建立的方法根据科学刊物发表的文章所建立的方法 11 . 阶段阶段6 6 参照品的采购参照品的采购 Stage 6 Innovator,s Product Purchasing 1 1、购买要求：首选原研单位产品，其、购买要求：首选原研单位产品，其 次成员国产品，最后选国内首仿厂家产品次成员国产品，最后选国内首仿厂家产品 或

10、市场容量最大单位产品。或市场容量最大单位产品。 2 2、购买数量、购买数量 ：至少要购买每个规格的至少要购买每个规格的 最小包装和最大包装的最小包装和最大包装的3 3个不同批号。个不同批号。 12 . 阶段阶段7 7 参照品的检测参照品的检测 Stage7 Innovator,s product Testing 片剂片剂 1. 1. 物理参数物理参数 应该对参照品的物理参数进行评估：应该对参照品的物理参数进行评估： 药片的形状药片的形状 药片的颜色药片的颜色- -不同规格不同颜色不同规格不同颜色 药片上的字母及符合药片上的字母及符合 包装量（小包装，中包装和大包装）包装量（小包装，中包装和大包

11、装） 容器容器- -盖封系统（玻璃，盖封系统（玻璃，HDPE, LDPE, HDPE, LDPE, 塑料，铝塑塑料，铝塑 包装）包装） 棉球和干燥剂棉球和干燥剂 13 . 阶段阶段7 7 参照品的检测参照品的检测 片剂片剂 2. 2. 参照品的检测参照品的检测 物理检测物理检测 平均重量 平均重量( (weight) )，厚度，厚度( (thickness) )，硬度，硬度 ( (hardness) )， ，LOD LOD，脆碎度，脆碎度( (friability) )，崩解，崩解 ( (disintegration) )，溶出，溶出( (Dissolution) ) 药片的片径，厚度，压痕和

12、形状的评估药片的片径，厚度，压痕和形状的评估。 14 . 阶段阶段7 7 参照品的检测参照品的检测 胶囊胶囊 1. 1. 物理参数物理参数 应该对参照品的物理参数进行评估：应该对参照品的物理参数进行评估： 胶囊的种类（明胶胶囊或胶囊的种类（明胶胶囊或HPMCHPMC胶囊）胶囊） 胶囊的颜色胶囊的颜色- -不同规格不同颜色不同规格不同颜色 胶囊上的字母及符号胶囊上的字母及符号 包装量（小包装，中包装和大包装）包装量（小包装，中包装和大包装） 容器容器- -盖封系统（玻璃，塑料或铝塑包装）盖封系统（玻璃，塑料或铝塑包装） 15 . 阶段阶段7 7 参照品的检测参照品的检测 胶囊胶囊 2. 2. 参

13、照品的检测参照品的检测 平均重量平均重量 胶囊颜色胶囊颜色 LOD(LOD(最低检测限最低检测限) ) 显微镜观察（粒度和晶形）显微镜观察（粒度和晶形） 溶出溶出 16 . 阶段阶段7 7 参照品的检测参照品的检测 注射剂注射剂 1. 1. 物理参数物理参数 应该对参照品的物理参数进行评估：应该对参照品的物理参数进行评估： 形状和澄明度形状和澄明度 包装量（小包装，中包装和大包装）包装量（小包装，中包装和大包装） 容器容器- -盖封系统盖封系统 玻璃玻璃 HDPE高密度聚乙烯（高密度聚乙烯（High Density Polyethylene）, HDPP(高密度聚丙烯高密度聚丙烯), 塑料塑料

14、 17 . 阶段阶段7 7 参照品的检测参照品的检测 2. 2. 参照品的选择参照品的选择 颜色颜色 澄明度澄明度 SG(SG(比重比重specific gravity ) ) pHpH 粘度粘度 粒度分布粒度分布 （混悬液和无菌粉）（混悬液和无菌粉） 体积体积 抑菌剂抑菌剂 悬浮颗粒悬浮颗粒 重量重量 堆密度（无菌粉）堆密度（无菌粉） 注射剂注射剂 18 . 阶段阶段7 7 参照品的检测参照品的检测 对参照品有效成分的评估对参照品有效成分的评估 PDRPDR中的处方描述：国际上中的处方描述：国际上PDRPDR（美国，意大利，（美国，意大利， 加拿大，法国，瑞士等）及参照品的说明书加拿大，法国

