药物化学第十二章心血管药物-强心药

1、第七章第七章 心血管药物心血管药物 Cardiovascular drugs 左左心心室室 主主动动脉脉瓣瓣 主主动动脉脉 组组织织器器官官 毛细血管 物物质质、气气体体交交换换 静静脉脉右右心心房房 右右心心室室 肺肺动动脉脉瓣瓣 肺肺动动脉脉 肺肺 毛细血管 气气体体交交换换 肺肺静静脉脉左左心心房房 三三尖尖瓣瓣 二二尖尖瓣瓣 大循环大循环 小循环小循环 富氧区富氧区 乏氧区乏氧区 抗高脂蛋白血症药抗高脂蛋白血症药 药物药物 作用特点作用特点 强心药强心药 抗心绞痛药抗心绞痛药 抗心率失常药抗心率失常药 抗血栓药抗血栓药 抗高血压药抗高血压药 心血管药物心血管药物 强心药强心药 Card

2、iotonic agents （正性肌力药（正性肌力药 Inotropic agents） 慢性心功能不全慢性心功能不全, ,也称为充血性心力衰竭也称为充血性心力衰竭 (congestive heart failure, CHF) 是一种多原因多表现的是一种多原因多表现的“超负荷心肌病超负荷心肌病”。通常充血性心力。通常充血性心力 衰竭时心肌收缩性减弱，心率加快，前后负荷增高，氧耗量衰竭时心肌收缩性减弱，心率加快，前后负荷增高，氧耗量 增加。增加。 充血性心力衰竭是原有心脏病发展到一定程度致泵功能不全，充血性心力衰竭是原有心脏病发展到一定程度致泵功能不全， 心排血量降低，不能满足机体代谢需要而

3、出现一系列临床症心排血量降低，不能满足机体代谢需要而出现一系列临床症 状和体征的全身病理状态，是一常见而严重的综合征。状和体征的全身病理状态，是一常见而严重的综合征。 发病机理发病机理 心肌收缩力减弱：心肌收缩力减弱： 常见于急性心肌梗塞、心肌炎、心肌病和肺心病。常见于急性心肌梗塞、心肌炎、心肌病和肺心病。 心脏负荷增加：心脏负荷增加： 前负荷增加：前负荷增加：即心脏收缩前所承受的负荷增加，当超过一定限度时心肌收即心脏收缩前所承受的负荷增加，当超过一定限度时心肌收 缩力下降以至心排血量降低。常见于输液速度过快、房间隔缺损和室间隔缺损缩力下降以至心排血量降低。常见于输液速度过快、房间隔缺损和室间

4、隔缺损 等左向右分流的先天性心脏病，及二尖瓣和主动脉瓣关闭不全等。等左向右分流的先天性心脏病，及二尖瓣和主动脉瓣关闭不全等。 后负荷增加：后负荷增加：即心脏收缩排血时所承受的负荷增加。肺动脉瓣狭窄、肺动即心脏收缩排血时所承受的负荷增加。肺动脉瓣狭窄、肺动 脉高压等加重右心室后负荷；高血压、主动脉瓣狭窄和主动脉缩窄加重左室后脉高压等加重右心室后负荷；高血压、主动脉瓣狭窄和主动脉缩窄加重左室后 负荷。负荷。 左室舒张期顺应性减退：左室舒张期顺应性减退：即左室舒张充盈时的扩张能力减退。见于严重冠即左室舒张充盈时的扩张能力减退。见于严重冠 心病、高血压和肥厚型心肌病患者。其左室舒张压明显增高，影响心室

5、充盈致心病、高血压和肥厚型心肌病患者。其左室舒张压明显增高，影响心室充盈致 心力衰竭。心力衰竭。 诱发因素诱发因素 诱发因素很多，主要包括过度劳累、情绪激动或钠盐摄入诱发因素很多，主要包括过度劳累、情绪激动或钠盐摄入 过多；妊娠和分娩；感染，以肺部感染多见；严重的心律失常过多；妊娠和分娩；感染，以肺部感染多见；严重的心律失常 ；贫血和出血；大量或快速输液；电解质平衡失调；有些药物；贫血和出血；大量或快速输液；电解质平衡失调；有些药物 可影响心脏功能诱发心衰竭，如保泰松、可影响心脏功能诱发心衰竭，如保泰松、受体阻滞剂、双异丙受体阻滞剂、双异丙 吡胺等。吡胺等。 治疗治疗CHF的药物的药物 正性肌

6、力药物正性肌力药物 强心苷类强心苷类 受体激动药受体激动药 磷酸二酯酶抑制剂磷酸二酯酶抑制剂 钙敏化剂钙敏化剂 利尿药利尿药 扩血管药扩血管药 血管紧张素转化酶抑制剂血管紧张素转化酶抑制剂 硝基扩血管药硝基扩血管药 P-339 I. 强心苷类强心苷类 (cardiac glycosides) 作用机理作用机理构效关系构效关系代表药物代表药物结构特征结构特征 正性肌力药正性肌力药强心苷类强心苷类 苷是重要的植物成分，是由苷元（配基）和糖组成的。常苷是重要的植物成分，是由苷元（配基）和糖组成的。常 用含有强心苷的植物有洋地黄、康毗毒毛旋花、羊角拗、用含有强心苷的植物有洋地黄、康毗毒毛旋花、羊角拗、

