中国单克隆抗体药物市场分析

1、中国单克隆抗体药物市场应用状况态势分析中国单克隆抗体药物市场应用状况态势分析 第一节第一节 中国单克隆抗体在治疗癌症、肿瘤上的研究和发展中国单克隆抗体在治疗癌症、肿瘤上的研究和发展 一、中国癌症、肿瘤发病及死亡率概况一、中国癌症、肿瘤发病及死亡率概况 分泌营养和代谢疾病、消化系病、泌尿生殖系病、神经系病、精神障碍，前十位死因 合计占死亡总数的 91.3。与上年相比，城市居民恶性肿瘤、脑血管病死亡比例略有上升。 目前中国每年新发病例为 220 万，因癌症死亡人数为 160 万，现有病例 310 万。近 20 年来，中国癌症死亡率上升了 29.42%，癌症死亡占城乡居民总死亡构成的 24%。中国每

2、 45 个死亡者就有 1 个死于癌症。癌症每年给中国造成的经济损失逾千亿元。但是，在癌 症患者逐年上升的情况下，却有一半患者得不到规范治疗。 二、抗肿瘤药物市场二、抗肿瘤药物市场 以医院购药金额计算，植物来源性抗肿瘤药（包括紫杉醇类、替康类、泊甙类、长春 碱类）仍然是份额最大的一类抗肿瘤药，其次是抗代谢类（包括他滨类及其他核甘酸类似 物类抗肿瘤药）位居第二。份额增长较快的类别有小分子激酶抑制剂（特别是 2006 年，份 额扩大了 2.5 倍；单抗类也有将近 100%的增长；虽然这两类绝对份额还不高，但发展迅速； 铂类抗癌药由于有奥沙利铂的加入，5 年来的份额也是逐渐扩大；而抗代谢类抗癌药近两

3、年由于他滨类药物的上市和普及，市场份额也有提高；抗生素类抗癌药和细胞毒类药物由 于无新产品上市，份额逐渐被其他新药所抢占。总得来看，国内抗肿瘤药医院用药格局有 向国外看齐的趋势，突出表现在小分子激酶抑制剂、单抗和内分泌类抗癌药的份额稳步扩 大。国外制药巨头也看好国内抗肿瘤药市场潜力，引入新产品的速度明显加快，一些产品 在国外刚上市一年，在国内已有进口产品。但短期来看对目前的主流品种不会造成太大冲 击，因为如前所述，这些产品主要作为二线治疗药物使用，或和其他主流品种组成联合用 药方案，并不是替代现有主流品种。而且这些药物价格昂贵，目前国内的消费水平还不足 以使这些药物大面积铺开。但正因为价格高，

4、所以可在短时间内使用药额大幅提高。 图表图表 1 国内抗肿瘤药亚类份额变化国内抗肿瘤药亚类份额变化 0.00% 20.00% 40.00% 60.00% 80.00% 100.00% 120.00% 中药类抗癌药 植物类抗肿瘤药 小分子激酶抑制剂 细胞毒类抗肿瘤药 其他 内分泌类抗肿瘤药 抗生素类抗肿瘤药 抗代谢类抗肿瘤药 基因工程药物 单抗 铂类抗肿瘤药 中药类抗癌药12.89%10.65%11.26%12.05%9.09% 植物类抗肿瘤药33.53%34.74%34.59%29.93%29.12% 小分子激酶抑制剂0.02%0.95%1.69%1.81%4.50% 细胞毒类抗肿瘤药4.65

5、%4.40%4.09%3.47%2.55% 其他1.15%1.45%1.30%1.77%1.87% 内分泌类抗肿瘤药6.26%5.12%5.67%6.72%7.99% 抗生素类抗肿瘤药16.60%16.96%12.97%13.66%10.43% 抗代谢类抗肿瘤药14.54%13.28%13.78%14.66%16.09% 基因工程药物0.00%0.00%0.00%0.11%0.46% 单抗1.42%1.87%2.69%2.90%4.76% 铂类抗肿瘤药8.93%10.58%11.96%12.91%13.14% 2002年2003年2004年2005年2006年 数据来源：凯博信数据库数据来源：

6、凯博信数据库 图表图表 2 国内抗肿瘤亚类增长情况国内抗肿瘤亚类增长情况 0 100000000 200000000 300000000 400000000 500000000 600000000 700000000 800000000 铂类抗肿瘤药 单抗 基因工程药物 抗代谢类抗肿瘤药 抗生素类抗肿瘤药 内分泌类抗肿瘤药 其他 细胞毒类抗肿瘤药 小分子激酶抑制剂 植物类抗肿瘤药 中药类抗癌药 2002年 2003年 2004年 2005年 2006年 数据来源：凯博信数据库数据来源：凯博信数据库 图表图表 3 2006 年国内抗肿瘤产品贡献率和增长率年国内抗肿瘤产品贡献率和增长率 药品名称2

7、006 年贡献 率 2006 年增 长率 药品名称2006 年贡献 率 2006 年增 长率 多西他赛17.6364.19%喜树碱0.0289.92% 卡培他滨12.65131.60%长春碱0.01271.55% 奥沙利铂12.5039.08%雌莫司汀0.018.58% 吉非替尼10.87425.17%甲氨喋呤0.010.80% 紫杉醇7.6618.26%葫芦素0.0162.34% 利妥昔单抗5.6576.53%血卟啉0.0159.38% 多柔比星4.68696.31%高三尖杉酯碱0.018.14% 伊立替康4.53115.56%三尖杉酯碱0.0013.50% 吉西他滨4.0319.14%复方

