瘦素与临床疾病的病理生理关系

1、瘦素与临床疾病的病理生理关系作者：郭传运张清洲张清华【关键词】瘦素1994年，美国洛克菲大学的Friendman领导的实验室成员Zhang等1 利用位点克隆技术成功克隆鼠的肥胖基因及人类的同源序列，并阐明了肥胖基因（ob基因）的蛋白产物一一瘦素（Leptin , LEP。随着研究的深入，对其结构、 生理功能及与疾病的关系有了一定的了解，现综述如下。1 瘦素瘦素的结构 人类ob基因位于第7号染色体的，长20kb，由3个外 显子和2个内含子组成，编码mRNA瘦素主要由白色脂肪产生，棕色脂肪、骨 骼肌、胃黏膜、胎盘及胎儿的心脏、骨、软骨组织也可分泌，其基因具有高度保 守性。瘦素的前体是一种含有167

2、个氨基酸残基的单链蛋白，N端有一个21个 氨基酸残基形成的信号肽，这种单链蛋白分泌入血后，N端的信号肽在循环血液中被切掉而成为瘦素，因此瘦素的分子结构包含有146个氨基酸残基，其相对分 子质量为16X103。进入血液循环后以游离或与瘦素蛋白结合的形式存在，游离 瘦素是它的活性形式，主要经由肾脏清除。瘦素受体瘦素和其他激素一样，需要与特异的受体结合才能发挥其生物学作用。瘦素受体（OB-R是一单跨膜的细胞表面受体2，人类的OB- R 基因位于1p31,由20个外显子和19个内含子组成。OB- R属于I类细胞因子受 体家族（包括EPO R IL6 R等），共有五种不同的亚型，即OB- Ra OB-

3、Rb OB- Rc、OB-Rd OB- Rf，其中OB- Rb为长型受体（OB- RL），主要在下丘脑的 弓形核、腹内侧核、背内侧核、视旁核等区域表达，其余4种亚型为短型受体，在多个外周器官中选择性表达，因而 OB- Rb被认为是主要的功能性受体3。 瘦素进入血液循环后，游离或与特异性运输蛋白结合，通过双向激活酶J酪氨酸 蛋白激酶（JAK）及信号转导和转录激活蛋白（STAT途径进行信号转导4。瘦素抵抗瘦素抵抗（LR）是指机体组织对瘦素的调节作用不敏感或无反应。大多数肥胖患者存在高瘦素血症和 LR,只有约5呱巴胖者瘦素水平低5。 人类的LEP抵抗现象不能用LEP受体基因异常来解释，LR机制可能有

4、以下几个 因素6: （1）通过血一脑脊液屏障转运的饱和现象；（2）血浆中存在OB- R 类似结构物质。竞争性抑制 OB- R与瘦素结合；（3）靶器官受损；（4） OB- R信 号传递途径缺陷。瘦素的生理功能瘦素是一种多靶器官、功能广泛的蛋白激素，近期 研究发现，在猪的下丘脑、垂体、子宫体、卵巢、肝、肾、胰、肾上腺、心、小 肠、骨髓、肌肉及脂肪组织等均有 OB- R mRNA表达，提示瘦素在体内可能参与 多种代谢调节7。并通过中枢与外周双重作用实现对机体的功能调节8。瘦 素的中枢作用通过与下丘脑 OB-R结合，影响神经肽丫等多种神经内分泌激素的 分泌，引起一系列对肥胖做出的生理反应，即摄食减少、

5、耗能增加、体质量减轻 及交感神经功能加强，进而引起去甲肾上腺素释放增加，激动脂肪细胞膜上的 B3肾上腺素能受体，使大量贮存能量转变成热能释出，达到耗能降脂的目的。由于OB- R的广泛分布使人们推测其可能有外周生理作用，可能是通过外周OB-R影响胰岛素释放，葡萄糖吸收和糖代谢等。同时发现瘦素与骨代谢、生殖和 发育、免疫反应及循环系统的改变也有关。瘦素代谢的影响因素瘦素水平受多种因素影响，分泌具有昼夜节律性,波峰时间在20 : 003 : 00;波谷时间在8 : 0017 ： 40间，并呈脉冲式分泌。 影响因素主要有以下几个方面。（1）胰岛素：人类胰岛素对瘦素作用是长期的缓 慢的促进分泌作用；（2