15、，瑞士等）及参照品的说明书 （可从（可从FDAFDA网页上获得）网页上获得） 对照品进行实际的分析检测对照品进行实际的分析检测 医师案头参考（医师案头参考（Physicians Desk Reference, PDR） 19 . 阶段阶段7 7 参照品的检测参照品的检测 辅料的鉴别辅料的鉴别 颗粒度（较难测定）颗粒度（较难测定） 结晶形状结晶形状 如：交联纤维素和微晶纤维素的结晶形状不同如：交联纤维素和微晶纤维素的结晶形状不同 20 . 阶段阶段7 7 参照品的检测参照品的检测 生物等效性参数的评估生物等效性参数的评估 评估评估FDA CDER主页上列出的对照品生物主页上列出的对照品生物 等效

16、性的参数等效性的参数 溶出曲线溶出曲线 使用使用USPUSP或或BPBP方法和方法和FDAFDA方法或内部的检测方法或内部的检测 方法对方法对1212片（或胶囊）参照品进行溶出试验，片（或胶囊）参照品进行溶出试验， 并绘出溶出曲线。并绘出溶出曲线。 21 . 阶段阶段8 8 大包装原料药的检测大包装原料药的检测 对第一批原料样品的检查对第一批原料样品的检查 1. 1. 物理性质的评估：物理性质的评估： 22 . 阶段阶段8 8 大包装原料药的检测大包装原料药的检测 2. 2. 化学性质评估化学性质评估 23 . 阶段阶段8 8 大包装原料药的检测大包装原料药的检测 2. 2. 化学性质评估化学

17、性质评估 3. 3. 内部标准及分析方法的建立内部标准及分析方法的建立 24 . 五、制剂处方研发阶段五、制剂处方研发阶段 阶段阶段9 9 生产模具选择生产模具选择 阶段阶段10 10 工艺处方选择工艺处方选择 阶段阶段11 11 选择合适的辅料选择合适的辅料 阶段阶段12 12 选择合适的包材选择合适的包材 阶段阶段13 13 生产工艺确定生产工艺确定 阶段阶段14 14 分析方法的评估分析方法的评估 阶段阶段15 15 购买大包装的原料药购买大包装的原料药 25 . 阶段阶段9 9 生产模具选择生产模具选择 Stage 9 Production tooling selection 1 1、

18、片剂、片剂-根据圆形片、异形片、印字位根据圆形片、异形片、印字位 置和内容、排列方式选择合适模具。置和内容、排列方式选择合适模具。 2 2、胶囊、胶囊-根据胶囊规格（机制、手工）、根据胶囊规格（机制、手工）、 印字位置和内容、排列方式选择合适模具印字位置和内容、排列方式选择合适模具 3 3、大输液、大输液-跟据规格、玻瓶、塑瓶、软跟据规格、玻瓶、塑瓶、软 袋、印字位置和内容、排列方式选择合适袋、印字位置和内容、排列方式选择合适 模具模具 4 4、小水针、小水针-西林瓶、塑瓶西林瓶、塑瓶 5 5、冻干粉、冻干粉 6 6、混悬剂、混悬剂-袋装、瓶装袋装、瓶装 26 . 阶段阶段10 10 制剂处方

19、选择制剂处方选择 Stage10 Excipients 1 1、认真研究原研产品说明书和产品质量、认真研究原研产品说明书和产品质量 标准，仿制产品标准，仿制产品尽可能与原研产品处方保尽可能与原研产品处方保 持一致。持一致。 2 2、认真研究国内外制剂制备专利，、认真研究国内外制剂制备专利，优先优先 选择过保护期专利推荐处方选择过保护期专利推荐处方，规避专利限，规避专利限 制。制。 3 3、认真研究国内药典和国内原辅料来源、认真研究国内药典和国内原辅料来源、 标准，保证制剂所用原辅料供应的可靠性标准，保证制剂所用原辅料供应的可靠性 4 4、 、申报生产与临床处方尽可能一致申报生产与临床处方尽可能

