甲状腺激素及抗甲状腺药

1、 甲状腺主要由甲状腺泡构成，是人体甲状腺主要由甲状腺泡构成，是人体 内最大的内分泌腺内最大的内分泌腺 中国中国 - -公元前七世纪有记载，称为瘿病瘿病； - -隋朝名医巢元方指出瘿病发病和水土地理环 境密切相关； - -晋代名医首先提出用含碘量高的昆布和海藻 治疗甲状腺肿。 - -初步印象：瘿是体内缺碘所致。 - -公元前3世纪有人试用割瘿探索手术治疗。 历史历史 国外国外 - 1656年由Wharton命名为甲状腺。 - 1785年Parry描述甲亢临床表现； - 1835年将甲亢命名为Graves disease - Gull描述甲低，目前称为Gulls disease. - 1891年M

2、urray用绵羊甲状腺提取物治疗 粘液性水肿， - 1914年Kendall提得结晶化的甲状腺素（T4） - 1926年Harington证明了T4的分子结构， - 1952年Gross及Pitt-Rivers报道了活性更 强的T3。 Kendall 甲状腺分泌合成的激素甲状腺分泌合成的激素 - -甲状腺素（甲状腺素（T4T4） - -三碘甲腺原氨酸（三碘甲腺原氨酸（T3T3） -降钙素（calcitonin) 甲状腺疾病发病率高甲状腺疾病发病率高 -甲状腺大小和形状改变； -甲状腺分泌激素发生改变甲状腺分泌激素发生改变。 甲状腺 结节 单纯性甲 状腺肿 甲状腺激素、促甲状腺激素甲状腺激素、促

3、甲状腺激素 抗甲状腺药抗甲状腺药 甲状腺激素是维持机体正常代谢促进生长发 育所必须的激素 甲状腺激素由甲状腺球蛋白(TG)的酪氨酸残 基经碘化、耦联而成。 包括甲状腺素（T4）和 三碘甲状腺原氨酸（T3） 5 3 HO I I CH2CHCOOH O 5 3 I I NH2 环环33位和位和5 5 位的碘参与位的碘参与 受体的结合。受体的结合。 （ 环）环） （ 环）环） 甲状腺素（甲状腺素（T4T4） 5 3 HO I CH2CHCOOH O 5 3 I I NH2 三碘甲状腺原氨酸（三碘甲状腺原氨酸（T3T3） 5 3 HO I I CH2CHCOOH O 5 3 I NH2 反式三碘甲状

4、腺原氨酸（反式三碘甲状腺原氨酸（rT3rT3） 环环55位上碘妨位上碘妨 碍受体结合，使碍受体结合，使 活性降低。该位活性降低。该位 脱碘使脱碘使T4T4在外周在外周 组织变为组织变为T3T3，故故 T3T3作用强于作用强于T4T4 环环55位脱碘位脱碘 可变为无活可变为无活 性的反向性的反向T3T3 人每天从食物和水食物和水中大约摄取100200ug碘，约1/3 进入甲状腺，甲状腺含碘总量800ug，占全身碘量 90%。 临床上常用摄取放射性碘的能力摄取放射性碘的能力来检查与判断甲状 腺的功能状态。 图图1 Na1 Na+ +-I-I-同向转运体及甲状腺滤泡细胞碘转运示意图同向转运体及甲状腺

5、滤泡细胞碘转运示意图 甲状腺滤泡细胞从血甲状腺滤泡细胞从血 中摄取碘（中摄取碘（I I- -）的过）的过 程，是通过程，是通过“碘泵碘泵” 的主动转运过程。的主动转运过程。 碘泵碘泵 I I- -（滤泡上皮细胞）（滤泡上皮细胞）血血I I- - I - 碘活碘活 化化 过氧过氧 化物化物 酶酶 I I2 2， ，I I+ + + + 酪氨酸酪氨酸 碘碘 化 化 T G MIT DIT 活性碘主要与甲状腺球蛋白上的酪氨酸残基 结合，残基上的H可被I原子取代或碘化，即碘 化过程 如果抑制酪氨酸碘化，T3、T4合成受阻。所 以临床上可治疗甲亢：硫脲类，碘及碘化物。 一 硫脲类硫脲类 一 硫脲类硫脲类

