乙酰半胱氨酸

1、金康速力金康速力 1 2 3 4 牛牛文库文档分牛牛文库文档分 享享 金康速力金康速力 浙江金华康恩贝生物制药有限公司是浙江康恩贝制药股份公浙江金华康恩贝生物制药有限公司是浙江康恩贝制药股份公 司控股的一家专业化学制药公司，在特色化学原料药和冻干、司控股的一家专业化学制药公司，在特色化学原料药和冻干、 缓控释制剂方面具有国内领先优势，是浙江省重点医药骨干缓控释制剂方面具有国内领先优势，是浙江省重点医药骨干 企业，浙江省高新技术企业和国家重点高新技术企业。企业，浙江省高新技术企业和国家重点高新技术企业。 金康速力金康速力 公司崇尚质量管理，以国际公司崇尚质量管理，以国际 标准为标杆。先后通过标准

2、为标杆。先后通过 GMPGMP、ISO9001ISO9001、ISO14001ISO14001、 CGMPCGMP、FDAFDA等体系认证。等体系认证。 制剂产品及原料药产品进入制剂产品及原料药产品进入 国际市场，处于国内医药行国际市场，处于国内医药行 业的前列。业的前列。 金康速力金康速力 v 公司产品在国内市场已建立覆盖全国公司产品在国内市场已建立覆盖全国5050多个主要城市的营多个主要城市的营 销网络销网络, ,在国际市场与欧洲、亚洲、美洲等多个国家和地在国际市场与欧洲、亚洲、美洲等多个国家和地 区建立了原料药、制剂销售的良好合作伙伴关系区建立了原料药、制剂销售的良好合作伙伴关系 金康速

3、力金康速力 金康速力金康速力 v上世纪60年代开始 祛痰治疗 v上世纪70年代 扑热息痛过量中毒所致急性肝损伤的解毒 v上世纪90年代后 作为抗氧化剂更广泛的应用于临床 金康速力金康速力 乙酰半胱氨酸的生物活性归因于它的巯基(-SH) 乙酰半胱氨酸的活性和保护作用和其代谢产物有关 金康速力金康速力 v 体外实验发现：经NAC处理过的痰标本，粘稠度大大减低；即使37 空气室温下暴露1小时，痰液粘稠度也不会增加； v NAC可减低各种肺部疾病分泌物的粘稠度，包括对脱氧核糖核酸酶无 效的肺气肿患者的脓性分泌物； v 研究发现；每1kg干重痰含有140mg蛋白和68mol的二硫化物，支持乙 酰半胱氨酸

4、的粘痰溶解时通过-S-S键其作用。 v 体外实验发现：NAC的粘痰溶解作用较生理盐水、表面活性剂以及酶 都要强 Am Rev Respir Dis 1964;90:721-729 Am Rev Respir Dis 1967;96:962-970 金康速力金康速力 v直接的粘液溶解作用直接的粘液溶解作用 v增强粘膜纤毛的清除力增强粘膜纤毛的清除力 v调节浆液调节浆液/ /粘液的分泌粘液的分泌 v直接裂解脓痰中的直接裂解脓痰中的DNADNA 金康速力金康速力 v乙酰半胱氨酸通过分子中游离的-SH，使粘痰中的 酸性糖蛋白多肽的-S-S断裂，降低粘液的粘稠度； 金康速力金康速力 v直接刺激气道上皮纤

5、毛运动 v间接通过降低痰液粘稠度促进纤毛的摆动，加快 痰液排除 NAC 金康速力金康速力 杯状细胞 纤毛细胞 浆液腺 浆液层 黏液层 v经口服刺激胃粘膜感受器，通过胃-肺迷走反射， 促进腺体和杯状细胞分泌而稀化痰液 金康速力金康速力 v使脓性痰中DNA纤维断裂,稀化痰液 NAC 金康速力金康速力 对总计对总计20112011例口服乙酰半胱氨酸治疗慢性支气管炎的随机、安慰剂对照研例口服乙酰半胱氨酸治疗慢性支气管炎的随机、安慰剂对照研 究进行系统性回顾分析，结果显示：口服乙酰半胱氨酸究进行系统性回顾分析，结果显示：口服乙酰半胱氨酸3-63-6月可明显减少慢月可明显减少慢 支急性加重，且临床症状改善

6、明显。支急性加重，且临床症状改善明显。 Eur Respir J 2006;16(2):253-61 金康速力金康速力 药物药物 作用机制作用机制 乙酰半胱氨酸乙酰半胱氨酸羧甲司坦羧甲司坦氨溴索氨溴索溴己新溴己新强力稀化粘素强力稀化粘素 直接黏液溶解 + +- - - 增强黏膜纤毛清除力 + + + + + + 调节浆液/黏液分泌 + + + + 直接裂解脓痰DNA + - - 越多表示作用越强表示无作用越多表示作用越强表示无作用 牛牛文库文档分牛牛文库文档分 享享 金康速力金康速力 金康速力金康速力 vCOPD是一种具有气流受限特征的可以预防和治疗 的疾病，气流受限不完全可逆、呈进行性发展，