6、）性激素：女性瘦素高于男性，其性别差异是由占优势的 性别类固醇环境而不是遗传上的性别决定；（3）脂肪分布：瘦素水平主要与身体 体脂分布相关，主要与体质量指数尤其是体脂百分含量呈正相关9。另外Saladin研究发现，短时间内过量摄食（12h内/kg ）可使血清Leptin浓度在无 体质量增加的情况下增高40% 10。2 瘦素与疾病瘦素与冠心病研究认为瘦素浓度可能是冠心病发病的重要危险因素11。而高瘦素血症和高胆固醇血症仍然是心肌梗死的独立危险因素12。瘦素致冠心病发生的机制：（1）增加交感神经兴奋性。瘦素水平升高可提高交感神 经活性。进而发挥血管张力调节作用，增加心肌兴奋性，促进肾小管钠的重吸收

7、 和血管平滑肌生长，促进动脉粥样硬化发生。而动物实验已证实瘦素对偏瘦的 SD大鼠棕色脂肪组织交感神经活性可产生直接效应13。（2）引起内皮功能紊 乱。血管内皮上存在瘦素短型受体，当OB- R结构功能正常时，瘦素可以剂量正 相关性的提高NO浓度14。故而推测可能是由于OB-R结构或功能发生的变异， 导致冠心病。同时高浓度瘦素促进大量一氧化氮生成，具有细胞毒性作用，也可 导致内皮功能障碍、冠心病的发生15。（3）引起内皮细胞增殖和新生血管形 成。Park等16研究认为，瘦素可通过促进血管内皮细胞的有丝分裂以及上 调基质金属蛋白酶和金属蛋白组织抑制剂表达来调节血管基质的重组，参与动脉粥样硬化形成。瘦

8、素还可以特异地通过其受体作用于血管内皮以及成纤维细胞， 促进血管增生及胶原纤维合成17。（ 4）诱导氧化应激。细胞实验表明，瘦素 可激活血管内皮细胞的蛋白激酶 A,使脂肪酸氧化增加，剂量依赖性地增加氧自 由基生成，增加单核细胞趋化蛋白-1 （ MCP-1转录，导致炎性损伤18。（5） 增加泡沫细胞形成。细胞实验表明，瘦素可于巨噬细胞表面的长型受体结合，通 过增强磷酸肌醇-3激酶活性和刺激JAK2 STAT3酪氨酸磷酸化，增强其激素敏 感性脂肪酶活性，胆固醇降解减少，促进泡沫细胞产生，导致动脉粥样硬化形成。（6）促进血栓形成。血小板表面可表达瘦素长型受体，瘦素与其结合后，使酪 氨酸残基磷酸化，进

9、而增强二磷酸腺苷（ADP诱导的血小板聚集，且呈浓度依 赖性。提示高瘦素血症是肥胖患者血栓形成的危险因素19。此外瘦素可增加 纤溶酶原激活抑制因子（PAI-1 ）的浓度，促进血栓形成20。瘦素与高血压一项在日本年轻男性中做的横断面调查发现，高血压患者血清瘦素质量浓度显著高于血压正常者，改变血浆瘦素水平可能对调节年轻 男性的血压水平具重要作用21。动物实验发现，缺乏瘦素的肥胖小鼠动脉压 显著下降22。瘦素介导高血压的发病机制：（1）兴奋交感神经系统（SNS。 目前认为SNS和脂肪组织之间存在一个反馈环路，瘦素就是正反馈环节上的信号 之一。瘦素激活交感神经活性的作用部位在下丘脑的腹侧正中核。研究发现