8、替加氟0.00NA 来曲唑3.34150.02%安西他滨0.00NA 复方斑蝥制剂3.1226.27%比卡鲁胺0.00NA 达利珠单抗2.85NA甲异靛0.00NA 培美曲塞2.78NA洛莫司汀0.00-6.27% 阿那曲唑2.29209.64%羟基脲0.00-0.70% 奈达铂2.27154.06%卡莫司汀-0.01-6.00% 曲普瑞林2.0030.23%氮芥-0.01-17.67% 戈舍瑞林1.9560.98%司莫司汀-0.01-19.44% 伊马替尼1.8054.13%门冬酰胺酶-0.02-3.06% 群司珠单抗1.7887.68%阿柔比星-0.02-9.45% 榄香烯1.7580.8

9、3%长春新碱-0.03-11.67% 表柔比星1.728.25%去甲斑蟊素-0.03-5.84% 依西美坦1.55372.84%靛玉红-0.04-100.88% 氟尿苷1.45NA优福定-0.04-53.18% 氟尿嘧啶1.07125.79%复方五氟尿嘧啶多相 脂质体 -0.06-55.70% 氟达拉滨0.9554.01%美法仑-0.07-93.78% 重组人血管内皮抑 制素 0.93NA甘氨双唑钠-0.11-6.00% 替莫唑胺0.80NA替尼泊甙-0.12-11.74% 硝卡芥0.7682.60%亚砷酸-0.13-10.21% 乌苯美司0.7220.14%他莫昔芬-0.15-12.49%

10、白消安0.59516.10%托泊替康-0.16-37.56% 重组改构人肿瘤坏 死因子 0.57155.81%苯丁酸氮芥-0.16-34.31% 硼替佐米0.57NA六甲密胺-0.19-63.39% 伊达比星0.5223.72%甲基斑蝥胺-0.19-100.00% 西妥昔单抗0.51NA平阳霉素-0.24-29.30% 肿节风0.4832.16%华蟾素-0.25-4.75% 托瑞米芬0.4730.00%卡莫氟-0.27-24.38% 阿糖胞苷0.4214.06%丝裂霉素-0.33-30.52% 氟他胺0.3611.07%依托泊甙-0.36-32.82% 替加氟0.3610.63%达卡巴嗪-0.

11、42-21.91% 亮丙瑞林0.2912.90%博来霉素-0.43-38.13% 鸦胆子油0.256.58%异环磷酰胺-0.45-9.81% 长春地辛0.2225.84%卡铂-0.46-10.26% 维甲酸0.1786.01%米托蒽醌-0.47-40.01% 络铂0.16-7727.24%顺铂-0.56-14.01% 复方氟尿嘧啶0.15417.58%去氧氟尿苷-0.59-26.95% 去基斑蝥胺0.13NA斑蝥酸钠/维生素 B6-0.97-100.00% 环磷酰胺0.1015.93%羟基喜树碱-1.38-26.90% 重组人 P53 腺病毒0.10NA氟尿嘧啶脱氧核苷-2.17-100.00

12、% 尼莫司汀0.0724.87%多柔比星脂质体-2.17-100.00% 柔红霉素0.0710.97%薏花仁油-3.06-20.41% 福莫司汀0.05103.26%长春瑞宾-3.25-25.41% 巯嘌呤0.02107.77%吡柔比星-3.41-25.45% 数据来源：凯博信数据库数据来源：凯博信数据库 三、单抗药物治疗肿瘤的研究进展三、单抗药物治疗肿瘤的研究进展 抗肿瘤单抗药物研究已取得多方面进展，研究结果为应用于肿瘤治疗的可行性提供了 重要依据。 单抗药物对肿瘤细胞的选择性杀伤作用研究结果表明，单抗与药物偶联物或与毒素 偶联物对肿瘤靶细胞显示选择性杀伤作用，对表达有关抗原的肿瘤细胞作用强

13、，对抗原性 无关细胞的作用弱或无作用。研究还表明，单抗药物偶联物对肿瘤细胞的杀伤活性比无关 抗体偶联物的活性强；药物与单抗偶联后对肿瘤靶细胞的活性比游离药物强。这种选择性 杀伤作用是单抗药物用于肿瘤治疗的重要基础。免疫电镜观察可见单抗或单抗偶联物能结 合到细胞表面，经过受体介导的内化过程进入细胞。结合到肿瘤靶细胞表面的数量多，到 非靶细胞的数量少；进入靶细胞内的数量多，进入非靶细胞内的数量少。这种特异性结合 和内化进一步阐明了单抗或单抗偶联物对靶细胞选择性杀伤作用的机制。 单抗药物具有更高的疗效由抗人体肿瘤的单抗与药物构成的偶联物对移植于裸鼠的 相应人体肿瘤生长有抑制作用。偶联物与相应的游离药

14、物比较，一般具有更高的疗效或显 示较低的毒性。曾与单抗进行偶联并在裸鼠进行疗效观察的抗癌药物有阿霉素、柔红霉素、 平阳霉素、博安霉素、丝裂霉素、新制癌菌素、氨甲蝶呤、苯丁酸氮芥、苯丙氨酸氮芥、 顺铂以及长春碱类衍生物等。使用的肿瘤模型包括肺癌、肝癌、胃癌、结肠癌、乳癌、卵 巢癌、脑胶质瘤、黑色素瘤、淋巴瘤和白血病等。来源于植物或细菌的毒素，由于有强烈 毒性，很难作为治疗剂使用；但毒素(或单链毒素)与单抗的偶联物可在动物模型显示疗效。 研究表明，单抗药物在动物体内呈特异性分布。静脉内注射抗肿瘤单抗，在肿瘤部位的浓 度较高，显示特异性定位。单抗与药物的偶联物通常仍保留原来单抗的分布特征，在靶肿 瘤

