患教肾功能与您的移植器官课件

1、患教肾功能与您的移植器官1 肾功能与您的新器官肾功能与您的新器官 - - 普乐可复新生会系列健康课程普乐可复新生会系列健康课程 - - 800 820 6711800 820 6711 400 820 6711400 820 6711 患教肾功能与您的移植器官2 目 录 了解您的肾功能了解您的肾功能 肾功能下降的常见原因肾功能下降的常见原因 免疫抑制剂免疫抑制剂(CNI)与肾功能与肾功能 保护您的肾功能保护您的肾功能 关于肾脏功能关于肾脏功能1 2 3 4 5 患教肾功能与您的移植器官3 拥有良好的肾功能，是您移植术后获得肾脏健康的拥有良好的肾功能，是您移植术后获得肾脏健康的 重要途径重要途径

2、 肾脏有许多功能。肾脏这两个蚕豆形器官具有滤过功能， 可以将废物从血流中去除。肾脏每天可以滤过180升液体*， 并可以帮助您清除约1.5升废物(以尿液形式排出)*。 肾脏通过保持体内有一定量的水分、矿物质和酸性物质使 机体保持平衡，同时还能够防止体内蛋白质丢失，从而保 持身体健康。 当肾脏功能不全时，废物就会在体内堆积而致病。 肾脏除了清除废物之外，还能够分泌一些重要的激素帮助 刺激红细胞生成，调节血压，维持骨骼健康等。 *生理学第五版 患教肾功能与您的移植器官4 监测移植后的肾脏功能监测移植后的肾脏功能 移植术后您的医生会对您进行定期的血液和尿液检测，以 监测您的新肾脏工作是否良好并观察是否

3、有排异迹象的出 现。 排异反应是肾移植后所需关心的最大问题。当机体识别到 不熟悉的物质如病毒或细菌时，就会对其进行攻击。当你 通过移植手术接受了一个新的器官时， 您的机体将会视其为外来物质，试图 将其排斥在外。如果您的机体对新器 官产生排异反应，实验室检查结果会 出现某些异常。 患教肾功能与您的移植器官5 了解您的肾功能了解您的肾功能 - 血液检测血液检测 肌酐是体内的一种废物，通常用于评估肾功能。肌酐是肌 肉代谢的小分子产物。释放入血后通过肾脏排出。血清中 肌酐的水平（血液中清除的比例）称为血清肌酐水平。通 过测定血清肌酐，您的医生可以判断出您的新肾脏是否工 作良好。 同时还需要做血尿素氮（

4、BUN）检测。BUN检测可以测定 血液中形成的蛋白质代谢废物。尿素氮水平较高意味着新 肾脏工作存在问题。 患教肾功能与您的移植器官6 了解您的肾功能了解您的肾功能 - 血液检测参考指标血液检测参考指标 血肌酐参考范围： 全血肌酐：88.4-176.8mol/L; 血清或血浆肌酐：男性53-106mol/L，女性44-97mol/L 血清尿素氮（BUN）参考值： 成人：3.2-7.1mmol/L 婴儿、儿童：1.8-6.5 mmol/L 诊断学第五版 患教肾功能与您的移植器官7 了解您的肾功能了解您的肾功能 - 尿液检测尿液检测 肾功能还可以通过使用尿液检测肌酐清除率进行测定。肌 酐清除率显示了

5、一分钟内肾脏可以滤过液体和废物的量。 肌酐清除率（Ccr）参考范围：成人80-120ml/min 诊断学第五版 患教肾功能与您的移植器官8 了解您的肾功能了解您的肾功能 -了解您的肌酐水平了解您的肌酐水平 如果您的肌酐水平开始上升，您的医生会让您进行其它检 测以明确是否由于排异反应而导致您肌酐水平上升。这些 检测包括随访血液，超声检查甚至是肾脏活检。 如果这些检测都显示您的机体正在排斥新的器官，您的医 生会给您服用一些特殊的药物，或者调整您正在服用的抗 排异药物种类或剂量从而逆转排异反应的发生。 患教肾功能与您的移植器官9 肾功能下降的常见原因肾功能下降的常见原因 对于肾移植受者，肾功能下降可

6、能是由下列原因造成的：对于肾移植受者，肾功能下降可能是由下列原因造成的： 器官捐献者年龄 移植肾脏的质量 未得到控制的糖尿病 心脏病 抗排异药物 长期使用某些药物如缓解疼痛、控制血压或者减轻炎症的 药物（非甾体类抗炎药如布洛芬） 脱水（饮水量不足或其他） 器官排异 患教肾功能与您的移植器官10 解析钙调磷酸酶抑制剂（解析钙调磷酸酶抑制剂（CNI）的肾毒性）的肾毒性 作者：Maarten Naesens 单位：Department of Nephrology and Renal Transplantation, University Hospitals Leuven, Leuven, Belgi