10、，长时间地暴露于高浓度的瘦素环境中可能会激活交感神经系统，并且提高肾脏的水钠排泄，从而产生与这些变化相关的血压等心血管系统的反应23。提示瘦素可能通过中枢和外周两条途径来影响血压。（2） 氧化氮（NO。实验证明，血 中瘦素水平提高，可使血中NO浓度升高，这样可拮抗交感神经，使血压在短时间 不出现大的波动24。Kuo等25指出，如果用N-硝基-L-甲基精氨酸破坏 NO的合成，瘦素的慢性致高血压作用就会增强。提示在外周组织瘦素可通过提 高交感活性和增加NO的释放改变血管张力，维持血压平衡，该作用的发挥需存 在功能和结构正常的受体。当出现瘦素受体缺陷后，将导致内皮细胞NO合成减少，血管张力增加和血压

11、升高。（3）肾素一血管紧张素系统（RAS。瘦素和RAS 通过影响人体SNS水电解质代谢以及血管重塑来参与血压的调控。Adamczak等26通过病例对照研究发现，血清瘦素水平、血管紧张素水平、平均动脉压 三者之间呈正相关，但瘦素如何影响 RAS的机制尚不清楚。（4）胰岛素敏感性。 高胰岛素血症和胰岛素抵抗是引起高血压病的危险因素，胰岛素抵抗和高胰岛素 血症主要通过SNS的活化、肾脏对于盐类物质滤过的下降、RAS的激活及血管平 滑肌细胞内钙离子的超负荷四条途径导致血压增高27。动物实验证明，血浆 瘦素高水平可显著抑制胰岛素的分泌，从而降低血胰岛素水平28。（5）促进血管内皮细胞增生。Park等16

12、在富含巨噬细胞、平滑肌细胞和泡沫细胞的动脉粥样硬化斑块以及新生血管中发现高瘦素受体以及金属间质蛋白酶（MMP）和金属蛋白酶的组织抑制因子 （TIMPs）的表达，而MMP的活性增强易使增殖的 平滑肌细胞向内膜下迁移。MMP-2 MMP-9 TIMP-1及TIMP-2的表达与瘦素水平 呈剂量正相关关系。瘦素可通过促进血管内皮细胞的有丝分裂以及上调MMPsTIMPs的表达来调节血管基质的重组。（6）遗传因素。美国Makris等29发 现，排除性别、年龄、BMI的影响之后，原发性高血压患者的健康子女，其血压 水平（120/77mmHg及瘦素水平（土）卩g/L均高于非高血压者的健康子女112/72mmH

13、g （）卩g/L，差异有显著性。瘦素与妊娠高血压综合征由于胎盘组织也合成瘦素，妊娠期瘦素增加，而在妊娠高血压综合征尤其是重度妊娠高血压综合征时增加更为明显，故推测瘦素可能参与了妊娠高血压综合征的发生、发展。Anim-Nyame等30研究发现妊高征妇女血清瘦素水平较正常妊娠妇女上升更为显著，究其原因可能有以下几点：（1）可能与妊高征时胎盘缺氧，使胎盘合成瘦素增加有关31。（ 2）可能与妊高征肾功能障碍，使瘦素的排出减少及血液浓缩、血容量减少有关30。（3）另有研究显示，妊高征患者高瘦素水平可能和高胰岛素水平有关。胰岛素 通过刺激瘦素RNA的表达水平和蛋白质释放，影响瘦素水平。（4）国外研究证实，

