达托霉素介绍

1、达托霉素介绍 达托霉素 属于环状脂肽抗生素，分子式1620.67。 20世纪80年代末由美国礼来公司发现。1997年cubist制药公司从礼来公 司获得了达托霉素的全球独家开发、生产及销售权。经过6年的研发， 2003年美国FDA相继批准了达托霉素注射剂（商品名: Cubicin 克必信）。 2003年，FDA批准：复杂皮肤和软组织感染 2005年，FDA批准：金黄色葡萄球菌感染的菌血症和心内膜炎 2007 年在中国开发和销售 目前尚未批准系统用药。 玫瑰孢链霉菌+正癸酸 适应症进展 复杂皮肤和软组织感染(包括创伤感染、脓疮、感染性糖尿病和非糖尿病溃疡等) 与标准治疗法(万古霉素、苯唑西林或萘

2、夫西林)疗效相当。2003年，FDA批准 达托霉素治疗上述适应证。 在对金黄色葡萄球菌感染的菌血症和心内膜炎的临床治疗中，达托霉素的治愈率 与庆大霉素或青霉素+万古霉素联用的标准疗法相当。2005年，FDA批准达托 霉素治疗上述适应证。 非FDA批准的适应症：脾脓肿、外科伤口感染、肝脓肿、急性骨髓炎、慢性骨 髓炎、糖尿病足感染、社区获得性的脓毒性关节炎 开展了评价达托霉素对社区获得性肺炎住院患者疗效的期临床试验，未发现其疗效优 于头孢曲松，因此不能作为治疗肺炎的药物(达托霉素在治疗肺内感染时由于表面活性剂 的存在而降低其疗效)。 对于复杂性尿路感染的期临床研究结果显示其与环丙沙星疗效相当，但是

3、由于试验样 本过小而不具有统计意义，需要进行进一步的研究。 药理作用 达托霉素具有独特的抗菌机制,即“分步作用”模式 第1步:当有游离钙离子存在时,达托霉素结合到G+菌的细胞膜上,其亲脂尾不可逆地插入细 胞膜中; 第2步:通过寡聚化作用,达托霉素的亲脂尾在细菌细胞膜上起“离子通道”的作用; 第3步:细菌细胞内的钾离子(可能还有其他离子)通过该“离子通道”大量外流,因而细菌细 胞迅速除极,继而失去合成DNA、RNA及大分子蛋白质的能力,导致细菌死亡。 虽然细菌被杀死,但并未溶菌,因此引起炎性反应的活性最小。 达托霉素的杀菌作用速度快且具浓度依赖性。 由于其独特的作用机制,使其与其他抗生素无交叉耐

4、药性。 对生长期和稳定期的细菌均有杀菌作用。 从天然产物到药物达托霉素的发展历程，国外医药抗生素分册2009年第30卷第2期 膜电位迅速去极化，抑 制蛋白、DNA、RNA合 成，造成细胞快速死亡 抗菌活性 体外活性：很强的广谱抗革兰阳性菌的活性，但对革兰阴性菌无效。 葡萄球菌：包括MRSA、MRSE 链球菌：包括青霉素敏感和耐药的肺炎链球菌、化脓性链球菌、无乳链球菌和草绿色链球菌 肠球菌：包括万古霉素敏感和耐药的菌株 艰难梭状芽胞杆菌和痤疮丙酸杆菌 体内活性: 艰难梭菌引起的仓鼠大肠验证模型，达托霉素比万古霉素强100倍 MRS引起的大鼠心内膜炎，优于万古霉素 金葡菌与肠球菌引起的小鼠骨感染，

5、有效 肺炎链球菌和耐喹诺酮菌株引起的家兔脑膜炎模型，较好 肺炎链球菌引起的支气管肺泡肺炎模型，无效 注意： MRSA和VRSA的耐药机制是兼容的，这2种强大的耐药机制组合使万古霉素在将来也可能会被淘汰。 达托霉素在无钙离子的条件下几乎不具有抗菌活性，而在钙离子浓度为50 mgL(为在人血清中的正常浓度)时达到最大抗菌活性。 注意血钙正常。 由于肺部气道具有独特组织构造，其含有复杂的 蛋白和脂类混合物构成的表面活性剂，它们的存 在大大降低了达托霉素的疗效。 从天然产物到药物达托霉素的发展历程，国外医药抗生素分册2009年第30卷第2期 用 法 规格：0.5g （1780元/支，非中标药物，自费）

6、 用法： 0.5g+10ml NS 静脉注射（ 2分钟） 0.5g+50ml NS ivgtt（30分钟） 剂量： * 超过28天安全性数据有限 * * 如可能，应在血液透析后再给予本品 说明书适应症 正常剂量（ 30ml/min） 肾功能不全（30ml/min， 包括血液透析和CAPD）* * 复杂性皮肤感染4mg/kg24h 7-14天4mg/kg48h 金黄色葡萄球菌菌血症及伴 发的右侧感染性心内膜炎 6mg/kg24h2-6周*6mg/kg48h 例：90kg 感染心内膜炎菌血症（MRSA）患者，男，27岁，肾功能正 常。 690=540mg 实际给药：500mg qd + 50ml

