第5讲人类溶酶体与溶酶体疾病

1、第五讲人类溶酶体与溶酶体疾病溶酶体是一种细胞器，最初由德杜费(Christian deDuve)等于1955年用分级 分离技术从鼠肝细胞成功分离。这是一种含有多种水解酶，对蛋白质、核酸和多 糖等起降解或消化作用的小体，故名溶酶体。溶酶体与人类疾病有着较密切的关 系，溶酶体异常会引发很多疾病，如痛风和矽肺等。1.溶酶体的结构溶酶体外包有单层膜，厚度约为 7lOnm与其他细胞器膜不同的是，溶酶 体膜的磷脂成分与质膜相近，便于质膜与溶酶体膜结合。与细胞其他膜结构上的 不同，溶酶体膜上有H+ ATPase它水解ATP将质子转运到溶酶体内，以维 持其酸性环境；溶酶体膜上的转运蛋白，可将有待降解的生物大分

2、子转运进溶酶 体，并将水解的产物转运出去；溶酶体膜内表面含有大量糖链，可以防止膜被水 解酶水解，膜外表面带负电荷，主要为唾液酸，可能与膜融合识别有关。溶酶体 内含密度不等的酸性水解酶。现已知各类细胞的溶酶体中约含酶60种，包括蛋白质、糖类、脂类等物质的水解酶类，如酸性磷酸脂酶、组织蛋白酶、核糖核酸 酶以及芳香基硫酸酶脂 A和B等。各类溶酶体所含水解酶也有所不同， 大多数溶 酶体里的酶是糖蛋白，但也有例外，如鼠肝细胞和肾细胞溶酶体里的酶大部分是 脂蛋白。2溶酶体的功能溶酶体有两种类型，一种是初级溶酶体，这种溶酶体只含水解酶而不含被催 化的底物，这是一种处于潜伏状态的溶酶体；另一种为次级溶酶体，不

3、仅含有水 解酶，而且还含有大量被催化的底物， 这是一种正在进行消化作用的溶酶体。 溶 酶体的主要功能是参与细胞内的各种消化活动。细胞为了维持生存，必须摄人外 周物质和消灭入侵病菌，包括各种病原微生物，如巨噬细胞的溶酶体可将吞噬进 来的病菌或异源物质隔离并消化 。随着溶酶体作用机制研究的不断深入，溶酶体的其他功能不断被发现，包括 溶酶体自噬作用以及溶酶体在细胞代谢、免疫、激素分泌调节等活动中的功能。 在生物有机体发育、衰老及组织更新过程中，细胞通过溶酶体发生的自吞噬作用， 可将蛋白及细胞器消化弓I。在胞吞过程中，溶酶体参与了胆固醇的代谢和受体 的内化等重要细胞活动。一些溶酶体也承担着存储、转运和

4、分泌某些生物物质的 功能，因而被称为分泌型溶酶体 ，如黑色素细胞分泌黑色素，破骨细胞对骨组织的再吸收，自然杀伤细胞向靶细胞分泌蛋白水解酶， 巨噬细胞和B淋巴细胞的 抗原呈递等都与溶酶体的活动有关。 研究还发现，溶酶体参与了受钙离子调控的 细胞膜修复。3溶酶体与疾病3. 1溶酶体膜失常与疾病溶酶体膜是一层单位膜，在正常情况下，它有明显的屏障作用，可防止水解 酶进入胞质，以免细胞的结构被破坏而造成细胞的死亡。如果某些原因使溶酶体 膜受损，各种水解酶便会进入胞质而使细胞分解；如果进入细胞间质，可导致组织自溶。矽肺、痛风等疾病的发生就与溶酶体膜遭受破坏有关。3. 1. 1 矽肺矽肺(silicosis

5、)是工业上的一种职业病，临床表现是肺的弹性降低，肺功能损害。矽肺是肺部吸人矽尘后，矽粉末(SiO 2)被组织中(主要是肺部)的吞噬细胞吞噬，但是溶酶 体不能破坏矽粉末，而矽粉末却能使溶酶体膜破坏，释放出其中的水解酶，引起 细胞死亡；释放出的矽粉末再被健康的吞噬细胞吞噬可产生同样的结果，造成肺部细胞死亡，导致肺原纤维沉积，降低肺的弹性，损伤肺的功能。目前治疗矽肺， 可用克矽平类药物中的聚 乙烯吡啶氧化物控制矽肺病程，当克矽平和矽粒进入 溶酶体时，克矽平上的氢原子立即与矽酸分子结合，阻止矽酸分子与溶酶体膜结合，从而保护溶酶体膜不被破坏。3. 1. 2痛风痛风即类风湿关节炎(rheumatoid a