7、 黄花夹竹桃、冰凉花以及万年青等。黄花夹竹桃、冰凉花以及万年青等。 强心苷有一级、二级之分。植物中原有的为一级心苷，如强心苷有一级、二级之分。植物中原有的为一级心苷，如 毛花苷丙（又称西地兰）；提取过程中经水解而得到的是毛花苷丙（又称西地兰）；提取过程中经水解而得到的是 二级心苷，如地高辛、洋地黄毒苷、铃兰毒苷等。二级心苷，如地高辛、洋地黄毒苷、铃兰毒苷等。 结构特征结构特征 由糖苷基与配糖基两部分组成由糖苷基与配糖基两部分组成 配糖基（强心苷的基本结构）配糖基（强心苷的基本结构） R4 H RO H R1 OH R3R2 R4 R2 R3 OH R1 H RO 17 3 P-400 常见糖苷

8、基常见糖苷基 P-401 O OH OH HO HO H3C O OH HO H3C OH O OCH3 HO H3C OH O HO OH HO OH HO -D-Dig -D-Glu -D-洋洋地地黄黄毒毒糖糖 -D-葡葡萄萄糖糖 -L-Rha -D-Cym -L-鼠鼠李李糖糖 -D-加加拿拿大大麻麻糖糖 临床常用强心苷类临床常用强心苷类 R R1 R2 洋洋地地黄黄毒毒苷苷 ( (-D-Dig)3- CH3 H 地地高高辛辛 ( (-D-Dig)3- CH3 OH 毛毛花花苷苷C D-Glu-3-乙酰基-D-Dig-(-D-Dig)2- CH3 OH 铃铃兰兰毒毒苷苷 -L-Rha- C

9、HO H 毒毒毛毛花花苷苷K D-Glu-D-Glu-D-Cym- CH3 OH O O R2 CH3 OH R1 H RO P-401 构效关系构效关系 糖苷基糖苷基 C3位多以位多以 - -1,4- -糖苷键与配糖基连接糖苷键与配糖基连接 糖基本身并无活性，失糖后，配糖基糖基本身并无活性，失糖后，配糖基3 -OH迅迅 速转为速转为3 -OH而失活而失活 P-402 R4 H RO H R1 OH R3R2 R4 R2 R3 OH R1 H RO 17 3 配糖基配糖基 甾核立体构象：甾核立体构象：顺反顺反 顺顺 17 位位： , , - -不饱和内酯不饱和内酯 环环 内酯环内酯环变为变为1

10、7 位，则活性位，则活性 降低降低 双键被饱和，或内酯环打双键被饱和，或内酯环打 开，活性均显著降低或消开，活性均显著降低或消 失；失； , 不饱和氰基取代，不饱和氰基取代， 保留活性保留活性 O O O O 卡卡烯烯内内酯酯蟾蟾二二烯烯羟羟酸酸内内酯酯 P-402 羟基取代羟基取代 通常通常3 位有位有OH，与糖苷基连接，转为，与糖苷基连接，转为 构型则失构型则失 活活 14-OH非必需，只要该位置保持非必需，只要该位置保持sp3杂化及杂化及CD环顺环顺 式稠合就能保持活性；若脱水成双键（式稠合就能保持活性；若脱水成双键（8,14 or14,15） 则失活。则失活。 3 8 15 14 13

11、 HO P-402 角甲基角甲基 通常通常10 ，13 有两个甲基，称有两个甲基，称19-CH3和和18-CH3 19-CH3氧化为氧化为19-CH2OH或或19-CHO，活性升高；，活性升高； 若氧化为若氧化为19-COOH，则活性大大降低，则活性大大降低 19-CH3脱除，活性大大降低脱除，活性大大降低 18 19 10 13 P-402 引入双键引入双键 5,6 和和16,17 保留作用保留作用 8,9 丧失强心作用丧失强心作用 5 6 8 9 16 17 P-402 作用机理作用机理 心肌属横纹肌，含有由粗、细肌丝构成的肌原纤维，当胞内心肌属横纹肌，含有由粗、细肌丝构成的肌原纤维，当胞

12、内 Ca+浓度升高时，浓度升高时， Ca+和肌钙蛋白结合，触发粗肌丝上的横桥和肌钙蛋白结合，触发粗肌丝上的横桥 和细肌丝结合并发生摆动，使心肌收缩。和细肌丝结合并发生摆动，使心肌收缩。 抑制心肌细胞膜结合的抑制心肌细胞膜结合的Na+,K+-腺苷三磷酸酶，使钠泵失灵，腺苷三磷酸酶，使钠泵失灵， 细胞内细胞内Na+增多，然后通过增多，然后通过Na+- Ca2+双向交换机理，增加细胞双向交换机理，增加细胞 内内Ca2+量，使心肌收缩加强。量，使心肌收缩加强。 P-401 心肌细胞膜电位与离子转运心肌细胞膜电位与离子转运 零电位零电位 阈电位阈电位 静息电位静息电位 动作电位动作电位 细胞膜细胞膜 +