20、一致。 27 . 阶段阶段11 11 选择合适的辅料选择合适的辅料 Stage 11 Pharmaceutical Excipients Choosing 1 1、辅料来源、辅料来源-要有进口注册证书或辅料批准要有进口注册证书或辅料批准 文号文号 2 2、不同供应商辅料质量对比（三家以上）、不同供应商辅料质量对比（三家以上） 3 3、辅料相容性研究、辅料相容性研究 使用使用DSC(DSC(差热分析法）方法和热稳定性差热分析法）方法和热稳定性 试验（试验（5555度）对可能使用的辅料进行评估度）对可能使用的辅料进行评估 28 . 阶段阶段12 12 选择合适的包材选择合适的包材 Stage 12

21、 Container Closure System 片剂和胶囊包材的选择包括：片剂和胶囊包材的选择包括： 包装方式包装方式-PVC,-PVC,铝塑、双铝、瓶装（玻瓶，铝塑、双铝、瓶装（玻瓶， 塑瓶）、干燥剂选择塑瓶）、干燥剂选择 有资质的有资质的生产商和供应商生产商和供应商 瓶盖的内衬和热封瓶盖的内衬和热封 所有包材生产商的所有包材生产商的批准文号、质量标准、检批准文号、质量标准、检 验报告验报告 29 . 阶段阶段12 12 选择合适的包材选择合适的包材 注射剂包材的选择包括：注射剂包材的选择包括： 材质的组成材质的组成 橡胶塞（硅化或没有硅化）橡胶塞（硅化或没有硅化） 玻璃瓶的生产商和供应

22、商玻璃瓶的生产商和供应商 铝盖铝盖 塑料瓶塑料瓶 所有包材生产商的所有包材生产商的批准文号批准文号 30 . 阶段阶段13 13 生产工艺的确定生产工艺的确定 （片剂）（片剂） 干混干混 湿法制粒湿法制粒 干法制粒干法制粒 选择合适的生产工艺选择合适的生产工艺 31 . 阶段阶段13 13 生产工艺的确定（片剂）生产工艺的确定（片剂） 湿法制粒湿法制粒 32 . 阶段阶段13 13 生产工艺的确定（片剂）生产工艺的确定（片剂） 流动性流动性 密度密度 粒度分布粒度分布 可压性可压性 颗粒的物理性质颗粒的物理性质 33 . 阶段阶段13 13 生产工艺的确定（片剂）生产工艺的确定（片剂） 1.

23、1. 在生产中应避免使用已损坏的冲头或冲床在生产中应避免使用已损坏的冲头或冲床 片剂表面的划痕是十分重要的。片剂表面的划痕是十分重要的。 片剂的形状及划痕有时会影响药物的溶出。片剂的形状及划痕有时会影响药物的溶出。 使片剂的形状从研发到销售保持一致性对药物的使片剂的形状从研发到销售保持一致性对药物的 溶出是很重要的。溶出是很重要的。 2. 2. 产品放大批次和工艺验证批次应用同一型号产品放大批次和工艺验证批次应用同一型号 的设备进行的设备进行。 模具的选择模具的选择 34 . 阶段阶段13 13 生产工艺的确定（片剂）生产工艺的确定（片剂） 压片压片 片剂的物理性质片剂的物理性质 35 . 阶

24、段阶段1313生产工艺的确定（注射剂）生产工艺的确定（注射剂） 过滤的高温灭菌注射液过滤的高温灭菌注射液 过滤的无菌注射液过滤的无菌注射液 无菌粉针无菌粉针 冻干粉针冻干粉针 36 . 阶段阶段1313生产工艺的确定（注射剂）生产工艺的确定（注射剂） 干混，过滤和冻干干混，过滤和冻干 确定药物与辅料的比例（如甘露醇）确定药物与辅料的比例（如甘露醇） 确定冻干粉的水分含量确定冻干粉的水分含量 确定颗粒限量确定颗粒限量 确定是否冲氮确定是否冲氮 确定冻干的温度和时间确定冻干的温度和时间 注射粉针的评估注射粉针的评估 37 . 阶段阶段1313生产工艺的确定（注射剂）生产工艺的确定（注射剂） 溶解性

25、溶解性/ /多晶形多晶形 溶液的澄明度溶液的澄明度 粒度分布粒度分布 在注射用水或生理盐水中的稳定性在注射用水或生理盐水中的稳定性 注射粉针的物理性质注射粉针的物理性质 38 . 阶段阶段1313生产工艺的确定生产工艺的确定 最后处方的确定最后处方的确定 用用1-3月的加速稳定性试验对最后的主处方月的加速稳定性试验对最后的主处方 进行评估。进行评估。 39 . 阶段阶段1414分析评估（片剂和胶囊）分析评估（片剂和胶囊） 1. 1. 溶解度溶解度 用药典收载的介质和其他的介质（至少三种介用药典收载的介质和其他的介质（至少三种介 质）以及不同的转速对片剂进行多点的溶出释放质）以及不同的转速对片剂