6、rthri,tis ，RA)，其发病原因与沉积在骨 膜腔和结缔组织中的尿酸结晶有关， 该结晶被中性粒细胞吞噬，释放肺原酶，破 坏软骨组织而产生炎症。此病所导致的关节骨膜组织的炎症性变化以及关节软骨 细胞的坏死，被认为是细胞内的溶酶体的局部释放所致弓I。具体机理可能是某种类风湿因子，如抗IgG，被巨噬细胞、中性粒细胞等吞噬，促使这些细胞中的 溶酶体酶的外泄。而其中的一些酶，如胶原酶，能腐蚀软骨，产生关节的局部损 害，而软骨消化的代谢产物，如硫酸软骨素，又能促使激肽的产生而参与关节的 炎症反应。当前临床上用膜稳定剂如消炎痛及肾上腺皮质激素等进行治疗，效果较好。3. 2先天性溶酶体病先天性溶酶体病是

7、指遗传所致溶酶体内的酶(主要是酸性水解酶)、激活蛋白、 转运蛋白或溶酶体蛋白加工校正酶的缺乏而引起溶酶体功能缺陷， 造成次级溶酶 体内相应底物不能被消化，底物积蓄，代谢障碍，故又称贮积性疾病(1ysosomal stor . age disorders ，LSDs)。由于基因突变等原因造成的某种溶酶体酶的缺失或者功能丧失往往会影响整个机体的溶酶体功能。目前已经发现有将近50种不同的蛋白与溶酶体的功能相关，并且仍有很多相关蛋白不断被发现，同时新的 溶酶体贮积性疾病也不断发现。遗传性溶酶体疾病影响机体许多组织和器官，其中大约有三分之二的疾病对 大脑功能有显著性影响，导致患者反应迟钝、痴呆、精神分裂

8、以及抓狂等症状。 这些病症是由于患者在分子和细胞水平上发生了病变造成的，包括神经细胞营养失调、溶酶体内蛋白质变性、新生细胞凋亡等。也有研究发现，机体溶酶体缺乏 会造成细胞代谢产物堆积，破坏机体的稳态调节。溶酶体疾病不仅影响机体某个 器官的正常功能，往往也会影响到整个机体代谢活动的协调性，引起多种疾病。 目前已知此类疾病有40种以上，大致可分为糖原贮积病、脂质沉积病和黏多糖 沉积病等几大类。3. 2. 1糖原贮积病糖原贮积病(glycogen storagedisease，GSD)又名Pompe病，发病原因是肝和肌细胞的溶酶体缺乏一种酸性一葡萄糖苷酶。正常时此酶分解糖原，而此酶缺乏时，溶酶体吞噬

9、的过剩糖原无法降解，大量堆积在次级溶酶体内使其肿胀， 最终导致溶酶体破裂，其他酶漏出，严重破坏组织细胞。此病属常染色体缺陷性 遗传病，患者多为小孩，常在两周岁以前死亡。3. 2. 2脑苷脂沉积病脑苷脂沉积病(glucocerbroside lipidcsis) ，又名 Gaucher病，是巨噬细胞 和脑神经细胞的溶酶体缺乏 p。葡萄糖苷酶(Bglucocerehrosidase) 造成的。 大量的葡萄糖脑苷脂沉积在这些细胞溶酶体内，巨噬细胞变成Gaucher细胞，患者的肝、脾和淋巴结等肿大，中枢神经系统和脑干神经系统发生变性、萎缩。 此病多发生于婴儿，病程进展很快，常在 1岁内死亡，如果幼年后