14、 脐带、胎膜、绒毛膜、内皮细胞上均有瘦素分泌32 o瘦素肥胖与2型糖尿病现已证实瘦素受体基因正是以前报道的糖尿病基因33，提示肥胖基因和糖尿病的关系密切。有研究认为肥胖是糖尿病的 前趋，容易出现糖尿病，这是因为胰岛长期被迫分泌大量胰岛素，勉强维持了糖代谢的需要，又增加了脂肪的库存，这样长期下去胰岛分泌衰竭，出现糖尿病。 实验证明，没有糖尿病的肥胖患者，胰岛素分泌量比正常人多4倍34 o瘦素是脂肪一胰岛素轴调节机制中的中介激素。 肥胖的2型糖尿病患者的发病机制可 解释为瘦素抑制胰岛素分泌能力下降， 从而导致高胰岛素血症和胰岛素抵抗， 进 一步发展为2型糖尿病35。脂肪细胞分泌及与之相关的肥胖、胰

15、岛素抵抗可 参与糖、脂肪和多种内分泌代谢紊乱过程，诱发 2型糖尿病的发生、发展。由临 床观察可知，与脂肪细胞分泌相关的肥胖是胰岛素抵抗的重要致病因子。具有过氧化物增殖剂活化受体 丫（ PPAFY ）配体作用的胰岛素增敏剂 TZD有显著的抗 糖尿病作用，进一步支持脂肪细胞分化和2型糖尿病的形成存在内在的分子，减 轻体质量，控制肥胖，有利于提高胰岛素的敏感性及葡萄糖处理效率。瘦素与脑血管病瘦素、瘦素抵抗和胰岛素抵抗，使血压、血糖、血脂、血黏度升高和血液流变学改变，促进了脑血管病的发生。Stefan等36研究发现，血清高瘦素水平是第1次脑出血患者的危险因素之一。国内也有研究 报道37，急性脑血管病患

16、者血清瘦素水平高于对照组。瘦素对脑血管病的影响机制：（1）高瘦素血症可促进血小板凝集，是血栓形成的危险因素19。（ 2） 瘦素可抑制胰岛素的分泌，抑制胰岛素在脂肪细胞中的多种代谢作用，包括葡萄 糖的转运、脂肪分解、糖原合成等。同时参与并加重胰岛素抵抗的形成。胰岛素 抵抗时可通过致动脉内皮细胞摄取及合成脂质增加，动脉平滑肌细胞增殖，促糖机制反应等多种机制导致动脉粥样硬化性血管病变， 从而参与脑血管病发生。（3） 胰岛素抵抗可引起机体糖代谢、脂肪代谢紊乱，TG水平升高、HDL降低。血清HDL水平越低，缺血性脑血管病的发生率越高38。（4）瘦素过度表达可通过 下丘脑一促黑皮素系统增强交感神经系统的活

17、性而升高血压。瘦素与骨代谢研究证明瘦素可通过两条途径控制骨生长。一方面为中枢作用，即瘦素可刺激一种不明确的下丘脑成骨细胞抑制因子，此因子可限制成骨细胞产生的骨基质数量，从而引起骨质疏松口 ；另一方面，其本身又是一 种骨合成代谢因子，可直接刺激骨形成，主要通过诱导成骨细胞产生胰岛素样因 子-1及抑制破骨细胞的产生40。但是不同性别中的瘦素作用具有明显的差别， 甚至会有相反的表现41。目前，关于瘦素对骨作用的具体机制尚无定论，需 进一步深入研究。瘦素与糖尿病性心肌病糖尿病性心肌病是糖尿病的慢性并发症之一，是糖尿病发病过程中特异性的心肌受损和心脏功能改变42，若瘦素缺乏则会 导致骨骼肌、心肌等组织发

18、生改变43。瘦素作为内分泌激素能调节脂质代谢， 糖尿病时常伴有胰岛素抵抗、瘦素抵抗及肥胖。早期肥胖，脂肪细胞分泌瘦素增 多，通过激活腺苷酸激酶（AMPK激活激酶和减少脂肪合成酶生成而增加非脂肪 组织过剩的脂质氧化，瘦素缺乏或瘦素抵抗时，可导致脂质的异位积聚，脂质在 胰岛B细胞和心肌细胞积聚，则导致胰岛素非依赖性糖尿病和心肌病 44。由 此可见，糖尿病时瘦素缺乏或抵抗时，脂肪代谢障碍产生脂肪毒性，促进糖尿病 性心肌病的发生。瘦素与非酒精性脂肪肝病近年来，随着肥胖、高脂血症、糖尿病等患者的增多，非酒精性脂肪肝病已成为仅次于慢性病毒性肝炎和酒精性肝病的重 要肝硬化前期病变，并成为健康体检人群肝酶学异

