动脉粥样硬化的发病机制及治疗的综述

1、动脉粥样硬化的发病机制及治疗的综述 【摘 要】动脉粥样硬化是一种复杂的慢性疾病，由 此引起的心血管疾病是当今社会最主要的致死和伤残疾病 之一，因而对动脉粥样硬化的研究一直是医学界的热点。现 将从动脉粥样硬化的 6 种已知的发病机制及 8 种常见治疗方 法进行综述，以期为临床上动脉粥样硬化的防治提供新思 路。 【关键词】动脉粥样硬化；发病机制；治疗；研究进展 中图分类号： R543.5 文献标识码： A 文章编号： 2095-2457(2017)26-0035-002 The pathogenesis and treatment of atherosclerosis LI Mei ZHAO Xu

2、e-qin WANG Tong-zhao WANG Lei* ( College of Animal Science and Technology ， Henan Institute of Science and Technology ， Xinxiang Henan 453003 ， China) 【 Abstract 】 Atherosclerosis is a complex and chronic disease，and the cardiovascular disease caused by it is one of the most important lethal and dis

3、ability diseases in our society.Therefore ，the research on atherosclerosis has been a hot topic in medical field.Now from atherosclerosis of 6 known pathogenesis and 8 kinds of common treatment methods are reviewed in order to provide a new idea for the prevention and treatment of atherosclerosis in

4、 clinical practice. 【 Key words 】Atherosclerosis ；Pathogenesis；Treatment； Research progress 随着我国人民生活水平的提高和饮食习惯的改变，动脉 粥样硬化已成为我国人口死亡的主要原因。动脉粥样硬化的 发病机制非常复杂，对其的研究经历了一个半世纪，直到 1990年Ross才提出“动脉粥样硬化是一 ？N炎症性疾病”, 并且各种炎症细胞及炎性因子都参与动脉粥样硬化的发生 发展过程。 1 动脉粥样硬化的发病机制 动脉粥样硬化的病因多种多样，主要包括内皮的损伤、 脂质代谢异常、血流动力学损伤、遗传、物理化学损伤，多

5、种复杂因素网络交叉作用于血管壁，最终导致血管壁慢性炎 症的发生 1 ，从而形成动脉粥样硬化。 1.1 内皮细胞的损伤各种危险因素都可能损伤 血管的内皮，内皮细胞一旦损伤或过度凋亡，血管的通 透性就会增强，低密度脂蛋白（ LDL ）随即渗入并积聚在内 皮下，被脂氧合酶及反应性氧集团氧化成氧化的高密度脂蛋 白（ OX-LDL ），由于 LDL 的氧化修饰触发内皮细胞释放细 胞间粘附分子、巨噬细胞趋化因子，使单核细胞穿过血管内 膜募集到被修饰的 LDL ，分化为巨噬细胞， 利用清道夫受体 SR-A1 和 CD36 ，巨噬细胞吞噬更多的 LDL ，进而发育成泡 沫细胞，泡沫细胞发生程序性死亡或坏死，吸

6、引更多的巨噬 细胞前来吞噬清除，从而形成更大的斑块，与此同时，坏死 的泡沫细胞释放大量的IL-1 B、TNF- a等炎性因子2。大量 的炎性因子增强临近细胞对凋亡小体的吞饮，进而达到激活 临近细胞的目的， LDL 的氧化产物本身就是潜在的促炎症因 子，OX-LDL还可以进一步刺激产生许多促炎症细胞因子， 以上反应可以产生级联放大的效应，进而引发动脉粥样硬 化。 1.2 脂质代谢异常 在老龄化个体中，高血脂症和高血糖症是心血管疾病的 危险因素，同时也与慢性炎症和后续的组织损伤有密切的联 系。在高胆固醇血症患者体内，血液循环中存在致敏性的中 性粒细胞 3。在这种情况下，嗜中性粒细胞 ROS 的形成