10、才发病，则病 程进展慢，最长者可活l0多年。3. 2. 3台一萨氏综合征台一萨氏综合征(Tay sachs diesease)，溶酶体缺少氨基已糖酯酶 A(p N hexosaminidase)，后果是GM2神经节苷脂不能水解而贮积在溶酶体中，从而使细胞发生功能损害。该病在德系犹太人中发病率最高，我国极少见。表现为家 族性痴呆，大脑黄斑变性。本病以神经细胞受损较明显，因此，神经组织功能障 碍很突出，表现为渐进性失明、痴呆和瘫痪。我国有报道的病例至今只有两例。3. 2. 4黏多糖沉积病黏多糖沉积病(mucopolysae chafidosis)是一组黏多糖进行性代谢障碍的 遗传病。病理是溶酶体内

11、缺乏黏多糖降解酶，因而不能分解黏多糖类，使这些物质堆积在次级溶酶体内。患者面容粗犷，骨骼异常，智力发育不全，内脏功能普 遍受损，角膜混浊。患儿体内有糖胺聚糖沉积，以脑、心、肝、脾较为显著，角 膜、骨、肌腱次之，心脏受累以瓣膜、心肌为主。临床表现也有差异，目前共分 为7型。3. 2. 5其他疾病出生时非免疫性胎儿水肿患儿的10%为LSDs患者，如黏多糖病VII、黏脂（mucolip ido ses）II、GM1神经节苷脂贮积症、唾液酸贮积症、半乳糖唾液酸 贮积症、戈谢病（gaucher disease）以及播散性脂质肉芽肿病（Farber病）等。对 于有神经系统症状、身材矮小（多发性骨发育障碍）

12、、面容粗陋、肝脾肿大、角膜 混浊、血管角化瘤等体征的患儿，需要进行系列检查排除LSDs如检测尿中寡糖、葡萄糖胺聚糖（黏多糖）水平和白细胞/成纤维细胞酶活性。目前通过绒毛及 羊水细胞培养，可对几乎全部的 LSDs进行可靠的产前诊断。3. 3溶酶体与癌症的关系溶酶体是内含多种酸性水解酶的囊状细胞器，其主要功能是进行细胞内的消 化。肿瘤细胞内溶酶体增多，其活性增强。溶酶体分解代谢中的部分产物可作为 肿瘤细胞新生之物质基础。溶酶体与癌细胞之间的关系有以下几种推测： 某些致癌物质进入细胞后，在与染色体整合之前，先储存在溶酶体内，这 已被放射性自显影技术所证实； 致癌物质能够引起细胞分裂调节机能的障碍和染

13、色体异常，这可能与溶酶 体释放水解酶的作用有关； 有些作用于溶酶体的物质，如巴豆油等，能影响溶酶体膜的透性，因而诱 发细胞的异常分裂； 在细胞核膜残缺或丧失的情况下，核膜对物质的保护作用丧失，溶酶体即 可溶解染色体，引起细胞突变； 癌基因的活化可能改变癌细胞溶酶体的功能，溶酶体经常从核周区域转移到外周区域，其内含物有时会释放到胞外，便于癌细胞转移和侵染； 溶酶体代谢过程中的部分产物可作为肿瘤细胞增殖的物质基础。但是，溶酶体与肿瘤发生是否有直接关系，尚待进一步探索。3. 4溶酶体与休克在休克过程中，机体微循环发生紊乱，组织缺血、缺氧，影响了供能系统， 使膜不稳定，引起溶酶体酶的外漏，造成细胞与机

14、体的损伤。休克时机体细胞内 溶酶体增多，体积增大，吞体显著增加。溶酶体内的酶向组织内外释放，多在肝 和肠系膜等处引起细胞和组织自溶。因此，在休克时，测定淋巴液和血液中溶酶体酶的含量，可作为细胞损伤程度的定量指标。通常以酸性磷酸酶、B2葡萄糖醛酸酶与组织蛋白酶为指标。有人提出休克时由于缺血、缺氧，细胞pH值下降（pH值约为5），酸性水解酶活化并水解溶酶体膜，最终导致溶酶体膜裂解而释放 溶酶体酶，使组织细胞自溶。此外，溶酶体还与细胞老化及心脏、肝脏的某些疾病有密切关系。4 .展望迄今为止，关于溶酶体结构与功能的研究很多，对溶酶体遗传性疾病诊断及 治疗、溶酶体与肿瘤细胞关系的研究也日益增多。由世界研究溶酶体疾病的科学家组成的Lysosomal Disease Network 联盟，自2003年开始已经举行了四次溶 酶体疾病大会，专门对最新的溶酶体研究进展进行沟通交流， 大大推