19、常的常见原因。 非酒精性脂肪 肝病的病理机制并未完全明了，目前在学术界较为流行“二次打击”学说45。 在非酒精性脂肪肝病形成的“二次打击”中，第一次打击是肝脏内脂肪的积聚， 尤其是脂肪酸和甘油三酯。瘦素可使甘油三酯储存在脂肪细胞中，控制非脂细胞 的甘油三酯含量，从而避免细胞发生脂毒性46。瘦素作用不全、肝瘦素受体 异常，使瘦素对肝脏调节作用丢失。第二次打击是脂肪变性向脂肪性肝炎转换时 期，在第二次打击中，瘦素与其他细胞因子相互作用，影响炎症反应，使肝脂肪 贮积发展为脂肪性肝炎。研究发现，肥胖患者及部分非酒精性脂肪性肝炎患者血清瘦素明显生高，故此推断，这部分患者体内存在瘦素抵抗，这种高 水平的内

20、源性瘦素不仅无助于肥胖患者的体质量控制，还可引起胰岛素抵抗，刺激巨噬细胞分泌肿瘤坏死因子-a和白细胞介素-6、白细胞介素-12，促进肝星 状细胞分化及内脏脂肪积聚，从而使单纯性脂肪肝发展为脂肪性肝炎、肝纤维化 47。瘦素与女性性早熟瘦素可诱导青春期，使性成熟时间提前48，伴随人类青春期发育的各种激素中，瘦素水平最先升高，之后才有卵泡刺激素(FSH、黄体生成素(LH)、雄激素(T)的逐渐升高，瘦素与FSH LH T均呈负相关关 系(PV)49。随年龄增长，瘦素在男性呈低高低变化；在女性呈增高趋势； 各组性激素呈增高趋势；各年龄肥胖组瘦素和胰岛素高于对照组；女性瘦素高于男性；女性雌二醇、生长激素与

21、瘦素呈正相关关系。说明瘦素对青春期的启动可 能有重要作用，对女性可能比男性更为重要50；由于下丘脑一垂体一性腺轴 对整个青春期生殖器官的发育及第二性征的出现和维持起着至关重要的作用，而瘦素可直接促进下丘脑下黄体生成释放激素(LHRH的释放，进而刺激垂体释放促卵泡成熟激素FSH和LH;瘦素也可以直接作用于垂体，刺激FSH和LH分泌51； 应用免疫组化和Northern Blot技术证实，卵巢的内卵泡膜和颗粒细胞上均存在 高水平的瘦素受体及其mRN，提示瘦素能直接作用于卵巢，调节卵巢功能表达。 由此可见，瘦素从中枢和外周两个水平上调节性激素，影响青春期的启动和发育， 瘦素可能是性发育的一个启动因子

22、，对性发育过程起促进作用。综上所述，瘦素的作用范围十分广泛，与人类生理及疾病的关系十分复杂， 进一步开展对瘦素的研究，在防治与能量代谢相关疾病的领域内将具有重要的临 床意义。【参考文献】1 Zha ng Y, Proe nca R, Maffei M, et al. Positio nal clo ning of the mouse obsese gene and its huma n homologue. Nature,1994,372(6505) :425-432.2 Tartaglia LA. The leptin receptor Review. Biol Chem,1997,272(

23、10) :6093-6096.3 刘丹，程桦.瘦素受体及其信号传递通路国外医学？内科学分 册,20XX,29 (7) :281-283.4 Grilardi N, Skoda RC. The leptin receptor activates janas kinase and singn als for proliferati on in a factor-depe ndent all li ne. MolEndocrinol,1997,11（4） :3-9.5 Sinha MK. Huma n lepti n, the horm one of adipose tissue. Eur JEnd