26、进行多点的溶出释放 测定，并于专利药进行比较。测定，并于专利药进行比较。 2. 2. 含量均一性含量均一性 只对低规格的药物只对低规格的药物 3. 3. 分析方法确认分析方法确认 如：含量，溶出度，含量均一性的方法应进如：含量，溶出度，含量均一性的方法应进 行确认，同时分析方法验证方案应完成。行确认，同时分析方法验证方案应完成。 40 . 阶段阶段1414分析评估（注射剂）分析评估（注射剂） 1. 1. 与专利产品进行物理和化学检测结果与专利产品进行物理和化学检测结果 的对照的对照 2. pH2. pH，SGSG，粘度，无菌性，粘度，无菌性 41 . 阶段阶段1515购买大包装的材料购买大包装

27、的材料 在在QAQA部门批准最终的处方后，应为中试和注部门批准最终的处方后，应为中试和注 册批次的生产购买足够的原料。册批次的生产购买足够的原料。 原料供应商应由原料供应商应由QAQA批准。批准。 NBNB：中试和注册批的批号不能混淆：中试和注册批的批号不能混淆。 42 . 六、制剂工艺优化和注册六、制剂工艺优化和注册 Scope of Product Development 阶段阶段16 16 工艺优化工艺优化 阶段阶段17 17 工艺放大工艺放大 阶段阶段18 18 工艺（确认）验证工艺（确认）验证 阶段阶段19 19 稳定性研究稳定性研究 阶段阶段20 20 注册批注册批 阶段阶段21

28、CDE21 CDE现场考察现场考察 阶段阶段22 22 提交临床研究批件申请提交临床研究批件申请 43 . 阶段阶段1616工艺优化工艺优化 Stage 16 Process Optimization 工艺优化是对生产工艺进行微调，并工艺优化是对生产工艺进行微调，并 对以前的处方和工艺进行略微的调整。由对以前的处方和工艺进行略微的调整。由 于使用的设备原理相同，因此，发现的问于使用的设备原理相同，因此，发现的问 题具有代表性。题具有代表性。 44 . 阶段阶段16 16 工艺优化工艺优化 1. 1. 制粒优化制粒优化 制粒参数的作用制粒参数的作用 制粒时间制粒时间 切碎机（切碎机（I I和和I

29、III）或混合机切刀的速度）或混合机切刀的速度 溶剂添加总量及加入速度溶剂添加总量及加入速度 颗粒内崩解剂与粘合剂的比值颗粒内崩解剂与粘合剂的比值 整粒过筛的筛号（如：整粒过筛的筛号（如：0.60.6或或0.8mm0.8mm） 上下调整筛号的大小以调节片子的硬度上下调整筛号的大小以调节片子的硬度 评估颗粒的密度和流动性（胶囊）评估颗粒的密度和流动性（胶囊） 45 . 阶段阶段16 16 工艺优化工艺优化 2. 干燥干燥 确定干燥温度与颗粒标准确定干燥温度与颗粒标准LODLOD及其限度范及其限度范 围的关系，以及与颗粒性质（流动性，密度）围的关系，以及与颗粒性质（流动性，密度） 以及片剂性质的关

30、系（如表面起层，粘冲和硬以及片剂性质的关系（如表面起层，粘冲和硬 度）。度）。 46 . 阶段阶段1616工艺优化工艺优化 3. 3. 混料混料 混料时间混料时间 将润滑剂分成量部分（在混料前及混料后分将润滑剂分成量部分（在混料前及混料后分 别加入）别加入） 总混料时间约总混料时间约5 5分钟（胶囊）分钟（胶囊） 混料对含量均匀性，颗粒润滑性和溶出的作混料对含量均匀性，颗粒润滑性和溶出的作 用用 47 . 阶段阶段16 16 工艺优化工艺优化 4. 4. 压片压片 确定片剂硬度对片剂性质的影响（如老化，溶出确定片剂硬度对片剂性质的影响（如老化，溶出 度，脆碎度，硬度的限度范围）度，脆碎度，硬度