15、的浓度较高。确定单抗或单抗偶联物在体内具有靶向性，为进一步阐明其疗效提供了依 据。 单抗药物对肿瘤相关靶点的特异性作用特定受体或特定的基因表达蛋白可能作为单 抗药物的靶点。Rituxan 是以 B 细胞的 CD20 分子为靶点的人鼠嵌合抗体，对非霍奇金 B 细胞淋巴瘤有疗效，是第一个获美国 FDA 批准用于治疗恶性肿瘤的单抗。Herceptin 是抗 HER-2/neu 癌基因编码蛋白的单抗，临床研究对乳腺癌有效，与化疗药物联合有更显著的 疗效，亦已获批准用于治疗肿瘤。表皮细胞生长因子受体(EGFr)在人鳞癌、乳腺癌和脑胶 质瘤等均有较高的表达。有报道，抗 eGFr 单抗与长春碱衍生物的偶联物

16、在裸鼠体内试验 显示良好的抗癌效果。抗 eGFr 的人鼠嵌合抗体已进入临床研究。转铁蛋白受体在某些肿 瘤有较高的表达。抗转铁蛋白受体单抗构成的免疫毒素对脑瘤细胞有高度细胞毒性；高度 恶性的肿瘤对免疫毒素的敏感性更高。在人体乳腺癌和卵巢癌常见 HER-2 基因扩增而且相 应的 HER-2 蛋白含量增高。抗 HER-2 蛋白单抗与抗 EGFr 单抗联合使用对卵巢癌细胞的 作用增强，显示相加的抗增殖作用。CD30 受体在霍奇金淋巴瘤的肿瘤细胞高度表达，可 以作为免疫毒素攻击的靶点。近年来，以血管内皮细胞为靶点的单抗药物受到广泛关注。 实体瘤的生长与血管密切相关，肿瘤细胞增殖如果缺乏相应的血管新生成将

17、不能发展为肿 瘤。以内皮细胞为靶点的单抗药物，抑制血管新生成，可能达到抑制肿瘤生长的目的；而 且静脉注射的单抗药物也易于到达靶部位(内皮细胞)，不需要穿越细胞外间隙到达实体瘤 深部的肿瘤细胞。血管内皮生长因子(VEGF)在血管生成中有重要作用。据报道，抗 VEGF 的中和性单抗具有广谱的抗肿瘤作用，对移植于裸鼠的人体癌瘤有显著疗效。 单抗药物对抗药性肿瘤细胞的杀伤作用单抗偶联物对于抗药性肿瘤细胞仍显示较强 的杀伤活性。对于长期使用氨甲蝶呤而出现抗药性的成骨肉瘤细胞，单抗氨甲蝶呤偶联物 仍显示较强的杀伤作用。对于具有多药抗性(MDR)的肿瘤细胞，抗 p-170 糖蛋白单抗构成 的免疫毒素可显示选

18、择性杀伤作用。说明单抗药物有可能用于克服肿瘤细胞抗药性。 四、免疫球蛋白的结构和功能四、免疫球蛋白的结构和功能 （一）免疫球蛋白的基本结构 四肽链结构 所有 Ig 的基本单位都是四条肽链组成的对称结构。两条重链（H）和两条轻链（L） 。 每条重链和轻链分为氨基端和羧基端。 1.人类 Ig 根据其重链稳定区的分子结构和抗原特异性的不同，分为五类： 类别与重链对应关系如下 分类： IgG、IgA、IgM、IgD、IgE， 重链： 、 、 、 、 2.轻链可分为两型：、 型 根据氨基酸排列顺序的不同分为可变区（V）和恒定区（C） 。 （1）可变区 ：重链（H）近氨基端 1/4 或 1/5 区域内的氨

19、基酸，轻链（L）近氨基端 1/2 区域内的氨基酸多变称可变区。 高变区：VH 和 VL 各有 3 个区域的氨基酸组成和排列顺序特别易变化，这些区域称为 高变区。 三个高变区共同组成 Ig 的抗原结合部位，该部位也称为互补性决定区 （2）恒定区 重链和轻链的 C 区分别称为 CH 和 CL，不同类 Ig 的重链 CH 长度不一，同一种属动 物中，同一类别 Ig 分子（如 IgG）C 区氨基酸的组成和排列顺序比较恒定。 铰链区 位于 CH1 与 CH2 之间，含有丰富的脯氨酸，因此易伸展弯曲，而且易被木瓜蛋白酶、 胃蛋白酶等水解。 图表图表 4 免疫球蛋白的基本结构免疫球蛋白的基本结构 数据来源：

20、凯博信数据库数据来源：凯博信数据库 （二）免疫球蛋白的功能区 免疫球蛋白多肽分子通过反复折叠形成的球形结构称免疫球蛋白的功能区 每个功能区约由 110 个氨基酸组成，其氨基酸的序列具有相似形或同源性。其二级结 构是反向平行的 片层 轻链分 VL 和 CL 重链分 VH 和 CH 。 不同类 Ig 的重链 CH 长度不一， IgG、IgA、IgD 有 CH1.CH2.CH3。 IgM、IgE 分 CH1.CH2.CH3.CH4 功能区的作用： VH 和 VL 是结合抗原的部位； CH 和 CL 上具有部分同种异型的遗传志； IgG 的 CH2 和 IgM 的 CH3 具有补体 C1q 结合位点，