24、ocrinol,1997,136（5） :461-464.6 罗艳利，刘翠平，赵彩彦，等.瘦素与心血管疾病.国外医学？内科学分 册,20XX,30（ 8）:330-332.7 Lin J, Barb CR, Matteri RL, et al. Long form leptin receptor mRNAexpression in the brain, pituitary, and other tissues in the pig. Domest Anim Endocrinol,20XX,19（ 1）:53-61.8 陈明道.瘦素的回顾、现状与重新评价.现代康复,20XX,5（ 7）:8-11

25、.9 Ostiu nd RE, Ya ng JW, Klein S, et al. Relation betwee n plasma lepti n concen trati on and body fat, gen der, diet, age and metaboliccon variates. J Clin En docri nol Metab,1996,81（ 11） :09-13.10 Salad in R, De Vos P, Guerre-Millo M, et al. Tran sie nt in creasein obese gene expressi on after fo

26、od in take or in suli n adm ini strati on. Nature,1995,377（ 6549）:527-529.11 Leyva F, Godsla nd IF, Ghatei M, et al. Hyperlept ine mia as a ponent of a metabolic sydrome of cardiovascular risk. Arcerioscler Thrombvascboil,1998,18 （ 6）:928.12 Soderberg S, Ahre n B, Jansson JH, et al. Lept in is assoc

27、iated with in creased risk of my cardial in fracti on. J Infern Med,1999,246（4）:409.13 Haynes WA, Morga n DA, Walsh SA, et al. Receptor mediated regi onal sympathetic n erve activati on by lept in. Cli n In vest,1997,100（2）:270-278.14 Fruhbeck G. Pivotal role of nitricoxide in the control of bloodpr

28、essure after leptin administration. Diabetes,1999,48（4）:903-908.15 Quehe nberger P, Exner M, Sun der PR, et al. Lept in in ducesendothelinl in endothelial cells in vitro. Cire Res,20XX,90（6）:711-718.16 Park HY, Kwon HM, Lim HL, et al. Pote ntial role of leptin in（2） :95-102.an gioge nesis: lepti n i

29、n duces en dothelial cell proliferati on and expressi on of matrix metallopro tein ases in vivo and in vitro. Exp Mol Med,200l,3317 Ribatti D, Nico B, Bello ni AS, et al. Aigioge nic activity in the chick embryo chofioalla ntoic membra ne is in part mediated byen doge nous fibroblast growth factor.

30、I nt J Mol Med,20XX,8(3) :265.18 Yamagishi S, EdelStein D, Du X, et al. Leptin in duces mitoch ondnial superoxide product ion and mono eyte chemoattracta nt protei n-1 expressi on in aortic en dothelial cells by in creas ing factoryacid oxidation via protein kinase A. J Biol Chim, 200l , 267 (27):25

31、096-25100.19 Nakata M, Yada T, Soejima N, et al. Leptin promotes aggregation of huma n platelets via the long form of its receptor. Diabetes,1999,48(2) :426-429.20 De Mitrio V, De Pergola G, Vettor R, et al. Plasma plasminogen activator inhibitorl is associated with plasma with lepin irrespetive of

32、body ma88index, bodv fat mauss and plasma insulian and metabolic parame. ters in premenopausal women. Metabolism,1999,48 (8) :960-964.21 Kazumi T, Kawaguehi A, Katch J, et al. Fast ing in suli n andlept in se, rum levels are associatsd with systotic blood pressure in depe ndent of perce ntage body f

33、at and body mass in dex. Diabetes Care,1998,21 (5) :782-786.22 Mark AL,Shaffer RA,Corriea MLG,et blood pressure effects ofobesity in lept in deficie nt ob/ob mice and agouti yellow obese mice. J Hypertens,1999,17(10) :1949-1953.23 Haynes WG, Sivutz Wl, Morga n DA, et al. Sympathetic andcardiore nal