31、的限度范围） 确定硬度的限度范围确定硬度的限度范围 对单位剂量取样和含量均匀性的关系进行评估对单位剂量取样和含量均匀性的关系进行评估 稳定性结果评估稳定性结果评估 准备工艺过程优化的报告准备工艺过程优化的报告 这个报告是产品研发报告中的一部分。 这个报告是产品研发报告中的一部分。 48 . 阶段阶段1616工艺优化工艺优化 对单位剂量取样和含量均匀性的关系进行评估对单位剂量取样和含量均匀性的关系进行评估 胶囊性质（充填量和含量的均匀性）胶囊性质（充填量和含量的均匀性） 确定充填量的限度范围确定充填量的限度范围 稳定性结果评估稳定性结果评估 准备工艺过程优化的报告准备工艺过程优化的报告 这个报告

32、是产品研发报告中的一部分。 这个报告是产品研发报告中的一部分。 胶囊胶囊 49 . 阶段阶段1616工艺优化（注射剂）工艺优化（注射剂） 助溶助溶 pHpH调节剂的作用调节剂的作用 助溶剂（吐温助溶剂（吐温8080，PEG3350PEG3350）的作用）的作用 粘度：粘度：粘度调节剂的作用粘度调节剂的作用 含量均匀性含量均匀性 优化的冻干过程优化的冻干过程 pHpH和粘度的合理范围和粘度的合理范围 无菌性：无菌性：对细菌和内毒素的评估对细菌和内毒素的评估 50 . 阶段阶段16 16 工艺优化工艺优化 与专利产品进行溶出速率的比较，并计算出与专利产品进行溶出速率的比较，并计算出f1和和f2。

33、若两个产品的若两个产品的f1和和f2符合要求，则进行初步的生物等效符合要求，则进行初步的生物等效 性试验，大约需要性试验，大约需要6个受试者。初步的生物等效性试验个受试者。初步的生物等效性试验 可用于验证分析方法，评估差异范围，优化取样时间，可用于验证分析方法，评估差异范围，优化取样时间， 最重要的是证明所研的产品与专利产品是否生物等效。最重要的是证明所研的产品与专利产品是否生物等效。 若不等效，可马上改善处方。这对难溶性药物制剂和缓若不等效，可马上改善处方。这对难溶性药物制剂和缓 控释制剂尤其重要。控释制剂尤其重要。 中试就是用已优化好的生产工艺，生产一批质量参中试就是用已优化好的生产工艺，

34、生产一批质量参 数稳定的产品，所用设备的工作原理应与大生产用的设数稳定的产品，所用设备的工作原理应与大生产用的设 备一致。其数量应在实验室小试和注册批的批量之间。备一致。其数量应在实验室小试和注册批的批量之间。 51 . 阶段阶段1717工艺放大工艺放大 Stage 17 Scale Up 生产工艺是与生产的量相关联的。生产工生产工艺是与生产的量相关联的。生产工 艺在实验室的小试，中试车间的中试以及艺在实验室的小试，中试车间的中试以及 生产车间的大生产都是有差异的。生产车间的大生产都是有差异的。 放大的目的是发现在大生产中可能发现的放大的目的是发现在大生产中可能发现的 问题问题 准备放大的报告

35、准备放大的报告 这个报告是产品研发报告中的一部分 这个报告是产品研发报告中的一部分 52 . 阶段阶段1717工艺放大工艺放大 保证放大过程中混料机的工作原理和几何结构无变化保证放大过程中混料机的工作原理和几何结构无变化 放大时要取足够的样品以保证混合系数的准确放大时要取足够的样品以保证混合系数的准确 混料斗的翻转次数是重要参数，而转数不重要混料斗的翻转次数是重要参数，而转数不重要 翻转式的混料机可用以下公式估算放大参数：翻转式的混料机可用以下公式估算放大参数： Froude Number Fr=A Froude Number Fr=A2 2R/gR/g 其中其中A A为转速，为转速，R R为