21、可启动补体活化经典途径； IgG 可通过胎盘； IgG 的 CH3 可结合细胞表面的 FcR； IgE 的 CH2 和 CH3 可与肥大细胞和嗜碱性粒细胞的 IgE Fc 受体结合。 （三）免疫球蛋白的水解片段 木瓜蛋白酶水解 IgG 得到两个相同的 Fab 段和一个 Fc 段。 图表图表 5 免疫球蛋白的木瓜蛋白酶水解示意图免疫球蛋白的木瓜蛋白酶水解示意图 数据来源：凯博信数据库数据来源：凯博信数据库 胃蛋白酶裂解 IgG 得到一个具有双价活性的 F（ab）2 段和若干个小分子多肽碎片 （pFc） 图表图表 6 免疫球蛋白的胃蛋白酶裂解免疫球蛋白的胃蛋白酶裂解 数据来源：凯博信数据库数据来源

22、：凯博信数据库 图表图表 7 免疫球蛋白的胃蛋白酶裂解免疫球蛋白的胃蛋白酶裂解 数据来源：凯博信数据库数据来源：凯博信数据库 （四）J 链和分泌片 J 链：J 链是一条多肽链，富含半胱氨酸，由浆细胞合成。连接 Ig 单体使其成为多聚 体分泌片：由黏膜上皮细胞合成和分泌，以非共价形式结合到二聚体上，并一起被分泌到 黏膜表面。对分泌型 IgA 具有保护作用 图表图表 8 IGMIGM 和分泌型和分泌型 IGAIGA 的结构示意图的结构示意图 数据来源：凯博信数据库数据来源：凯博信数据库 图表图表 9 人分泌型人分泌型 IGAIGA 和和 IGMIGM 的局部产生示意图的局部产生示意图 数据来源：凯

23、博信数据库数据来源：凯博信数据库 免疫球蛋白的功能 （一）V 区的功能： 主要功能是识别和特异性的结合抗原. Ig 单体可结合两个抗原表位，为双价 Ab +Ag发挥免疫效应 B 细胞膜表面的 IgM 和 IgD 是 B 细胞识别抗原的受体 （二）C 区的功能： 1.激活补体 IgM，IgG13 + Ag 经典途径激活补体 IgG4.IgA、IgE 的凝聚物可经旁路途径激活补体 2.结合细胞表面的 Fc 受体 （细胞亲嗜性） 3.调理作用：颗粒性抗原-IgG 促吞噬细胞的吞噬 5. ADCC 作用：肿瘤细胞等与 IgG 结合,与 NK.吞噬 细胞 Fc 受体结合,增强其对靶细胞 的杀伤作用 6.

24、介导 I 型超敏反应：IgE 穿过胎盘和黏膜 图表图表 10 免疫球蛋白的功能示意图免疫球蛋白的功能示意图 数据来源：凯博信数据库数据来源：凯博信数据库 图表图表 11 抗体的调理吞噬作用示意图抗体的调理吞噬作用示意图 数据来源：凯博信数据库数据来源：凯博信数据库 图表图表 12 I I 型超敏反应的发生机制示意图型超敏反应的发生机制示意图 数据来源：凯博信数据库数据来源：凯博信数据库 图表图表 13 抗体依赖性细胞介导的细胞作用抗体依赖性细胞介导的细胞作用 数据来源：凯博信数据库数据来源：凯博信数据库 在近 20 年深入研究和临床试验之后,单抗用于治疗癌症逐渐受到重视,并从临床试用 阶段转变

25、为美国 FDA 批准的商品。本文介绍 2 种 1998 年底批准的非放射标记性单抗,同 时,第 3 种单抗在德国已经获批准,正在进行大规模临床试验。 （一） 1、概述美罗华( rituximab ; Rituxan) 是第一个获准用于治疗人类肿瘤的单抗产品,于 1997 年 11 月获 FDA 批准,现有资料提示,该药对大多数 B 细胞淋巴瘤都有活性。 美罗华是利用重组 DNA 技术将鼠源免疫球蛋白( Ig) 的可变区与人免疫球蛋白 G1 恒 定区结合的鼠 P 人嵌合抗体,可在中华仓鼠卵巢细胞中大量产生。研究发现,美罗华与正常 和恶性 B 淋巴细胞的 CD20 受体发生反应,而不与任何非造血组

26、织和 B 细胞前体、浆细胞、 T 淋巴细胞、单核细胞、树突状细胞或干细胞发生反应。抗体与 CD20 阳性细胞结合,在补 体和效应细胞存在情况下发生溶细胞反应。另有证据表明,CD20 是一个很重要的阻止凋亡 发生的钙离子通道受体;抗体与 CD20 受体结合可促进凋亡。有理由认为,在已观察到的抗 肿瘤机制中,与 CD20 受体结合的反应比免疫途径更重要。 美罗华的临床试验始于 1993 年。每周给药 1 次共 4 周的方法在低度恶性 B 细胞淋 巴瘤(按工作分类为 AD) 有效率为 47 % 。在一项 166 例化疗后进展的低度恶性淋巴瘤 患者进行的试验中,美罗华治疗滤泡型淋巴瘤有效率约 60 %

27、。对工作分类 A 亚组小淋巴细 胞型、慢性淋巴细胞白血病样(CLL2like) 和 Waldenstroms 样淋巴瘤有效率为 10 %15 % ,中 位缓解时间 13. 2 个月,至少 87 %的患者有可测量的肿瘤退缩。药代动力学研究显示:血中 美罗华水平通常在治疗后持续升高 36 个月。一些患者肿瘤退缩缓慢,延迟至数月后才出 现肿瘤缩小。血中药物浓度持续时间与肿瘤缓解可能性有关。 美罗华的疗效,与患者年龄、LDH 水平、2 微球蛋白水平或以前使用蒽环类药物无 关。与骨髓受侵、结外受侵、巨块型患者相比,肿瘤负荷小的疗效更好。在有效率最高的亚 组患者中包括以前行干细胞移植后复发的患者,有效率为