7、um; Department of Pediatrics, Stanford University School of Medicine, Stanford, California 出处：Clin J Am Soc Nephrol 4: 481508, 2009 引用文献：共383篇 患教肾功能与您的移植器官11 CNI肾毒性的发病机制和临床特点 不同CNI肾毒性的比较 发生CNI肾毒性的危险因素 CNI肾毒性的预防和治疗 小结 患教肾功能与您的移植器官12 急性急性CNI肾毒性的发病机制和临床特点肾毒性的发病机制和临床特点 可逆性的、血流动力学介导的功能性肾功能不全 血管收缩因子与血管舒张因

8、子失衡 肾内血管收缩 （入球小动脉） 肾血流减少肾血管阻力增加肾小球滤过率下降 患教肾功能与您的移植器官13 肾小球前血管持续收缩直接损伤肾小管间质细胞 动脉病变，间质纤维化 l 血管活性物质如血管紧张素(Ang)失调 l 转化生长因子(TGF-)上调 l P糖蛋白活性被抑制 l 缺血、缺氧导致自由基或活性氧形成 l 巨噬细胞等炎性细胞浸润 l 其它：凋亡基因的早期活化等 慢性慢性CNI肾毒性的发病机制和临床特点肾毒性的发病机制和临床特点 不可逆性、进行性的肾小管-间质损伤和肾小球硬化引起的不 可逆性肾功能恶化 患教肾功能与您的移植器官14 对肾脏血流灌注的影响不同 对移植物纤维化的影响不同

9、对TGF-1的影响不同 纤维化相关基因表达不同 对P糖蛋白的影响不同 对移植受者的结局（肾功能、存活率）影响不同 不同不同CNI（他克莫司（他克莫司vs环孢素）肾毒性的比较环孢素）肾毒性的比较 患教肾功能与您的移植器官15 Nankivell BJ, Chapman JR, Bonovas G, et al. Oral cyclosporine but not tacrolimus reduces renal transplant blood flow. Transplantation. 2004; 77(9): 1457-9. 最大片段面积（色像素百分比） 给药后时间（分钟） TAC：他克莫

10、司；CsA：环孢素；CCB：钙通道拮抗剂 对肾脏血流灌注的影响不同对肾脏血流灌注的影响不同 他克莫司不影响移植肾的血流灌注 患教肾功能与您的移植器官16 A：Mohamed MA, Robertson H, Booth TA, et al. Active TGF-beta1 expression in kidney transplantation: a comparative study of cyclosporin-A (CyA) and tacrolimus (FK506). Transpl Int. 2000;13 Suppl 1:S295-8. B：Bicknell GR, Willi

11、ams ST, Shaw JA, et al. Differential effects of cyclosporin and tacrolimus on the expression of fibrosis-associated genes in isolated glomeruli from renal transplants. Br J Surg. 2000; 87(11): 1569-75. 活性TGF-1的平均荧光强度 环孢素他克莫司 胶原mRNA表达 环孢素 他克莫司 AB 对移植物纤维化的影响不同对移植物纤维化的影响不同 他克莫司对移植物纤维化的影响更小 患教肾功能与您的移植器官

12、17 对对P糖蛋白的影响不同糖蛋白的影响不同 他克莫司组P糖蛋白表达高于环孢素组 Yu X, Zhang B, Xing C, et al. Different effect of cyclosporine and tacrolimus on renal expression of P-glycoprotein in human kidney transplantation. Transplant Proc. 2008 Dec;40(10):3455-9. 78例肾移植受者随机分成两组： CsAMMF组（n44）和Tac MMF组（n34），随访3年 以上，对移植肾进行活检，免 疫组织染色检测

13、移植肾P-糖蛋 白的表达并借助图像分析软件 比较其在近端肾小管染色强度 （半定量为04分，0为阴性， 4为最强）的差异。 P=0.005 患教肾功能与您的移植器官18 A：Israni A, Brozena S, Pankewycz O, et al. Conversion to tacrolimus for the treatment of cyclosporine- associated nephrotoxicity in heart transplant recipients. Am J Kidney Dis. 2002 Mar;39(3):E16. B：Lucey MR, Abdelm

14、alek MF, Gagliardi R, et al. A comparison of tacrolimus and cyclosporine in liver transplantation: effects on renal function and cardiovascular risk status. Am J Transplant. 2005; 5(5):1111-9. A 肝脏移植 B 心脏移植 SCr（mg/dl) 转换前转换后10天 P0.003 对移植受者的结局影响不同对移植受者的结局影响不同 非肾实体器官移植：他克莫司组肾功能优于环孢素组 患教肾功能与您的移植器官19 J

15、urewicz WA. Tacrolimus versus cyclosporin immunosuppression: long-term outcome in renal transplantation. Nephrol Dial Transplant. 2003 May;18 Suppl 1:i7-11. a,移植后3个月, p=0.003 b,移植后5年， p=0.017 对移植受者的结局影响不同对移植受者的结局影响不同 肾移植：他克莫司可获得比环孢素更好的肾功能 患教肾功能与您的移植器官20 Ekberg H, Tedesco-Silva H, Demirbas A, et al.