36、料斗直径，为料斗直径，g g为重力加速度为重力加速度 干湿过程的放大干湿过程的放大 实验室实验室10ft500ft500ft3 3 53 . 阶段阶段1717工艺放大工艺放大 流化床制粒的放大流化床制粒的放大 保证生产和中试的工艺条件相似保证生产和中试的工艺条件相似 空气通过系统的流化速率空气通过系统的流化速率 制粒的喷液速度与流化空气干燥能力的比例制粒的喷液速度与流化空气干燥能力的比例 粘合剂喷液的雾滴大小粘合剂喷液的雾滴大小 相关计算：气流，喷液速度和温度相关计算：气流，喷液速度和温度 54 . 阶段阶段1717工艺放大工艺放大 压片压片 可压性可压性 流动性流动性 物料分层物料分层 溶出

37、速率的可比性溶出速率的可比性 55 . 阶段阶段1717工艺放大工艺放大 搅拌速度是注射剂放大中的最关键参数。搅拌速度是注射剂放大中的最关键参数。 放大后的搅拌速度可通过指数定律来计算：放大后的搅拌速度可通过指数定律来计算： N N2 2=N=N1 1(1/R)(1/R)n n N:N:搅拌速度搅拌速度 R R：几何结构放大系数：几何结构放大系数 n=n=指数定律指数（由表中查出）指数定律指数（由表中查出） R=DR=D1 1T T1 1=D=D2 2T T2 2 D=D=搅拌机叶轮直径搅拌机叶轮直径 T=T=液罐的直径液罐的直径 注射剂注射剂 56 . 阶段阶段1717工艺放大工艺放大 从小

38、容量到大容量设备放大时常用的指数定律指数从小容量到大容量设备放大时常用的指数定律指数 注射剂注射剂 57 . 阶段阶段1818工艺验证工艺验证 Stage 18 Process Qualification 工艺工艺验证验证批是从中试车间到批是从中试车间到GMPGMP生产车间放生产车间放 大的批次，目的是为了对中试的配方和工艺进行大的批次，目的是为了对中试的配方和工艺进行 微调，并能及时的解决在注册批生产中可能出现微调，并能及时的解决在注册批生产中可能出现 的问题。它的批量为注册批的的问题。它的批量为注册批的70%70%，并在，并在GMPGMP条件条件 下按标准的工艺进行生产。下按标准的工艺进行

39、生产。工艺工艺验证验证是对注册批是对注册批 的模拟，它也是产品从研发到生产的技术转的模拟，它也是产品从研发到生产的技术转移移。 58 . 阶段阶段1818工艺验证工艺验证 1. 1. 生产和批量生产和批量 工艺确认批应工艺确认批应GMPGMP生产车间并用大生产所用的设生产车间并用大生产所用的设 备进行生产。其原料为备进行生产。其原料为QAQA批准的供应商生产。批准的供应商生产。 注册批的批量及今后销售的批量应确定（净批量注册批的批量及今后销售的批量应确定（净批量 不少于不少于100,000100,000单位或市场销售批量的单位或市场销售批量的10%10%）。）。 在生产时要进行混料分析，并对混

40、料的均匀性建在生产时要进行混料分析，并对混料的均匀性建 立上下控制限（立上下控制限（LCLLCL和和UCL)UCL)。 59 . 阶段阶段1818工艺验证工艺验证 2. 2. 生产批记录，方案及控制生产批记录，方案及控制 准备主配方及工艺描述准备主配方及工艺描述 与生产员工、与生产员工、QAQA讨论配方，生产工艺，控制参数讨论配方，生产工艺，控制参数 和质量标准和质量标准 生产员工和生产员工和QAQA应对配方，生产工艺及控制参量进应对配方，生产工艺及控制参量进 行评估，并由行评估，并由RD, QA, RARD, QA, RA及生产部门签字及生产部门签字 RDRD人员准备工艺验证方案人员准备工艺

41、验证方案 确定关键的生产步骤以及取样和检测参数确定关键的生产步骤以及取样和检测参数 生产中由在线生产中由在线QAQA独立地进行取样独立地进行取样 分析方法应完成验证分析方法应完成验证 清洁验证应完成清洁验证应完成 生产结束后，完成工艺验证的报告生产结束后，完成工艺验证的报告 本报告为产品研发报告的一部分。 本报告为产品研发报告的一部分。 60 . 阶段阶段1919稳定性研究稳定性研究 Stage 19 Study on the stability 批次批次 3 3批的批量为各为批的批量为各为1010万单位的量（工艺确认批）。万单位的量（工艺确认批）。 包装包装 与销售时的包装一致。最好同时对多