7、与 肺部对香烟烟雾等有害气体或有害颗粒的异常炎症 反应有关。COPD主要累及肺脏，但也可引起全身 (或称肺外)的不良效应。 慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2007年修订版） 中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组 金康速力金康速力 慢性阻塞性肺疾病(COPD)由于其患病人数多，死亡率高， 社会经济负担重，已成为一个重要的公共卫生问题 COPD目前居全球死亡原因的第4位，世界银行世界卫生 组织公布，至2020年COPD将位居世界疾病经济负担的第5 位 COPD发病率与年龄和吸烟等因素密切相关 慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2007年版） 中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组 金康速力金康速力

8、v据我国2006年慢阻肺现状调查研究结果显示： v (1) COPD患者的年人均直接医疗费用(包括门诊 费用、住院费用和自 我购药费用)为11 744元， 直接非医疗费用为1570元 v(2)在职COPD患者每人每年因病平均误工17天， 家属因照顾COPD患者平均每年误工14天 慢性阻塞性肺疾病对中国部分城市患者生命质量和经济负担的影响 中华结核和呼吸杂志2009年4月第32卷第4期 金康速力金康速力 由于COPD患者的病情控制不良，严重影响患者的 生命质量，患者需要经常到门诊就诊和住院治疗， 给患者的家庭甚至整个社会带来了沉重的经济负担。 因此在疾病稳定期也应当长期规范的用药治疗，以 预防急

9、性加重发作，延缓肺功能下降的速度，从而 延缓疾病的进展。 金康速力金康速力 v预防疾病的进展 v缓解症状 v提高运动耐量 v改善健康状态 v预防和治疗并发症 v降低死亡率 金康速力金康速力 金康速力金康速力 (1)祛痰药(黏液溶解剂)：常用药物有盐酸氨溴索 (ambroxol)、乙酰半胱氨酸乙酰半胱氨酸等。 (2)抗氧化剂：COPD气道炎症使氧化负荷加重，加重 COPD的病理、生理变化。应用抗氧化剂如N-乙酰半乙酰半 胱氨酸胱氨酸可降低疾病反复加重的频率。 指南推荐乙酰半胱氨酸作为唯一具有抗氧化作用的祛痰剂指南推荐乙酰半胱氨酸作为唯一具有抗氧化作用的祛痰剂 用于慢性阻塞性肺病急性发作的预防用于

10、慢性阻塞性肺病急性发作的预防 金康速力金康速力 抗氧化：抗氧化：纠正体内氧化纠正体内氧化- -还原失衡还原失衡 抗蛋白酶：抗蛋白酶：减少次氯酸等引起的抗减少次氯酸等引起的抗 胰蛋白酶失活胰蛋白酶失活 抗炎：抗炎：减少细菌减少细菌/病毒在呼吸道定植病毒在呼吸道定植 增加肺泡表面活性物质分泌，增加肺泡表面活性物质分泌， 改善肺功能改善肺功能 减轻膈肌疲劳减轻膈肌疲劳，改善肺功能改善肺功能 NAC COPD 金康速力金康速力 长期服用长期服用NAC NAC 泡腾片泡腾片600mg,Bid600mg,Bid可逐渐降低可逐渐降低COPDCOPD患者呼出气患者呼出气H H2 2O O2 2浓度浓度 呼出气

11、呼出气H H2 2O O2 2浓度浓度 直接抗氧化作用直接抗氧化作用- - 通过通过-SH-SH发挥直接抗氧化作用发挥直接抗氧化作用 Kasielski M,Nowak D.Respir Med 2001;95(6):448-56 * * COPD COPD即慢性阻塞性肺病即慢性阻塞性肺病 金康速力金康速力 GSHGSH浓度 浓度(nmol/mg (nmol/mg白蛋白 白蛋白) ) 每天服用每天服用NAC600-1800mgNAC600-1800mg泡腾片可增加血浆泡腾片可增加血浆, ,细胞内和细胞内和 支气管肺泡灌洗液中支气管肺泡灌洗液中GSHGSH水平水平, ,纠正氧化还原失衡纠正氧化还