16、Reduced exposure to calcineurin inhibitors in renal transplantation. N Engl J Med 2007;357:2562-75. P0.001 P=0.001 P0.001 P0.001 他克莫司组 标准剂量环 孢素组 肾功能移植物存活率 对移植受者的结局影响不同对移植受者的结局影响不同 Symphony结果显示1年时他克莫司组肾功能及移植物存活率 优于环孢素组 患教肾功能与您的移植器官21 Webster AC, Woodroffe RC, Taylor RS, et al. Tacrolimus versus ciclo

17、sporin as primary immunosuppression for kidney transplant recipients: Meta-analysis and meta- regression of randomised trial data. BMJ, 2005, 331: 810. 对移植受者的结局影响不同对移植受者的结局影响不同 3年肾移植荟萃分析显示移植肾存活率他克莫司优于环孢素 患教肾功能与您的移植器官22 循环中环孢素和他克莫司水平 肾脏中环孢素和他克莫司水平 环孢素和他克莫司的代谢产物 CNI肾毒性的肾脏易感因素 发生发生CNI肾毒性的危险因素肾毒性的危险因素 患

18、教肾功能与您的移植器官23 环孢素C0水平和AUC0-12之间相关性差 监测环孢素C2水平似乎是与总暴露量相关性最佳，但C2的监测复杂， 且尚无研究直接证实C2的监测效果显著优于C0，因此大多数医疗中心 仍然采用C0监测环孢素 他克莫司C0与AUC0-12的相关性更好，通常认为监测C0水平已经足够 循环中环孢素和他克莫司水平循环中环孢素和他克莫司水平 血药浓度监测 他克莫司他克莫司C C0 0和和AUCAUC0-12 0-12的相关性更好可能 的相关性更好可能 是其肾毒性小于环孢素的原因之一！是其肾毒性小于环孢素的原因之一！ 患教肾功能与您的移植器官24 研究证实慢性CNI肾毒性与更高的环孢素

19、暴露水平相关 Biol Pharm Bull. 2007; 30(12): 2371-5 也有研究发现：在目标浓度范围内，相对较高的环孢素水 平可获得更好的移植肾功能 Transplant. 2004; 19(8): 2107-12 在他克莫司的研究中，也有低水平他克莫司引起慢性肾小 管-间质损伤的报道 Am J Transplant. 2007; 7(9): 2114-23. 低剂量环孢素组和撤除CNI组之间移植肾功能相似 Am J Transplant. 2007 Mar;7(3):560-70 循环中环孢素和他克莫司水平循环中环孢素和他克莫司水平 肾脏移植中CNI对肾功能的影响 患教肾功

20、能与您的移植器官25 循环中环孢素和他克莫司水平循环中环孢素和他克莫司水平 非肾脏移植中CNI对肾功能的影响 文献作者发表的期刊移植器官主要结论 Myers BD, et al. 1988 Transplantation心脏低浓度与高浓度环孢素治疗患者的活 检病理改变相似 Zietse R, et al. 1994 Am J Nephrol心脏环孢素浓度和肾功能下降不相关 Lindelow B, et al.2000 J Am Soc Nephrol心脏环孢素浓度和肾功能下降不相关 van Gelder T, et al. 1998 Nephrol Dial Transplant 心脏发生终末

21、期肾病者与保持肾功能稳定 者的环孢素剂量和谷值水平无明显差 异 Soin AS, et al. 1995 Transplantation肝脏高剂量环孢素和低剂量环孢素组肾功 能和肾毒性发生率无差异 患教肾功能与您的移植器官26 因此，可以得出结论，目前没有足够证据能证实环孢素和他因此，可以得出结论，目前没有足够证据能证实环孢素和他 克莫司全身性暴露是发生慢性克莫司全身性暴露是发生慢性CNI肾毒性风险的主要决定因肾毒性风险的主要决定因 素！素！ 患教肾功能与您的移植器官27 肾脏中环孢素和他克莫司水平肾脏中环孢素和他克莫司水平 环孢素和他克莫司肾脏局部过量暴露 P-糖蛋白在肾小管上皮细胞顶膜侧表