7、NS ivgtt （30min） 说明书 肝功能不全：4mg/kg qd（ABX指南） 不良反应 罕见 速发过敏反应/超敏反应 肌病和横纹肌溶解：肌痛、肌无力、CPK（1000或5倍）、肾功能，剂量相关 嗜酸粒细胞性肺炎：有报道2-4周出现，发热、咳嗽、气短、呼吸困难。 周围神经病变 国际标准化比值（INR）升高/凝血酶原时间延长 妊娠分级： B级 哺乳： 慎用 药物过量：透析可清除 血透：4小时可清除15%，高通量透析会增加清除量 腹透：48h可消除11% 禁忌：过敏 说明书 最常见：为胃肠道紊乱、注射部位反应、发热、头痛、失眠、晕眩和皮疹等。胃肠道 反应主要是其对肠道菌群的影响所致。 不良

8、反应 复 杂 性 皮 肤 感 染 不 良 反 应 发 生 率 2 % 金 黄 色 葡 萄 球 菌 血 症 / 心 内 膜 炎 不 良 反 应 发 生 率 5 % 说明书 药物相互作用 协同作用（体外研究） 氨基糖苷类 -内酰胺类药物 利福平 不是细胞色素P450的阻滞剂或诱导剂 药代动力学 线性代谢 非时间依赖性 3天达稳态波谷浓度 动物研究口服吸收差 Cmax（血药浓度峰值）：58mcg/ml,药时曲线下面积494mcg hr/ml 分布：Vd（表观分布容积）=0.096L/KG；不透过血脑屏障（动物）。骨组织透过性差 （动物） 蛋白结合率：92% 代谢/排泄：主要以药物原型自肾脏排泄（78

9、%），极少量代谢为无活性代谢产物。 半衰期：8.1h ABX指 南 肾功能不全患者的药代动力学 肥胖：不用调整剂量 儿童：18岁无数据 老人：无调整剂量的依据，65岁有效率低，不良反应高 感染性心内膜炎-天然瓣膜-培养阳性 桑德福抗微生物治疗指南 43 版 感染性心内膜炎-天然瓣膜-培养阳性 桑德福抗微生物治疗指南 43 版 治疗感染性心内膜炎的临床研究 一项回顾性观察，美国，1160 例中49 例被确诊为感染性心内膜炎 31例(63% ) 有效 4例( 8%)无效 14例患者( 29%)无法评价 一项感染性心内膜炎比较 120例达托霉素 115例标准疗法（ 内酰胺类或万古霉素+庆大霉素） 结

10、果： 有效性：疗效相当 MRSA所致的感染性心内膜炎：达托霉素的成功率高于标准疗法 MSSA所致的感染性心内膜炎：达托霉素的成功率略低于标准疗法 MSSA 及MRSA 合并感染：达托霉素的成功率与标准疗法相当 安全性： 达托霉素肌酸激酶水平升高的患者数多于接受标准疗法的患者 标准治疗的患者中,肾功能损坏的患者数,远远超过接受达托霉素 感染性心内膜炎治疗新药达托霉素,中 国 临 床 药 理 学 杂 志 第26卷第6期2010年6月(总第128期) 手术指征 协和住院医师手册 第二版 抗菌活性 体外活性：很强的广谱抗革兰阳性菌的活性，但对革兰阴性菌无效。 葡萄球菌：包括MRSA、MRSE 链球菌：

11、包括青霉素敏感和耐药的肺炎链球菌、化脓性链球菌、无乳链球菌和草绿色链球菌 肠球菌：包括万古霉素敏感和耐药的菌株 艰难梭状芽胞杆菌和痤疮丙酸杆菌 体内活性: 艰难梭菌引起的仓鼠大肠验证模型，达托霉素比万古霉素强100倍 MRS引起的大鼠心内膜炎，优于万古霉素 金葡菌与肠球菌引起的小鼠骨感染，有效 肺炎链球菌和耐喹诺酮菌株引起的家兔脑膜炎模型，较好 肺炎链球菌引起的支气管肺泡肺炎模型，无效 注意： MRSA和VRSA的耐药机制是兼容的，这2种强大的耐药机制组合使万古霉素在将来也可能会被淘汰。 达托霉素在无钙离子的条件下几乎不具有抗菌活性，而在钙离子浓度为50 mgL(为在人血清中的正常浓度)时达到最大抗菌活性。 注意血钙正常。 由于肺部气道具有独特组织构造，其含有复杂的 蛋白和脂类混合物构成的表面活性剂，它们的存 在大大降低了达托霉素的疗效。 从天然产物到药物达托霉素的发展历程，国外医药抗生素分册2009年第30卷第2期 治疗感染性心内膜炎的临床研究 一项回顾性观察，美国，1160 例中49 例被确诊为感染性心内膜炎 31例(63% ) 有效 4例( 8%)无效 14例患者( 29%)无法评价 一项感染性心内膜炎比较 120例达托霉素 115例标准疗法（ 内酰胺类或万古霉素+庆大霉素） 结果： 有效性：疗效相当 MRSA所致的感染性心内膜炎：达托霉素的成功率高