药理学：17治疗中枢神经系统退行性疾病药

1、 n英国，英国，J ParkinsonJ Parkinson，18171817年。年。 n又称震颤麻痹，是中年以后发病，又称震颤麻痹，是中年以后发病， 以静止性震颤、肌强直、运动徐以静止性震颤、肌强直、运动徐 缓为主要表现的一种常见的神经缓为主要表现的一种常见的神经 系统变性疾病。系统变性疾病。 n本病多发生在本病多发生在5050岁以后，约岁以后，约3/43/4 患者起病于患者起病于50506060岁之间，岁之间， 正常病人 病变部位及发病机制病变部位及发病机制 黑质纹状体黑质纹状体DADA能神经元变性坏死能神经元变性坏死 DA（5HT、 GABA） 锥体 外系 相互调节、动态平衡 维持机体正

2、常运动功 能 DA Ach 锥体外系反应（震颤麻痹） DA Ach 不自主运动，手足徐动症、舞蹈 病 Ach（包括组胺能神经） （） （+） 与接触一种甲苯四氢吡定（与接触一种甲苯四氢吡定（MPTPMPTP）物）物 质有关，该物质是有机合成中一种常质有关，该物质是有机合成中一种常 用的化学原料。用的化学原料。 MPTP MPP+（神经毒性）（神经毒性） 致致DA神经变性坏死神经变性坏死 MAO-B 脑内脑内CA递质（递质（DA、NA等）代谢氧等）代谢氧 自由基自由基 代谢过程中产生过氧化氢（代谢过程中产生过氧化氢（H2O2），需通过），需通过过氧化氢酶过氧化氢酶和和 过氧化物酶过氧化物酶来清除

3、，随着年龄的增长（老年人），这两种酶的来清除，随着年龄的增长（老年人），这两种酶的 含量活性减少（含量活性减少（PD病人此二酶更少），病人此二酶更少），DA氧化代谢过程中产氧化代谢过程中产 生的生的H2O2和和O2在黑质部位在黑质部位Fe+1催化下生成催化下生成O2-和和OH自由基，自由基， 导致导致DA神经细胞膜脂质过氧化变性坏死。神经细胞膜脂质过氧化变性坏死。 PD病人长期大量应用左旋多病人长期大量应用左旋多 巴，脑内巴，脑内DA增加。增加。 DA O2-，OH 加重震颤麻痹症状加重震颤麻痹症状 MAO-B 左旋多巴左旋多巴 作用与机制作用与机制 多巴胺的前体多巴胺的前体,通过多巴脱通过多

4、巴脱 羧酶转化为多巴胺。羧酶转化为多巴胺。 进入中枢神经系统的左旋进入中枢神经系统的左旋 多巴不到用量的多巴不到用量的1%：造成：造成 不良反应；影响疗效。不良反应；影响疗效。 外周脱羧酶抑制剂：外周脱羧酶抑制剂：卡比卡比 多巴；多巴；苄丝肼苄丝肼 多巴脱羧酶的辅基：维生多巴脱羧酶的辅基：维生 素素B6。 信尼麦（信尼麦（sinemetsinemet, ,心宁美）：心宁美）： 左旋多巴：卡比多巴左旋多巴：卡比多巴=10=10：1 1（100mg100mg：10mg10mg） 复方苄丝肼（美多巴，复方苄丝肼（美多巴，MadoparMadopar）：）： 左旋多巴：苄丝肼左旋多巴：苄丝肼=41=4

5、1（100mg25mg100mg25mg） 【体内过程【体内过程】 n口服吸收迅速：小肠芳香族氨基酸的口服吸收迅速：小肠芳香族氨基酸的主主 动转运动转运系统。系统。 n生物利用度：胃排空延缓，胃酸过高，生物利用度：胃排空延缓，胃酸过高， 高蛋白饮食。高蛋白饮食。 n0.5-2 h达峰，达峰，t1/2约约1-3 h 为特异性为特异性MAO-BI，MAO参与参与DA的降解。的降解。 （1）抑制）抑制DA降解，增强脑内降解，增强脑内DA功能。功能。 （2）保护黑质）保护黑质DA神经元，延缓神经元，延缓PD的发展。的发展。 脑内脑内DA在在MAO-B氧化下产生自由基，导致神经元变性和氧化下产生自由基，

6、导致神经元变性和 PD病发生。抗氧化剂作用。病发生。抗氧化剂作用。 早期应用早期应用 与左旋多巴合用，可减少后者的剂量和副作用，使左旋多巴与左旋多巴合用，可减少后者的剂量和副作用，使左旋多巴 的的“开关开关”现象消失。现象消失。 COMTCOMT抑制剂抑制剂 n半合成的麦角生物碱。半合成的麦角生物碱。为为D D2 2类受体类受体( (含含D D2 2、D D3 3、 D D4 4) )强激动药，对强激动药，对D D1 1 类受体类受体( (含含D D1 1、D D5 5) )具有具有 部分拮抗作用部分拮抗作用。 n黑质黑质- -纹状体多巴胺通路的纹状体多巴胺通路的D2D2受体。与受体。与L-L

7、- DOPADOPA合用治疗合用治疗PDPD能减少症状波动。能减少症状波动。 n 治疗早期可导致高血压，应从低剂量开始，治疗早期可导致高血压，应从低剂量开始， 再逐渐增加和调整剂量，需时数周或数月。再逐渐增加和调整剂量，需时数周或数月。 中枢抗胆碱作用较强中枢抗胆碱作用较强, ,而外周抗胆碱作用约为阿而外周抗胆碱作用约为阿 托品的托品的1/10-1/2.1/10-1/2.不良反应不良反应 较阿托品少。较阿托品少。 2 2、对震颤麻痹、对震颤麻痹, ,疗效比左旋多巴和金刚烷胺差疗效比左旋多巴和金刚烷胺差, ,对对 震颤、流涎作用明显。可能加重痴呆。震颤、流涎作用明显。可能加重痴呆。 （1 1）轻