22、达，是负责CNI排泄的主要蛋白 环孢素肾毒性的移植肾活检标本中P-糖蛋白表达降低 肾脏局部P-糖蛋白表达的个体间差异与CNI肾毒性的局部易感性有 关 mTOR抑制剂等药物可通过竞争性结合P-糖蛋白干扰肾小管上皮细胞环孢素 的排泄 多药耐药基因MDR1（ABCB1）基因多态性与与P-糖蛋白结构和功能改变有 关，有研究表明，某些特定的ABCB1基因型与慢性CNI肾毒性关系密切 P糖蛋白在这一环节起着核心作用！ 患教肾功能与您的移植器官28 环孢素和他克莫司的代谢产物环孢素和他克莫司的代谢产物 大多数环孢素代谢产物的免疫抑制效果不如原型，但是一些代谢产物可以降 低大鼠离体灌流肾脏的GFR，引起与原型

23、药物相似的肾小管空泡形成 与环孢素不同，他克莫司代谢产物仅MII具有免疫抑制功能，其他代谢产物则 无。目前尚无关于他克莫司代谢产物肾毒性的研究 目前的人体试验不能为环孢素和他克莫司代谢产物在CNI肾毒性发生中的作 用提供有力支持，因为试验未检测血液中或肾组织中CNI代谢产物的浓度。 这些研究需要在体外和动物实验中再次进行，并应得到大型前瞻性人体研究 的证实 患教肾功能与您的移植器官29 CNI肾毒性的肾脏易感因素肾毒性的肾脏易感因素 肾脏衰老 使用非甾体类抗炎药（NSAIDs） 盐缺失和使用利尿剂 其他基因的基因多态性（如TGF-、血管紧张素转换酶抑 制剂ACE） 患教肾功能与您的移植器官30

24、 CNI肾毒性的肾脏易感因素肾毒性的肾脏易感因素 衰老的肾脏增加了CNI肾毒性的易感性 动物实验研究显示：与低龄动物比较，高龄动物由于预先存在衰老相 关性肾功能不全，从而显著加重了CNI肾毒性 人体试验研究显示：与低龄供者相比较，高龄供者的肾脏在停用环孢 素以后GFR改善程度不明显 患教肾功能与您的移植器官31 CNI肾毒性的肾脏易感因素肾毒性的肾脏易感因素 NSAIDs可增加肾脏对急性CNI肾毒性的易感性 文献作者发表的期刊主要结论 Sturrock ND, et al. 1994J Hypertens在健康志愿者中，吲哚美辛可加速环孢素诱导 的GFR降低 Altman RD, et al.

25、 1992Am J Med NSAIDs和环孢素或他克莫司对急性CNI肾毒性 有协同作用，可降低肾血流量和GFR Kovarik JM, et al. 1996 J Rheumatol Soubhia RM, et al. 2005 Am J Nephrol 患教肾功能与您的移植器官32 CNI肾毒性的预防和治疗：肾毒性的预防和治疗： 减少对CNI及其代谢产物的暴露 选择方案选择方案机理机理 动物研究中动物研究中 的作用的作用 人体试验人体试验 中的作用中的作用 备注备注 避免使用 CNI 完全避免对CNI的暴露NA+/-增加排斥风险 逐渐撤除 CNI 仅在有限时间内暴露于 CNI，衔接移植后

26、早期高 排斥风险阶段 NA+/-增加排斥风险 低剂量 CNI 低剂量持续暴露于CNINA+短期是安全的，长期结果未 知 CYP3A抑 制剂（如 酮康唑） 降低对于可能有毒性的环 孢素和他克莫司代谢产物 的暴露 ？+由于有过量/节约成本的风险， 需要更严密的监测，仅在极 少数研究中报道 患教肾功能与您的移植器官33 选择方案机理 动物研究中 的作用 人体试验 中的作用 备注 二氢吡啶类钙拮抗剂（硝苯地 平、拉西地平、氨氯地平） 拮抗CNI的缩血管机制+对GFR和长期预后均有积极影响 ACE抑制剂和血管紧张素II受 体拮抗剂 拮抗RAS在CNI肾毒性发 生中的重要作用 +/-RAS抑制本身可引起肾血管改变，不改 变GFR ，但也许能预防长期损伤 螺内酯拮抗醛固酮在CNI肾毒性 发生中的重要作用 +？缺少人体试验 扩血管性前列腺素拮抗CNI的缩血管机制+无效只有极少数人体试验 NO供体药物拮抗CNI的缩血管机制+无效只有极少数人体试验 抗氧化剂拮抗氧化应激在CNI肾毒 性发生中的重要作用 +？缺少人体试验 抗TGF-抗体拮抗TGF-在CNI肾毒性 发生中的重要作用 +？缺少人体试验 他汀类药物对血管平滑肌细胞和肾脏 疾病进程的影响 +？缺少人体试验 镁补充剂拮抗低镁血症