42、种包材进行与销售时的包装一致。最好同时对多种包材进行 试验，以选一种稳定性效果好而价格低的包材。试验，以选一种稳定性效果好而价格低的包材。 加速试验加速试验 1 1、一般可选择一般可选择404022、RH75RH755 5条件下，条件下， 进行进行6 6个月试验。在试验期间第个月试验。在试验期间第0 0、1 1、2 2、3 3、6 6个月个月 末取样检测考察指标。如在末取样检测考察指标。如在6 6个月内供试品经检测不个月内供试品经检测不 符合质量标准要求或发生显著变化，则应在中间条符合质量标准要求或发生显著变化，则应在中间条 件件303022、RH65RH655 5同法进行同法进行6 6个月试

43、验。个月试验。 2 2、对采用半通透性的容器包装的药物制剂，如多对采用半通透性的容器包装的药物制剂，如多 层共挤层共挤PVCPVC软袋装注射液，加速试验应在软袋装注射液，加速试验应在404022、 RH20RH205 5的条件下进行。的条件下进行。 61 . 阶段阶段1919稳定性研究稳定性研究 Stage 19 Study on the stability 加速试验 加速试验 3 3、混悬剂宜直接采用、混悬剂宜直接采用303022、RH65RH655 5的条件进行的条件进行 试验。试验。 4 4、对温度敏感药物（需在冰箱中、对温度敏感药物（需在冰箱中4-84-8冷藏保存）的加速冷藏保存）的加

44、速 试验可在试验可在252522、RH60RH605 5条件下同法进行。条件下同法进行。 5 5、需要冷冻保存的药品可不进行加速试验。、需要冷冻保存的药品可不进行加速试验。 长期试验长期试验 在在252522、RH60RH601010条件进行试验，取样时条件进行试验，取样时 间点在第一年每间点在第一年每3 3个月末一次，第二年每个月末一次，第二年每6 6个月末一次，以后个月末一次，以后 每年末一次。对温度敏感药物的长期试验可在每年末一次。对温度敏感药物的长期试验可在6622条件条件 下进行试验，取样时间同上。下进行试验，取样时间同上。 时间时间 6 6个月数据可申请临床研究个月数据可申请临床研

45、究 1212个月数据可申请生产批件个月数据可申请生产批件( (按申报时间批准有效期）按申报时间批准有效期） 62 . 阶段阶段2020注册批注册批 Stage 20 Pivotal production 生产设备生产设备 所用的生产设备必须与销售的产品所用的设备完所用的生产设备必须与销售的产品所用的设备完 全相同（或原理和操作相同）。全相同（或原理和操作相同）。 批量批量 净批量不少于净批量不少于100,000100,000单位，或销售批量的单位，或销售批量的10%, 10%, 加上加上 2%-5% 2%-5%的生产过程中的产品损耗。的生产过程中的产品损耗。 注册批的批量可能的范围为市场销售批

46、量的注册批的批量可能的范围为市场销售批量的10%-10%- 100%100%。 63 . 阶段阶段2020注册批注册批 注册批的包装注册批的包装 注册批的包装应与今后销售的包装一致。注册批的包装应与今后销售的包装一致。 批生产记录和相关文件批生产记录和相关文件 主配方及工艺描述主配方及工艺描述 生产员工和生产员工和QAQA应对最终的配方，生产工艺，控制应对最终的配方，生产工艺，控制 参数和质量标准进行评估，并由参数和质量标准进行评估，并由 RD, QA, RA及及 生产部门签字。生产部门签字。 64 . 阶段阶段2020注册批注册批 生产操作生产操作 对注册批的产品由车间的员工进行操作，在线对

47、注册批的产品由车间的员工进行操作，在线QAQA进行进行 控制，研发小组加以辅助。控制，研发小组加以辅助。 QAQA审计审计 QAQA应对注册批生产的全过程及文件进行审计应对注册批生产的全过程及文件进行审计 报告报告 在生产完成后，准备好报告在生产完成后，准备好报告 这个报告是产品研发报告中的一部分。 这个报告是产品研发报告中的一部分。 65 . 阶段阶段2020注册批注册批 注册批产品用于注册批产品用于： 正式的生物等效性试验正式的生物等效性试验 正式的稳定性研究正式的稳定性研究 ( (根据根据ICHICH指南指南) ) 药政管理部门对产品批准前的检查药政管理部门对产品批准前的检查 (PAI)