8、症。）轻症。 （2 2）左旋多巴的辅助药物或不能耐受左旋多巴者。）左旋多巴的辅助药物或不能耐受左旋多巴者。 （3 3）对抗精神病药引起的震颤麻痹）对抗精神病药引起的震颤麻痹( (锥体外系反锥体外系反 应应) )有效。有效。 老年痴呆症可分为四种类型： n早老性痴呆，又称阿尔次海默症早老性痴呆，又称阿尔次海默症 （ Alzheimers sisease,ADAlzheimers sisease,AD）70%70% n血管性痴呆（血管性痴呆（VaDVaD） n混合型痴呆（混合型痴呆（ADAD与与VaDVaD兼有兼有） n其它（由脑外伤、中毒、维生素其它（由脑外伤、中毒、维生素B B缺乏，帕金缺乏，

9、帕金 森病，慢性病毒性脑炎，脑积水等引起）森病，慢性病毒性脑炎，脑积水等引起） 脑萎缩，海马和前脑基底部神经元脱失脑萎缩，海马和前脑基底部神经元脱失 胆碱能神经功能异常胆碱能神经功能异常 ：兴奋传递障碍；：兴奋传递障碍；脑脑 内内Ach，CHAT，乙酰胆碱酯酶，乙酰胆碱酯酶；胆；胆碱受体碱受体 变性。变性。 老年斑、神经纤维缠结及选择性神经元死老年斑、神经纤维缠结及选择性神经元死 亡亡 ： 淀粉样蛋白（淀粉样蛋白（A） 细胞淀粉样蛋白前体（APP）加工后的正常产物， 在中枢神经系统所有细胞均可合成和分泌，因此A的 形成、释放和缓慢的沉淀本是一个正常的神经老化过程； 正常老年人脑组织内，A形成时

10、间长（约30年），分 布局限，沉淀程度轻，而在AD患者脑组织内，A形成 迅速，分布广泛（大脑皮层、海马、杏仁核、基低前胆 碱能神经元等）并在这些组织细胞外大量堆积形成Sp表 现出系列神经毒性。 淀粉样蛋白（淀粉样蛋白（A） 19931993年年9 9月月, ,美国美国 Warner-LabmertWarner-Labmert公司。公司。 非选择性可逆性非选择性可逆性CHECHE抑制剂。抑制剂。 抑制中枢抑制中枢CHECHE活性，并增加活性，并增加AchAch与烟碱受体结合等与烟碱受体结合等. . 改善改善ADAD 病人认知能力，定向能力，对轻、中度的患者疗效较好病人认知能力，定向能力，对轻、中

11、度的患者疗效较好. . 肝脏毒性较严重。肝脏毒性较严重。 用亚甲基链偶合两个他克林分子，研制成一种用亚甲基链偶合两个他克林分子，研制成一种THATHA的双体衍的双体衍 生物，抑制能力比他克林强生物，抑制能力比他克林强10001000倍，选择性更高。倍，选择性更高。 胆碱酯酶抑制剂胆碱酯酶抑制剂 他克林（tacrime） 19961996年年1111月月, ,日本卫材公司日本卫材公司. . 改善轻度改善轻度ADAD病人的认知能力和日常生活能力。病人的认知能力和日常生活能力。 选择性高选择性高: :对丁酰胆碱酯酶无抑制对丁酰胆碱酯酶无抑制. . 半衰期长半衰期长: T1/2 70h,1: T1/2

12、 70h,1次次/ /日日; ; 他克林他克林:T1/2 2-:T1/2 2- 4h,44h,4次次/ /日日. . 肝脏毒性和外周抗胆碱副作用轻，肝脏毒性和外周抗胆碱副作用轻， 耐受性好耐受性好. . 胆碱酯酶抑制剂胆碱酯酶抑制剂 多萘哌齐（donepezil） 中草药蛇足石杉中草药蛇足石杉(千层塔）中的生物碱。千层塔）中的生物碱。 1982年分离年分离,1994年和年和1996年北京和上海生年北京和上海生 产产. 可逆可逆,强效强效CHE抑制剂抑制剂,对酶的抑制作用是他克对酶的抑制作用是他克 林的林的180倍倍 口服生物利用度口服生物利用度96.9% 改善记忆障碍有效率改善记忆障碍有效率6

13、0.8% 未见明显毒性作用未见明显毒性作用 石杉碱甲（Huperzime） 胆碱酯酶抑制剂胆碱酯酶抑制剂 M M1 1受体激动剂受体激动剂 通常通常ACHEACHE抑制剂只适用于轻、中度患者，抑制剂只适用于轻、中度患者， 因为其疗效依赖于胆碱能神经的完整程度。因为其疗效依赖于胆碱能神经的完整程度。 随着病情的发展，能释放随着病情的发展，能释放ACHACH的神经元越来的神经元越来 越少，越少， ACHEACHE抑制剂的疗效也逐渐降低。而抑制剂的疗效也逐渐降低。而 在整个病程中，突触后膜毒蕈碱受体的数在整个病程中，突触后膜毒蕈碱受体的数 目变化不大，因此直接的目变化不大，因此直接的M M受体激动剂应该受体激动剂应该 有更广泛的用途。有更广泛的用途。 xanoneline呫诺美林呫诺美林 选择性选择性M1受体激动剂受体激动剂 较高剂量能明显改善较高剂量能明显改善AD患者的认知能力患者的认知能力 和动作行为。和动作行为。