13、 _ + _ + _ + _ + _ + _ +_ + _ + _ + _ + _ + _ + _ + _ + _ + _ + Na+, K+-ATPase ATPNa+ K+ Ca+Cl-Na+ K+K+ 跨 膜 电 位 mv -100 -80 -60 -40 -20 0 +20 复 极 化 去 极 化 4 3 2 1 0 - - - - - - - 代表药物代表药物 地高辛地高辛 digoxin O O OH CH3 OH CH3 H O O OH HO H3C O O OH H3C O O OH H3C H 用于充血性心力衰竭及心房纤颤、房扑。用于充血性心力衰竭及心房纤颤、房扑。 P-3

14、99 强心苷衍生物强心苷衍生物 H3C H3C OO O O H3C OH H H H2N H OH HO H3C OO O O H3C OH H H O O H3C H3CO OH OH H OH CH3 氨糖洋苷（氨糖洋苷（4-Aminocardenolide） 作用比地高辛强作用比地高辛强3倍，但倍，但 疗效与毒性分离不理想。疗效与毒性分离不理想。 甲基地高辛（甲基地高辛（Methyldigoxin） 活性没有改变，但毒性大为降低活性没有改变，但毒性大为降低 钙敏化剂钙敏化剂磷酸二酯酶抑制剂磷酸二酯酶抑制剂 1 1受体激动剂受体激动剂 II. 非苷类强心药非苷类强心药 磷酸二酯酶（磷酸二

15、酯酶（PDE）抑制剂）抑制剂 强心作用：强心作用：PDE-III作为作为cAMP和和cGMP的降解酶，其活性被的降解酶，其活性被 抑制将增加胞内抑制将增加胞内cAMP的量，高浓度的的量，高浓度的cAMP激活多种蛋白激激活多种蛋白激 酶，使心肌膜上钙通道开放，促酶，使心肌膜上钙通道开放，促Ca2+内流，经过一系列生理效内流，经过一系列生理效 应而引起心肌纤维收缩，发挥正性肌力作用和血管舒张作用应而引起心肌纤维收缩，发挥正性肌力作用和血管舒张作用 ，达到强心的目的。，达到强心的目的。 cAMP（环磷酸腺苷）和（环磷酸腺苷）和cGMP（环磷酸鸟苷）都为第二信使物质。（环磷酸鸟苷）都为第二信使物质。

16、Surtherland提出的第二信使学说，获得提出的第二信使学说，获得1971年的诺贝尔生理学或医年的诺贝尔生理学或医 学奖。胞外信号（如递质、激素称为第一信使）作用于膜受体后，产生学奖。胞外信号（如递质、激素称为第一信使）作用于膜受体后，产生 胞内的信号分子（如胞内的信号分子（如cAMP 称为第二信使）及胞内的信号传递过程，由称为第二信使）及胞内的信号传递过程，由 此诱发细胞的各种反应。此诱发细胞的各种反应。 P-320、403 代表药物代表药物 米力农（米力农（milrinone） HN N NC O CH3 1,6-二氢二氢-2-甲基甲基-6-氧代氧代-（3，4-联吡啶）联吡啶）-5-腈

17、腈 P-403 收缩蛋白收缩蛋白CaCa+ +敏感性增强剂敏感性增强剂 能够增强肌纤维丝对能够增强肌纤维丝对CaCa+ +的敏感性，在不增加细胞内钙的敏感性，在不增加细胞内钙 离子浓度的情况下提高心肌收缩力。离子浓度的情况下提高心肌收缩力。 钙敏化剂钙敏化剂 P-404 代表药物代表药物 N H N NOCH3 S CH3 O H N NOCH3 S CH3 O H3CO N H N N NH O H3C 匹匹莫莫苯苯 硫硫马马唑唑 伊伊索索马马唑唑 P-404 1 1受体激动剂受体激动剂 1 1受体兴奋时，激活腺苷酸环化酶，催化受体兴奋时，激活腺苷酸环化酶，催化ATP转化为转化为 cAMP, ,提升细胞内提升细胞内cAMP的水平，使心肌膜上钙离子通道开放的水平，使心肌膜上钙离子通道开放 ，Ca+内流，心肌收缩力增强，心律增快。但多数内流，心肌收缩力增强，心律增快。但多数 1受体激动受体激动 剂也兴奋剂也兴奋1和和2受体，不宜用于治疗心衰。受体，不宜用于治疗心衰。 用于临床的用于临床的 1 1受体激动剂主要是多巴胺及其衍生物。受体激动剂主要