28、 73 %(18P23) 。对如此高有效率可 能的解释是:这些患者治疗开始时肿瘤负荷小,因为对这些移植后患者观察密切,一旦复发即 得到治疗,且事实上所有患者均为滤泡型淋巴瘤。滤泡型和非滤泡型低度恶性淋巴瘤有效率 的不同与抗原表达水平有关,滤泡型表达水平高。美罗华的主要不良反应包括发热、寒战、 皮疹、恶心、喉部痉挛、呼吸困难和低血压。这些症状仅为轻至中度,多数发生在第 1 次治 疗时。这些毒性的发生机制似乎是由于美罗华与循环中 CD20 阳性 B 淋巴细胞(包括正常 和恶性淋巴细胞) 发生反应所致。除非患者循环中 B 淋巴细胞在治疗前已用美罗华耗尽,否 则,不同程度的类似反应都会发生。这是一种血

29、循环中 B 淋巴细胞上特异性抗原抗体结合 反应的结果,并不是抗体本身的问题。一些与循环中 B 细胞无交叉反应的抗实体瘤鼠源抗 体即使用量以 g 计算快速静脉给药也无任何毒副作用。另一方面,快速输入与循环中 B 细 胞发生反应的大剂量单抗可导致严重反应,包括严重低氧血症、重度低血压及死亡。对肾功 能衰竭、肝硬化、一般情况差的患者,尤其容易出现与该反应有关的威胁生命的并发症。淋 巴细胞计数超过 5 000 个L - 1 的患者(即这组患者可能会出现强烈的反应) 及上述有严 重内科情况的患者可用美罗华治疗,但建议第 1 次治疗开始时输注速度应减慢甚至少于 50mgh - 1 。这种反应通常在治疗后

30、30min2h 以后才会出现,但也可在抗体输注的几分 钟内发生。 2、对美罗华有效的患者再次治疗时的安全有效性 一组 60 例患者的研究表明,初次接受美罗华治疗后达到完全缓解或部分缓解者,复治有 效率达 41 % ,中位有效期大于 10 个月。毒性与初治时相似,包括已知的在首次给药时与循 环中 B 细胞发生反应引起的相关毒性。有时效果比初治时更好更持久,这可能与患者在复 治时肿瘤负荷更小有关。再次治疗无效不仅与 CD20 表达丢失无关,而且与宿主产生针对抗 体的免疫反应也无关。对美罗华耐药很可能与缺乏依赖 CD20 受体抗凋亡效应有关,此效应 由 CD20 受体提供给细胞。这不但可解释为什么淋

31、巴瘤患者对初次化疗无效,而且还提示对 美罗华的有效率也相对较低。此外,有较长病史的滤泡型淋巴瘤患者即使对化疗无效,也可能 对美罗华有效。 3、美罗华对荷有大肿块进展缓慢的淋巴瘤的作用 早期的研究将肿瘤直径大于 7cm 的患者排除在外,尽管在肿瘤直径 57cm 的患者中 也有大约 40 %的有效率,但倾向于肿瘤越小有效率越高。在一项 31 例肿瘤直径大于 10cm 的患者研究中,总有效率 48 % ,其中 55 %为滤泡型淋巴瘤,占治疗组的大部分。研究资料提 示,任何单个病灶的大小并不象肿瘤负荷和 CD20 的表达水平那样重要。 4、抗体剂量与有效率的关系 在一项低度恶性淋巴瘤试验中, 患者接受

32、 8 周治疗, 有效率大约 60 % ,但尚不清楚是 否效果更持久。 5、美罗华对低度恶性淋巴瘤化疗效果 在一项 38 例低度恶性淋巴瘤研究中,80 %为初治,用美罗华联合环磷酰胺+ 阿霉素+ 长 春新碱+ 泼尼松方案(CHOP) 治疗,有效率为 100 %,中位无进展生存大于 2. 5 年。与单用 CHOP 和单用美罗华相比,毒性没有增加。美罗华给药的准确时间并不重要,化疗同时维持 血循环和组织中抗体浓度可能更重要。 6、美罗华对中度恶性淋巴瘤的疗效 法国一项 54 例患者临床试验 8 ,12 例套区(mantle zone) 淋巴瘤和 30 例大细胞淋巴 瘤,总有效率为 31 % ,中位缓

33、解期大于 8 个月。套区淋巴瘤有效率为 30 % ,大细胞淋巴瘤为 37 %。这是一项随机的期试验,2 组患者均接受 8 周的抗体的治疗。一组接受 375mgm- 2 ,每周 1 次共 8 周,另一组在第 1 周给予标准剂量后,第 28 周给予 500mgm- 2 ,每周 1 次,2 组有效率无差异。 7、美罗华对中度恶性淋巴瘤化疗的效果 一项 31 例中度恶性淋巴瘤患者的试验,其中 19 %为大细胞滤泡型淋巴瘤(工作分类 D) ,68 %为大细胞弥漫性淋巴瘤(工作分类 G) ,所有患者均为初治。在这些患者中联合应用 CHOP 和美罗华,结果与低度恶性淋巴瘤患者一样,毒性无增加。客观有效率高达

34、 96 % ,其中 63 %完全缓解和 33 %部分缓解。这项研究方法为,在每周期 CHOP 治疗前 48h 输注美罗华,3 周为 1 周期。 8、美罗华对慢性淋巴细胞性白血病( CLL) 的疗效 关于这方面从理论上涉及 2 个问题。一是由于循环中淋巴细胞计数过高而导致可能的 毒性,另外大多数 CLL 细胞 CD20 表达水平过低而可能基本无毒性反应,也无显著的抗肿瘤 效果。最近的报道证实了第一种情况,即在血淋巴细胞计数高的患者中发生了 34 度毒性。 一项研究还观察到,出现严重反应的患者,其血中白介素 6 和肿瘤坏死因子水平明显提高。 剂量爬坡试验证明,淋巴结中淋巴细胞增多的情况有一定程度减