12、原失衡 间接抗氧化作用间接抗氧化作用- - 通过增加细胞内谷胱甘肽浓度发挥间接抗氧通过增加细胞内谷胱甘肽浓度发挥间接抗氧 化作用化作用 MacNee W,et al. Am J Med.1991;91(3C):60S-66S； Bridgeman MM,et al. Thorax.1991;46(1):39-42. 金康速力金康速力 v抑制弹性蛋白酶的活性抑制弹性蛋白酶的活性 NAC可激活抗蛋白酶,抑制PMN释放的弹性酶对 肺泡弹性蛋白的破坏作用,从而保护肺泡弹性,改 善肺换气功能 v增加肺泡上皮增加肺泡上皮型细胞分泌表面活性物质型细胞分泌表面活性物质, ,从而从而 增加肺泡弹性增加肺泡弹性

13、金康速力金康速力 v减轻膈肌疲劳减轻膈肌疲劳, ,改善肺通气功能改善肺通气功能 v抗炎作用抗炎作用 缓解肺泡淋巴细胞的减少和巨噬细胞功能的降低，减少肺 泡巨噬细胞LTB4的产生； 通过刺激T细胞的增殖、阻断NF-KB表达而增强T细胞的免 疫力； 抑制肺炎链球菌、流感嗜血杆菌在呼吸道上皮的粘附定植， 减少呼吸道感染的机会。 23% 病例数达病例数达14081408例临床荟萃分析显示：与安慰剂相比较长期服用例临床荟萃分析显示：与安慰剂相比较长期服用NACNAC使使COPDCOPD急性发作降低急性发作降低23%23% Grandjean EM,et al.Clin Therapeutics 2000

14、;22（2）:209-21 牛牛文库文档分牛牛文库文档分 享享 (Gerrits et al. Eur Respir J 2003; 21: 795-798) 风险系数风险系数 实验人数 n311908 使用 NAC人数 97 31.2 13525368 40.5 122503 0.67 平均每日剂量 0 mg214 68.8 28183540 59.5 173274 1.00 0-200 mg 78 25.1 10457217 23.9 70192 0.89 200-400 mg 14 4.5 1938 62 6.8 20283 0.55 400-600 mg 3 1.0 557 49 5.

15、4 17637 0.16 600 mg 2 0.6 573 40 4.4 14391 0.13 住院天数住院天数 %n 住院天数住院天数 %n 再住院再住院未再次住院未再次住院 研究表明，研究表明，NAC还可以减低再住院的风险。还可以减低再住院的风险。NAC治疗组和对照组的再住院风险系数为治疗组和对照组的再住院风险系数为0.67。进一步分层研究表。进一步分层研究表 明，随着明，随着NAC剂量的增加，再住院风险系数呈下降趋势，日剂量大于剂量的增加，再住院风险系数呈下降趋势，日剂量大于600mg的治疗组的再住院风险系数仅为的治疗组的再住院风险系数仅为 0.13 牛牛文库文档分牛牛文库文档分 享享

16、金康速力金康速力 Kaplan-MeierKaplan-Meier曲线显示慢性阻塞性肺疾病患者使用和未使用曲线显示慢性阻塞性肺疾病患者使用和未使用N-N-乙酰半胱氨酸的再入院风险。乙酰半胱氨酸的再入院风险。 _:_:未使用未使用N-N-乙酰半胱氨酸；乙酰半胱氨酸；_：使用：使用N-N-乙酰半胱氨酸。乙酰半胱氨酸。 时间时间/ /天天 风险系数风险系数 牛牛文库文档分牛牛文库文档分 享享 金康速力金康速力 急性炎症 感染 烧伤 免疫紊乱 免疫复合物的沉积 病毒免疫性抑制 慢性炎症 溃疡性结肠炎 脉管炎 慢性支气管炎与COPD 缺氧 化学性物质 维生素缺乏 电离辐射 结缔组织病 系统性硬化症 类风

17、湿性关节炎 系统性红斑狼疮 肌炎/皮肌炎 药物 白消安（马利兰） 环磷酰胺 博来霉素 丝裂霉素 甲氨蝶呤 硫唑嘌呤 卡氮介 粉尘 金康速力金康速力 v指原因不明以肺实质炎症（肺泡炎）和进行性肺间 质纤维化为特征的肺病 v氧化和抗氧化的失衡是肺纤维化患者组织损伤的真 正原因。特发性肺间质纤维化( I P F ) 以肺泡上皮衬 液 及炎症细胞中氧化负荷加重， G S H水平降低为 特征。 金康速力金康速力 v治疗的目的是最大限度地防止进行性纤维化和呼 吸衰竭。 v胸片示广泛肺纤维化，蜂窝肺者，只对症治疗， 吸氧，不宜用糖皮质激素。继发感染常是病情恶 化、死亡的因素，故预防和及时控制呼吸道感染 是治