7、与 血浆中甘油三酯和 LDL 胆固醇水平有密切的联系。 最新研究 结果发现，超氧化物释放的增长率以及患者体内中性粒细胞 CD11b表面表达水平的增强与高脂血症有紧密联系4。总的 来说，高血糖症和高血脂症也会引发致敏性、亢奋性的中性 粒细胞增多，影响脂质代谢，从而引起动脉粥样硬化。 1.3 血流动力学损伤动 脉粥样硬化是一种以大中等动脉内膜粥样硬化性损伤 为特征的血管病变，主要发生在大血管及血管分叉或拐弯等 血流变化较大的部位，目前许多学者研究证实，异常血液流 动导致血管应力改变在动脉粥样硬化形成过程中起着重要 作用。目前普遍认为与动脉硬化密切相关的血流动力学因素 主要包括：壁面切力、血液缘流保

8、护性屏障的破坏、周向应 力5。 1.3.1 壁面切应力 壁面切应力的作用机制目前认为与内皮细胞功能障碍、 平滑肌细胞、内皮细胞基因相关。其中壁面切应力与内皮细 胞功能障碍主要损伤内皮细胞功能；壁面切应力和平滑肌细 胞主要是影响平滑肌表面大分子物质的输送促进早期粥样 斑块的形成；壁面切应力主要通过调节内皮细胞诸多的与动 脉粥样硬化相关基因的表达，从而影响动脉粥样硬化的形 成。 1.3.2 血液缘流保护性屏障的破坏 在生理状态下，血液缘流在凸凹不平的血管内皮表面形 成一种保护性屏障，使血管内皮表面形成一种“生理性光滑 状态”，以维持血液的正常流动，保证了血管内皮在正常情 况下不受损伤，从而使动脉粥

9、样硬化的病理过程无法启动。 如果血液流变性质改变如粘滞度增加等则使缘流的正常屏 障保护作用消失或减弱，切应力造成内皮细胞损伤从而启动 了动脉粥样硬化过程 6 。 1.3.3 周向应力 体动脉的内皮细胞暴露于血流中，承受着血压产生的周 向应力作用。在体或离体的研究表明，周向应力与内皮细胞 的结构和功能有密切的联系。已有在体实验结果表明，高周 向应力与动脉粥样硬化呈紧密正相关 7 。 1.4 遗传 几十年前， Adlersberg 等就已经指出，遗传因素在动脉 粥样硬化的产生上起着重要的作用，目前绝大多数人认为动 脉粥 ?佑不 ?症是一种多基因遗传病，而且环境因素也起着相 当重要的作用。索苗苗等人

10、在 LncRNAAL11200 促进动脉粥 样硬化炎症作用及机制研究中发现， LncRNAAL11200 能够 通过降低 ALOX5 表达从而促进动脉粥样硬化炎症反应 8 。 1.5 物理化学损伤 正常的组织细胞受到低温、高热及放射线或一些外源性 物质如强酸、强碱、以及一些腐蚀性物质等均可破坏血管内 皮细胞的完整性，从而使细胞正常的代谢受阻。还有一些外 源性的化学因子如坏死组织的分解产物及某些病理条件下 堆积在体内的代谢产物等，都会影响血管内皮的功能，从而 引发动脉粥样硬化 9 。 1.6 肠道微生物菌群失调 在人体肠道中有高达 39 万亿个微生物，其数量为人体 细胞总和的 1.3 倍，主要是

11、细菌，其基因组总和比人类多达 100 倍10-11 。大部分的细菌在肠道内与人体营共生生活， 帮助人体消化，吸收、制造维生素与短链脂肪酸、构建免疫 体系、防御病原体入侵，但也存在一些致病菌，其生长处于 抑制状态，一旦菌群失调，他们会快速繁殖导致各种疾病。 中山大学凌文华教授课题组报道， 花青素 -3 葡萄糖苷经过肠 道细菌的作用转化为儿茶酸，通过抑制 mi-10b mRNA 的表 达而解除对巨噬细胞 ABCA1 、ABCG1 的表达抑制，从而使 巨噬细胞吞噬的 LDL 胆固醇反向运输排出增加， 进而减轻动 脉粥样硬化 12 。 2 动脉粥样硬化的治疗 2.1 调节血管治疗动脉粥样硬化 血管壁主