35、少,但该效果持续时间有限。 治疗淋巴细胞计数高的 CLL 患者的美罗华用量可能因经济原因而难于实现。更好的策略是 寻求将该抗体用于其他方式治疗有效后的维持或巩固治疗。 9、美罗华对类巨球蛋白血症淋巴浆细胞样淋巴瘤( Waldenstroms l ike lymphoplasmacytoid lym2phoma) 的疗效 与 CLL 和小 B 细胞淋巴瘤有所不同的是,这组疾病相关的 B 淋巴细胞 CD20 表达水 平高。而且,尽管这组患者通常血中恶性 B 淋巴细胞克隆增加,但淋巴细胞的数量远不象 CLL 中那么多。一项 7 例患者的报道中,有 4 例客观肿瘤缓解,未发现更多的毒性反应。 CHOP

36、 和 CHOP 加美罗华的临床随机对比试验正在进行。在大剂量化疗加自体造血 干细胞移植的试验中,正在评价干细胞收集前行 CD20 阳性细胞体内净化,以及骨髓功能恢 复后应用美罗华行巩固治疗的价值。因为 CD20 在 CLL 的淋巴细胞和浆细胞上表达微弱, 对化疗有效的 CLL 和骨髓瘤患者用美罗华行探索性巩固治疗的试验正在进行。由于美罗 华对复发患者有效,用该药进展缓慢型淋巴瘤首次治疗效果的评价正在进行中。最近,该抗体 正在用于与艾滋病相关的淋巴瘤或中枢神经系统淋巴瘤的治疗,而这两组患者在最初的试验 中是被排除在外的。 （二）Herceptin Herceptin( Trastuzumab)

37、是一种重组 DNA 衍生的人源化单抗,是 FDA 1998 年 10 月第 一个批准用于治疗实体瘤的单抗。基础资料是用该药治疗转移性乳腺癌中高度表达 Her22Pneu 受体的患者。该药可能对高度表达 Her22Pneu 受体的其他肿瘤也有活性。 Her22Pneu 是一个 185kd 的跨膜受体,结构与表皮生长因子(EGF) 受体高度同源。过度表 达 erbB2 原癌基因导致 Her22Pneu 受体在细胞表面过度表达和加速细胞增殖。Herceptin 是一种与 P185Her22Pneu 受体发生反应的鼠 P 人免疫球蛋白 IgG1 嵌合抗体。通过重组 DNA 技术在中华仓鼠卵巢细胞中产生

38、。Hercep2tin 与受体结合导致受体内在化,并抑制 EGF 和 Neu 分化因子与受体结合。这种抑制作用影响磷酸化及细胞增殖信号的传导通道。 此外,还可以在体外介导抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用(ADCC)。 Herceptin 的药代动力学研究表明,每一次短时间静脉注射 10 ,50 ,100 ,250 ,500mg 均显 示出剂量依赖性。随着剂量的提高,平均半衰期延长并且清除减少,10 和 500mg 剂量水平的 半衰期分别为 1. 7d 和 12d。在推荐负荷剂量每周 250mg ,然后静脉注射 100mg ,中位稳态血 药浓度为 59. 7gmL - 1 ,中位清除半衰期为 6.

39、 2d。 在 46 例过度表达 Her22Pneu 的转移性乳腺癌患者中,采用每周 1 次注射给药。第 1 周静脉给予负荷量 250mg ,然后,每周 1 次静脉注射 100mg ,共 10 周。肿瘤客观缓解率为 12 %(5P43) ,包括 1 例 CR 和 4 例 PR。Herceptin 和顺铂联合治疗了 37 例转移性乳腺癌, 抗体首次剂量为 250mg ,然后 100mg 每周 1 次静脉注射共 9 周; 顺铂为 75mgm- 2 ,d1 ,d29 和 d57 。肿瘤客观缓解率为 24 %(9P37 ,均为部分缓解) ,中位缓解时间 5. 3 个月。毒 性与二药单用大致相同。 FDA

40、 批准的基础资料包括 222 例以前化疗后进展的转移性乳腺癌和 469 例未治疗过 的转移性乳腺癌,所有患者 Her22 表达为 2 + 或 3 + 。均接受 Herceptin 负荷量 4mgkg - 1 ,然后每周给予 2mgkg - 1 。如果没有发生输液相关毒性反应,第 1 次输注时间为 90min ,以 后治疗输注 30min。 222 例化疗失败患者参加的是开放性非随机试验,其中 66 %以前接受过辅助化疗,68 % 因转移至少接受过 2 种化疗方案,25 %大剂量化疗加自体造血干细胞解救后复发。采用 I 期临床研究推荐的给药方法,8 例获 CR ,26 例获 PR ,有效率 15

41、 %,中位缓解时间为 9. 1 个 月,中位生存期 13 个月。在 Her22 (3 + )的患者疗效为 18 % ,Her22 (2 + ) 患者有效率为 6 %( P = 0. 06) 。 Vogel 等报道,Herceptin 单药一线治疗 112 例 Her22Pneu 高表达的晚期乳腺癌患者,给 药方法有 2 种,一种采用 I 期推荐的给药方法,另一种负荷量每周 8mgkg - 1 ,静滴 90min , 直至肿瘤进展。二剂量组在疗效上无差别。共 6 例 CR ,20 例 PR ,有效率 30 %。中位缓解 期 8 个月,中位生存期 13 个月,其中 Her22Pneu (3 + )