6、 MIT+DITT3 过氧过氧 化物化物 酶酶 DIT+DITT4 过氧过氧 化物化物 酶酶 T3形成主要在蛋白 质的近羧基末端 T4形成主要在蛋白 质的近氨基末端 生成的T3、T4仍在TG分子以胶质的形式储存腺 泡腔内(细胞外) 储量较大，可供机体利用50120天，所以使 用抗甲状腺药物时，需要较长时间才能奏效。 T3、 、 T4(TG) 蛋白水蛋白水 解酶解酶 T3、 、 T4（血） （血） 一 大剂量碘剂大剂量碘剂 正常人每日分泌T3/T4约为1/10；但在缺碘或甲 亢时T4为 7090g，T3为1530g 36%T4脱碘生成T3 T3（游离型）、T4（结合型），T35T4 甲亢时T4合

7、成及外周组织中T4转化成T3均增加， T3增加更为显著，有时只有T3升高而T4正常。 TG分子量 大，不易 进 入循环 促甲促甲 状腺状腺 激素激素 （TSHTSH） 促甲状腺促甲状腺 激素释放激素释放 激素激素 （TRHTRH） 下丘脑下丘脑 垂体前叶垂体前叶 一 一 甲状腺甲状腺 T3、 、 T4 下丘脑-垂体前叶-甲状腺轴 自身调节：甲状腺本身具有适 应碘的供应变化，调节自身对碘 的摄取以及合成与释放T3、T4的 能力（即随着碘的改变而改变） 异常调节：由于甲亢与自身免 疫异常有关，甲亢患者血中可出 现一些免疫球蛋白物质，血中含 有刺激甲状腺免疫球蛋白(TSI) 不足 呼吸窘迫综合征呼吸

8、窘迫综合征 新新 生生 儿儿 呆小病（克汀病）呆小病（克汀病） 幼幼 儿儿 粘液性水肿粘液性水肿 成成 人人 试验：蝌蚪变青蛙 甲亢：三大物质分解甲亢：三大物质分解 代谢代谢病人怕热多汗病人怕热多汗 消瘦、易饥和乏力，消瘦、易饥和乏力， 骨质疏松、贫血。骨质疏松、贫血。 甲低：病人怕冷、皮肤干燥无汗甲低：病人怕冷、皮肤干燥无汗 冠脉硬化发生率冠脉硬化发生率，钠水潴留，钠水潴留, ,细细 胞间液胞间液并聚集大量的清蛋白和并聚集大量的清蛋白和 粘蛋白形成粘液性水肿粘蛋白形成粘液性水肿 急躁、震颤，神急躁、震颤，神 经过敏，经过敏，HRHR, , 心排出量心排出量， BP 说话行动迟缓记说话行动迟缓

9、记 忆力忆力,HR,HR心心 排出量排出量， 图2 甲状腺激素示意图 粘液性水肿昏迷治疗粘液性水肿昏迷治疗 立即静注立即静注T T3 3并加用足量并加用足量GCGC， 苏醒后改为口服，若无苏醒后改为口服，若无 注射剂可给与注射剂可给与T T3 3片剂灌胃。片剂灌胃。 呆小病 预防为主 呆 小 病 粘液性水肿： 粘液性水肿 单纯性甲状腺 肿伴结节 甲亢患者服用抗甲状腺药后加服T4能减轻 突眼、甲状腺肿大及防止甲状腺功能低下等 甲状腺癌术后应用T4，减少复发 T3抑制试验：鉴别诊断。摄碘率下降50%以 上为单纯性甲状腺肿，摄碘率下降小于50% 为甲亢 n 防治：防治：小剂量开始至足量，监测基础代谢