12、要由三种细胞组成，即血管内皮细胞、平滑肌 细胞和巨噬细胞，三者均参与动脉粥样硬化的形成。调节血 管的药物主要有两种，一是抗血小板类药物；二是扩张血管 运动类药物。于文 13 等人发现硫化氢气体在体循环血管、 肺循环血管等有舒张血管、促进血管再生等生物效应。 2.2 药物调整血脂治疗动脉粥样硬化 利用降血脂药物降低血液中胆固醇或甘油三酯以及血 清高密度脂蛋白胆固醇（ HDL-C ）含量，改善血脂状况。王 蕾等14 人发现为他汀类药物可以通过抑制羟甲基戊二酸辅 酶A还原酶，抑制干细胞内胆固醇的合成，上调干细胞表面 低密度脂蛋白受体（ LDL-R ）的密度和活性，从而降低 LDL 胆固醇水平，从而起

13、到治疗动脉粥样硬化的效果。 2.3 免疫治疗动脉粥样硬化 Kaperonis 等认为免疫反应的激活一方面能够诱导动脉 壁的炎症反应，加速动脉粥样硬化的进程 15 ；另一方面是 选择性的活化某些免疫反应可以抑制动脉壁的炎症，因此使 用免疫抑制以及接种疫苗成为治疗动脉粥样硬化的新方法。 目前，免疫抑制药有三大类： （ 1）糖皮质激素类； （ 2）以硫 唑嘌呤、环磷酰胺为代表的细胞毒性药物； （ 3）以环保霉素 A 和雷帕霉素为代表的真菌或细菌衍生物。免疫接种常用的 方法就是接种疫苗，从而达到组织动脉粥样硬化的预防性效 果16 。 2.4 自噬诱导剂治疗动脉粥样硬化 自噬是一种自我保护的细胞代谢途径

14、，与多种疾病有着 密切的关系，包括恶性肿瘤、神经退行性疾病、内分泌和代 谢性疾病等。巨噬细胞是泡沫细胞形成的主要来源，通过巨 噬细胞的自噬能够降低斑块巨噬细胞的胆固醇沉积，促进胆 固醇释放。邵柏棕等人 17 通过研究巨噬细胞自噬与动脉粥 样硬化的关系发现，巨噬细胞的自噬能够降低胆固醇的沉 积，抑制 NLRP3 炎症小体的组装和激活，从而治疗动脉粥 样硬化。 2.5 体外超声治疗动脉粥样硬化 颈动脉粥样硬化是目前中国人首位致死和致残原因，目 前主要包括手术治疗和非手术治疗，手术治疗仅适用于符合 指证的颈动脉中、重度狭窄患者，而非手术的治疗效果又不 是很理想，因此选择了超声结合常规内科治疗。张艳1

15、8 在 体外超声治疗颈动脉粥样硬化斑块的疗效评价中发现，体外 超声结合常规内科治疗可以减小斑块的厚度和面积，疗效明 显优于常规内科治疗。 2.6 间充质干细胞治疗动脉粥样硬化 近年来大量实验证明，动脉内皮细胞功能障碍是动脉粥 样硬化的始动过程，血管平滑肌细胞的异常增生也起着重要 作用。研究发现，体外输注间充质干细胞能够向受损部位募 集，进一步分化为内皮细胞、平滑肌细胞，修复血管，平滑 肌细胞在血管局部增生，参与血管再狭窄的发生，从而抑制 动脉粥样硬化 19 。 2.7 以单核细胞为靶点治疗动脉粥样硬化 单核细胞与动脉粥样硬化发生发展过程中的各个阶段 都存在着密切的联系。单核细胞自身的活动相关领域以及与 其他细胞之间的相互作用是动脉粥样硬化的一个关键。陈芳 媛等人 20 在单核 /巨噬细胞 -动脉粥样硬化的治疗靶点中发 现，通过减少单核 /巨噬细胞聚集、抑制氧化应激、增加斑块 的稳定性等途径可以有效治疗动脉粥样硬化。 2.8 针刺治疗动脉粥样硬化 斑块是引起动脉粥样硬化的主要原因，针对性的减少斑 块对治疗