18、疗中不可忽视的环节。 v肺移植 38 NACNAC发挥直接和间接抗氧化作用，发挥直接和间接抗氧化作用，有助于提高提高或保持支 气管上皮衬液(ELF), 支气管肺泡灌洗液（BALF）细胞中 的GSHGSH水平水平 抑制炎性细胞活化及炎性趋化因子的产生抑制炎性细胞活化及炎性趋化因子的产生 抑制前炎性和前纤维化信息的转导抑制前炎性和前纤维化信息的转导（如TGF-），减少成减少成 纤维细胞增生纤维细胞增生，消弱细胞外基质形成的能力 改善肺功能 1. Meyer A, Buhl R, et al. The effect of oral NAC on lung glutathione levels in

19、idiopathic pulmonary fibrosisJ. Eur Respir J, 1994,7(3) :431 . 2. Behr J, et al. Intracellular glutathione and bronchoalveolar cells in fibrosing alveolitis: effects of NAC J. Eur Respir J, 2002, 19 ( 5 ) : 906. 牛牛文库文档分牛牛文库文档分 享享 金康速力金康速力 N-N-乙酰半胱氨酸（乙酰半胱氨酸（NACNAC）推荐大剂量）推荐大剂量1800mg/d1800mg/d口服，口服， 作为

20、抗氧化剂用于肺纤维化治疗。作为抗氧化剂用于肺纤维化治疗。 中华结核和呼吸杂志中华结核和呼吸杂志 2002年年7月第月第25卷第卷第7期期 金康速力金康速力 v 试验设计： 2000年3月至2002年7月，6个国家36个中心入选184例患者，年龄为1875岁。 182例进入随机试验，其中155例(85)进入统计分析。80例乙酰半胱氨酸组患 者和75例安慰剂组患者的基线特征没有差别。155例患者中，108例(占70， 其中乙酰半胱氨酸组57例，安慰剂组51例)完成了为期1年的研究。 v 实验结果： 接受乙酰半胱氨酸治疗组肺活量减低的速度减慢，肺活量的绝对值较对照组高 0.18L(95 可信区间0.

21、03-0.32，P=0.02)，DLco值在治疗组较对照组高0.75 mmolmin-1 kp-1 (95 可信区间0.27-1.23，P=0.003)。 新英格兰医学杂志新英格兰医学杂志20052005年年1111月月2424日第日第353353卷卷 治疗治疗6 6个月和一年后，个月和一年后，NACNAC组和安慰剂组组和安慰剂组VC VC 相对于基础值的改变量相对于基础值的改变量 - 0,3 0,1 0 (L) NAC 1800 mg/die (n= 80) placebo (n= 75) - 0,2 - 0,1* * p= 0,044 * p= 0,0167 * 0612月月 治疗治疗6

22、6个月和一年后，个月和一年后，NACNAC组和安慰剂组组和安慰剂组DLCODLCO的改的改 变量变量 0,5 0 - 1 - 0,5 (mmoli/min/kPa) p= 0,03 * *p=0.003 * 06 12 * NAC 1.800 mg/die (n= 80) placebo (n= 75) 牛牛文库文档分牛牛文库文档分 享享 金康速力金康速力 v 结论： 此临床研究结果证明，乙酰半胱氨酸600mg每日3次，同时 予泼尼松及硫唑嘌呤治疗方案与单纯应用泼尼松及硫唑嘌 呤的标准方案治疗方案相比，可以延缓肺活量和弥散功能 下降。在标准治疗方案的同时应用大剂量乙酰半胱氨酸为在标准治疗方案的

23、同时应用大剂量乙酰半胱氨酸为 一种治疗一种治疗IPFIPF的合理方法。的合理方法。 新英格兰医学杂志新英格兰医学杂志20052005年年l1l1月月2424日第日第353353卷卷 金康速力金康速力 v不良反应轻微，即使大剂量口服使用（140mg/kg体 重）也能很好耐受； v常见的不良反应：恶心、呕吐、腹痛、腹泻等，发 生率很低且都不严重，大多不需停药 金康速力金康速力 v 禁忌禁忌 对乙酰半胱氨酸过敏者禁用； 因本品含有甜味剂阿司巴甜，苯丙酮酸尿毒症患 者禁用。 v 注意事项注意事项 有消化道溃疡病史者和支气管哮喘患者慎用； 金康速力金康速力 溶痰溶痰 COPD 肺纤维化肺纤维化 呼吸系统疾病的祛痰呼吸系统疾病的祛痰 牛牛文库文档分牛牛文库文档分 享享 金康速力金康速力 浙江金华康恩贝生物制药有限公司是浙江康恩贝制药股份公浙江金华康恩贝生物制药有限公司是浙江康恩贝制药股份公 司控股的一家专业化学制药公司，在特色化学原料药和冻干、司控股的一家专业化学制药公司，在特色化学原料药和冻干、