48、 (PAI) 向药政管理部门送检样品向药政管理部门送检样品 留样留样 66 . 阶段阶段2121SFDA现场考核现场考核 Stage 21 CDE Site Visits 审计所有对产品研发报告支持性的原始记录审计所有对产品研发报告支持性的原始记录 审计与审计与ANDAANDA有关的生产车间和实验室的文件有关的生产车间和实验室的文件 评阅所有相关的评阅所有相关的SOPSOP系统系统 审计与产品生产和检测相关的质量系统审计与产品生产和检测相关的质量系统 (GLP/GMP) (GLP/GMP) 评阅产品与工艺验证方案评阅产品与工艺验证方案 评阅生物等效性文件（包括生物等效性方案及报告，分析验证方案

49、评阅生物等效性文件（包括生物等效性方案及报告，分析验证方案 及报告和受试者的体检报告，伦理委员会的批件，及报告和受试者的体检报告，伦理委员会的批件，QAQA审计报告及部审计报告及部 分分HPLCHPLC图谱）图谱） 审计稳定性的方案和报告（审计稳定性的方案和报告（3 3个月的加速试验）个月的加速试验） 审计原料审计原料DMFDMF的公开部分的公开部分 审计原辅料，包材，中间体和成品药的控制标准和检测方法审计原辅料，包材，中间体和成品药的控制标准和检测方法 审计分析方法的验证方案和报告及清洁验证方案和报告审计分析方法的验证方案和报告及清洁验证方案和报告 67 . 阶段阶段22 22 提交临床研究

50、批件申请提交临床研究批件申请 Stage 22 ANDA Submission 临床前研究完成后，临床前研究完成后，根据药物注册要求，根据药物注册要求， 将完整的盖有将完整的盖有“复印复印”章的注册文件寄给当地章的注册文件寄给当地 的药政管理部门，申请的药政管理部门，申请临床研究批件临床研究批件。 注：直接批产产品直接申请生产批件注：直接批产产品直接申请生产批件 68 . 生产批件申请生产批件申请 阶段阶段2323、临床研究、临床研究 23-123-1、生物利用度研究、生物利用度研究 23-223-2、药代动力学研究、临床研究、药代动力学研究、临床研究 阶段阶段2424、生产批件申报前工艺验证

51、、生产批件申报前工艺验证 阶段阶段25 25 批准前的批准前的cGMPcGMP的审计的审计(PAI)(PAI) 阶段阶段2626、生产批件、生产批件 69 . 阶段阶段2323、临床研究、临床研究-1-1 生物利用度研究生物利用度研究 生物等效性评估生物等效性评估 对注册批产品进行在对注册批产品进行在GCPGCP和和GLPGLP的实验室进行生物等效性试的实验室进行生物等效性试 验验 在试验开始前，由在试验开始前，由QAQA对该实验室进行全面的审计对该实验室进行全面的审计 生物等效性一般用最高的剂量规格生物等效性一般用最高的剂量规格 用作参照品的专利药应在今后产品注册的国家和地区采购用作参照品的

52、专利药应在今后产品注册的国家和地区采购 对于多剂量规格产品，如果其配方是按比例递加的，则不对于多剂量规格产品，如果其配方是按比例递加的，则不 需要对低剂量规格的产品做生物等效性，但必须提供低剂需要对低剂量规格的产品做生物等效性，但必须提供低剂 量规格产品在量规格产品在3 3中不同的中不同的pHpH介质中的溶解速率，计算其介质中的溶解速率，计算其f2f2 值，并与专利药进行比较。值，并与专利药进行比较。 70 . 阶段阶段2323、临床研究、临床研究-2-2 临床研究临床研究 临床试验分为临床试验分为I I、IIII、IIIIII、IVIV期。期。 I I期临床试验期临床试验：初步的临床药理学及

53、人体安全性评价试验。观察人体对于新：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新 药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。 IIII期临床试验期临床试验：治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应：治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应 症患者的治疗作用和安全性，也包括为症患者的治疗作用和安全性，也包括为IIIIII期临床试验研究设计和给药剂期临床试验研究设计和给药剂 量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采 用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。 IIIIII期临床试验期临床试验：治