42、 者有效率达 31 %。469 例以前未接 受过化疗的患者随机分入化疗组或不加 Herceptin 组,动物研究提示,在抗体存在的情况下,可 增加化疗药的细胞毒作用。将以前未接受过蒽环类化疗的患者随机分为单用抗体或抗体加 多柔比星(60mgm- 2 ) 和环磷酰胺( 600mgm- 2 ) 静脉注射每 3 周 1 次,共 6 周期。以 前辅助治疗时曾用过蒽环类药物者被随机分为单用单抗或抗体加紫杉醇 175mgm- 2 ,静脉 点滴 3h ,每 3 周 1 次。 图表图表 14 HER22 表达与转移性乳腺癌的疗效和无进展生存时间的关系表达与转移性乳腺癌的疗效和无进展生存时间的关系 数据来源：凯

43、博信数据库数据来源：凯博信数据库 估计仅 25 %30 %转移性乳腺癌患者过度表达 Her22。因此,适于临床试验的所有转移 性乳腺癌患者中 17 %25 %= 4 %可能有望在化疗后疾病进展时对 Herceptin 有效。与单用 化疗相比,化疗加 Her2ceptin 治疗的患者有效率更高,且缓解期更长,提示在治疗乳腺癌时最 好是与化疗联合应用而不是单用。在这些试验中与 Herceptin 相关的急性毒性见下表。 图表图表 15 HERCEPTIN 单用或与化疗联合的毒性及不良反应单用或与化疗联合的毒性及不良反应 数据来源：凯博信数据库数据来源：凯博信数据库 单独使用 Herceptin 观

44、察到的毒性类型和发生频率与许多单抗一样,尤其类似于与循环 细胞的抗原反应。EGF 受体家族表达于许多循环细胞,如激活的淋巴细胞。假设这些细胞 在网状内皮系统被快速清除,而这种清除又与细胞因子的释放有关,就可以解释这些症状。因 为这些受体在与单抗连接之后是被调节的(内在化或细胞内摄作用) ,组织中的细胞被抗体饱 和,导致抗原下调。当这些细胞进入循环中,因为细胞表面抗原极少,它们在网状内皮系统中 不被清除。因此,除非在输注开始后很快测量,否则是测量不到的。毒性在第 1 次输注单抗 后最明显,在以后的治疗中只要保持同样血清单抗水平就不会发生毒性。 与 Herceptin 相关的主要的远期毒性是心功能

45、紊乱,可能是因为受损心肌修复期间 Her22 表达增加所致。资料表明,心脏毒性在使用紫杉醇时并不增加,但 ADM ,CTX 加 Herceptin 可增加心脏毒性。这可能与化疗药尤其是 ADM 与单抗之间协同效应有关,而且 可能与 ADM 输送到心肌的量增加有关,因为 ADM 与单抗之间有疏松连接。这样看来, Herceptin 与紫杉类联用时比与蒽环类联用更安全。在近来研究的基础上,建议对 Her22Pneu 表达和淋巴结均为阳性的乳腺癌辅助治疗先用 ADM +CTX ,然后用 Herceptin + 紫杉醇。在 过度表达 Her22Pneu 的患者中行大剂量化疗加干细胞移植后使用 Herc

46、eptin 也可能是合理 的。Her22Pneu 在许多肿瘤中均有过度表达,包括前列腺癌和卵巢 2123 。过度表达 Her22Pneu 的患者在理论上都可作为应用 Herceptin 的临床试验的入选者。 （三）1721A 1721A 单抗( edrecolomab Panorex ; Centocor ,Malvern ,PA) 是一个鼠源 IgG2 单抗, 可与在各种腺癌和正常上皮组织中发现的一个 37 103 40 103 球蛋白发生反应。该 物质不进入血循环,其功能还不太清楚,但被认为与细胞粘附有关。 1721A 可通过不同机制产生抗肿瘤效应。在体外,1721A 作用于人单核细胞产生

47、 ADCC 作用。因为它是一个鼠源单抗,在输注给人体后产生人抗鼠抗体的几率较高。人抗鼠 抗体(Ab2) 中的一些与 1721 鼠抗体(Ab1) 的基因型起反应。作为 B 细胞增殖基因型网络 控制中的一部分,Ab2 产生对抗自身的抗体, 包括与 Ab2 的基因型发生反应的抗体(Ab3) 。Ab3 实际上是内源性人类抗体,与 Ab1 一样有相同抗肿瘤抗原反应。在接受 1721A 治疗 的患者中观察到这种现象,而且正在被应用于制作包含 Ab2 的人源疫苗。 对 1721A 在 80 年代初期广泛进行了临床试验。研究显示, 单次注射 15 1 000mg 是安全的, 但 50 %患者在单次注射后产生人

48、抗鼠抗体。应用放射性标记抗体和免疫组化分 析证明 1721A 可被肿瘤摄取。遗憾的是,在转移性大肠癌患者中很少观察到肿瘤缓解。 于 19901992 年间在德国进行的一项多中心随机性辅助治疗结果发表以后,1721A 的 抗癌前景发生了改变。入组患者均为 DukesC 期行完全切除以尽可能根治的结肠癌患者。 189 例被随机分为观察组(90 例) 或术后应用 1721A 500mg 静注,然后 100mg 静注,每月 1 次共 4 月(99 例) 。不良反应仅有轻微全身症状(如发热和寒战) 及轻中度消化道症状( 如腹痛、恶心和腹泻) , 371 例中 4 例(1. 1 %) 发生过敏反应。中位随