10、小剂量开始至足量，监测基础代谢 率。过量应立即停药，以受体阻断药对抗，率。过量应立即停药，以受体阻断药对抗， 停药一周后可再从小剂量开始用药。停药一周后可再从小剂量开始用药。 主要用于治疗甲亢，分为硫脲类，碘化物，放射性主要用于治疗甲亢，分为硫脲类，碘化物，放射性 碘以及碘以及- -受体阻断药。受体阻断药。 第二节第二节 抗甲状腺药抗甲状腺药 历史 甲状腺肿形成的机制的研究始于观察到饲 以卷心菜的家兔经常出现甲状腺肿，主要是由于 卷心菜中有硫氰酸离子的前体。后来发现磺胺脒 和苯硫脲可造成甲状腺肿，他们的初始作用是抑 制甲状腺激素的合成。 （thioureas) 【分类分类】 【药理作用与机制药

11、理作用与机制】 抑制甲状腺激素合成：影响酪氨酸碘化及 耦联，对已合成激素无效，改善症状需 23周、恢复基础代谢率需12月。 抑制外周组织T4转化为T3 抑制免疫球蛋白生成：使血中甲状腺刺激性 免疫球蛋白而对因治疗。 【临床应用临床应用】主要用于甲亢的治疗 甲亢的内科治疗：轻症和不宜手术或放射 性碘治疗者。 甲状腺手术前准备：减少甲状腺术后合并 症及甲状腺危象，但可使TSH分泌增多，使 腺体增生，组织脆而充血。 甲状腺危象的治疗：大剂量碘剂+大剂量丙 硫氧嘧啶 【不良反应不良反应】 过敏反应：常见 消化道反应：厌食，呕吐，腹痛 粒细胞缺乏症粒细胞缺乏症：最严重的不良反应。应立 即停药，定期检查血

12、象。 甲状腺肿以及甲状腺功能减退 孕妇慎用或不用，哺乳妇女禁用。 碘在自然界分布广泛，海水、海产品的含碘量高碘在自然界分布广泛，海水、海产品的含碘量高 医用：复方碘溶液，又称卢戈氏液（lugols solution)含碘5%，碘化钾或碘化钠10%。 小剂量：小剂量碘可预防和治疗单纯性甲状腺小剂量碘可预防和治疗单纯性甲状腺 肿肿。在食盐中按1：100001：100000的比例加 入碘化钾或钠 大剂量：大剂量碘抑制甲状腺激素的释放，还 能拮抗TSH促进激素释放作用，但反复应用可 失效。此外,大剂量碘抑制提纯的甲状腺过氧 化物酶,影响酪氨酸碘化和碘化酪氨酸耦联,减 少甲状腺激素的合成. 【药理作用药

13、理作用】 久用久用: :血中血中I I- - 抑制碘泵抑制碘泵细胞内细胞内II碘泵碘泵 重新恢复功能重新恢复功能T T3 3T T4 4 合成 合成诱发甲亢，诱发甲亢，所以所以 碘化物不能单独用于甲亢的内科治疗碘化物不能单独用于甲亢的内科治疗。 【临床应用临床应用】 【不良反应不良反应】 小结小结 硫脲类药物和大剂量碘的比较硫脲类药物和大剂量碘的比较 药药 理理 作作 用用 硫脲类药物硫脲类药物大剂量碘大剂量碘 抑制甲状腺激素的合成抑制甲状腺激素的合成 抑制外周组织的抑制外周组织的T4T4转化为转化为T3T3 免疫抑制作用免疫抑制作用 抑制甲状腺激素释放抑制甲状腺激素释放 可使可使TSHTSH分泌增多，腺体增生，分泌增多，腺体增生， 组织脆而充血组织脆而充血 拮抗拮抗TSHTSH作用，使腺体变作用，使腺体变 小，质地变硬小，质地变硬 甲亢的内科治疗甲亢的内科治疗 手术前准备（预防术后并发手术前准备（预防术后并发 症及甲状腺危象）症及甲状腺危象） 治疗甲状腺危象（丙硫氧嘧啶）治疗甲状腺危象（丙硫氧嘧啶） 手术前准备（预防术中出血）手术前准备（预防术中出血） 治疗甲状腺危象治疗甲状腺危象 起效慢，对已合成甲状腺素无效起效慢，对已合成甲状腺素无