34、actio ns of lepti n. Hyperte nsio n,1997,30(3) :619-623.24 Kimura K, Tsuda K, Baba A, et al. I nv olveme nt of n itric oxidein endothelium-dependent arterial relaxation by leptin.Biochem BiophysRes Commun,20XX,273( 1) :745-749.25 Kuo JJ, Jones OB, Hall JE. Inhibitionof NOsynthesi s enhancesohronic c

35、ardiovascular and renal actions of leptin.Hypertension,20XX,37(2Pt2) :670-676.26 Adamczak M, Kokot F, Wiecek AW. Relatio nship between plasma reni n profile and lept in aemia in patie nts with esse ntial hyperte nsion.J Hum Hypertens,20XX,14 (8) :503-509.27 Shimamoto K. I nsulin resista nee syn drom

36、e and hyperte nsion.Hokkaido Loaku Zasshi,20XX,75(1) :9-14.28 Cases JA, Gabriely I, Ma XH, et al. Physiological in crease in Dlasma leptin markedly in hibits in sulin secretio n in vivo.Diabetes,20XX,50 (2) :348-352.29 Makris TK, Stavroulakis GA, Krespi PG, et al. Elevated plasma immuno reaetive lep

37、tin levels preexist in healthy offspri ng of patie ntswith essential hypertension. Am Heart J,1999,138(5Pt1 ) :922-925.30 An im-Nyame N, Soora nne SR, Steer PJ, et al. Lo ngitudi nalanalysis of maternal plasma leptin concentrationsduring normal pregnancyand preeelampsia. Hum Repord,20XX,15 (9) :2033

38、-2036.31 Mise H, Savaga N, Matsumoto T, et al. Augme nt place ntalproduct ion of leptin in preeclampsia possible invo Iveme nt of place ntal hypoxia. J Clin Endocrinal Metab,1998,83(9) :3225-3229.32 Ia nderson JG, Patterson CC, Hadden OR. kpti n concen trati ons in the umbilical vein and relati on s

39、hip to mater nal and to mater nal and arthropometry. J Record Med,20XX,47(8) :645-650.33 Che n H, Charlat O, Tartaglia LA, et al. Evide nee that thediabetes gene encodes the leptin receptor in the abult rat gene in db/db mice. Cell,1996,84(3) :491-495.34 朱宪彝.临床内分泌学.天津：天津科学技术出版社,1993,421.35 汪启迪.瘦素与其他

40、相关激素间的互调作用.国外医学？内分泌学分 册,1999,19 (5) :196.36 Stefa n S, Bo A, Birgitta S, et al. Teptin is a risk maker forfirst-ever hermorrhagic Stroke in a populati on-based cohort. Stroke,1999,30(2) :328-337.37 何静,袁秀珠,尹宁,等.脑卒中急性期患者血清leptin水平及其相关 性研究.卒中与神经疾病,20XX,10 (5) :301.38 Linden strom E, Boyse n G, Nyboe J.

41、 In flue nee of totalcholesterol, hight den sity lipoprote incholesterol, and triglycerides onrisk of cerebrovascular disease: the Cope nhage n city heart study.BMJ,1994,309 (6946) :11.Ducy P, Amling M, Takeda S, et al. Leptin inhibitsbone formationthrough a hypothalamic relay:a cen tral con trol of

42、 bone mass.Cell,20XX,100(2) :197-207.40 Maor G, Rochwerger M, Segev Y, et al. Lept in acts as a growth factor on the chon drocytes of skeletal growth cen ters. J Bone Miner Res,20XX,17 (6) :1034-1043.41 Sato M, Takeda N, Sarui H, et al. Associati on betwee n serum lepti n concen trati ons and bone min eral den sity, and biochemical markers of bone turnover in adult men. J Clin En docri nol Metab,20XX,86(11) :5273-5276.42 Karn afel W. Diabetic cardiomyopathy. Pathoph