49、访 5 年,在无病生存 和总生存方面有统计学显著差异。1721A 治疗组死亡率减少 30 % ,肿瘤复发减少 27 %。在 这些关键指标上提高的重要性可与在美国进行的 52 氟尿嘧啶(5Fu) + 左旋咪唑的试验作为 结肠癌辅助治疗方案相媲美。中位随访 7 年,抗体治疗组复发率仍减少 23 % ,死亡率减少 32 %。1721A 在德国于 1994 年被批准用于治疗 DukesC 期结直肠癌。 北美的一些试验正在比较 5Fu + 左旋咪唑或 5Fu + CF 与 5Fu + 1721A 治疗 Dukes C 期结肠癌。抗体剂量和方法与德国的试验一样。欧洲的试验比较单用 1721A 抗体,5Fu

50、 + CF ,5Fu + CF + 1721A 的疗效。目前还正在研究 1721A 联合化疗和放疗治疗 Dukes B 和 C 期直肠癌。 本文总结了这 3 种治疗性单抗在美国广泛应用的情况。然而,许多其他单抗(结合和非 结合) 也正在不同的临床试验阶段中得到验证。这些单抗适合的给药方法和剂量以及确定 它们与其他生物和化学治疗的最佳联合方式连续长时间的临床试验以确定。 六、单克隆抗体偶联物六、单克隆抗体偶联物 抗肿瘤单抗药物研究已取得多方面进展，研究结果为应用于肿瘤治疗的可行性提供了 重要依据。 单抗药物对肿瘤细胞的选择性杀伤作用研究结果表明，单抗与药物偶联物或与毒素 偶联物对肿瘤靶细胞显示选

51、择性杀伤作用，对表达有关抗原的肿瘤细胞作用强，对抗原性 无关细胞的作用弱或无作用。研究还表明，单抗药物偶联物对肿瘤细胞的杀伤活性比无关 抗体偶联物的活性强；药物与单抗偶联后对肿瘤靶细胞的活性比游离药物强。这种选择性 杀伤作用是单抗药物用于肿瘤治疗的重要基础。免疫电镜观察可见单抗或单抗偶联物能结 合到细胞表面，经过受体介导的内化过程进入细胞。结合到肿瘤靶细胞表面的数量多，到 非靶细胞的数量少；进入靶细胞内的数量多，进入非靶细胞内的数量少。这种特异性结合 和内化进一步阐明了单抗或单抗偶联物对靶细胞选择性杀伤作用的机制。 单抗药物具有更高的疗效由抗人体肿瘤的单抗与药物构成的偶联物对移植于裸鼠的 相应

52、人体肿瘤生长有抑制作用。偶联物与相应的游离药物比较，一般具有更高的疗效或显 示较低的毒性。曾与单抗进行偶联并在裸鼠进行疗效观察的抗癌药物有阿霉素、柔红霉素、 平阳霉素、博安霉素、丝裂霉素、新制癌菌素、氨甲蝶呤、苯丁酸氮芥、苯丙氨酸氮芥、 顺铂以及长春碱类衍生物等。使用的肿瘤模型包括肺癌、肝癌、胃癌、结肠癌、乳癌、卵 巢癌、脑胶质瘤、黑色素瘤、淋巴瘤和白血病等。来源于植物或细菌的毒素，由于有强烈 毒性，很难作为治疗剂使用；但毒素(或单链毒素)与单抗的偶联物可在动物模型显示疗效。 研究表明，单抗药物在动物体内呈特异性分布。静脉内注射抗肿瘤单抗，在肿瘤部位的浓 度较高，显示特异性定位。单抗与药物的偶

53、联物通常仍保留原来单抗的分布特征，在靶肿 瘤的浓度较高。确定单抗或单抗偶联物在体内具有靶向性，为进一步阐明其疗效提供了依 据。 单抗药物对肿瘤相关靶点的特异性作用特定受体或特定的基因表达蛋白可能作为单 抗药物的靶点。Rituxan 是以 B 细胞的 CD20 分子为靶点的人鼠嵌合抗体，对非霍奇金 B 细胞淋巴瘤有疗效，是第一个获美国 FDA 批准用于治疗恶性肿瘤的单抗。Herceptin 是抗 HER-2/neu 癌基因编码蛋白的单抗，临床研究对乳腺癌有效，与化疗药物联合有更显著的 疗效，亦已获批准用于治疗肿瘤。表皮细胞生长因子受体(EGFr)在人鳞癌、乳腺癌和脑胶 质瘤等均有较高的表达。有报

54、道，抗 eGFr 单抗与长春碱衍生物的偶联物在裸鼠体内试验 显示良好的抗癌效果。抗 eGFr 的人鼠嵌合抗体已进入临床研究。转铁蛋白受体在某些肿 瘤有较高的表达。抗转铁蛋白受体单抗构成的免疫毒素对脑瘤细胞有高度细胞毒性；高度 恶性的肿瘤对免疫毒素的敏感性更高。在人体乳腺癌和卵巢癌常见 HER-2 基因扩增而且相 应的 HER-2 蛋白含量增高。抗 HER-2 蛋白单抗与抗 EGFr 单抗联合使用对卵巢癌细胞的 作用增强，显示相加的抗增殖作用。CD30 受体在霍奇金淋巴瘤的肿瘤细胞高度表达，可 以作为免疫毒素攻击的靶点。近年来，以血管内皮细胞为靶点的单抗药物受到广泛关注。 实体瘤的生长与血管密切

55、相关，肿瘤细胞增殖如果缺乏相应的血管新生成将不能发展为肿 瘤。以内皮细胞为靶点的单抗药物，抑制血管新生成，可能达到抑制肿瘤生长的目的；而 且静脉注射的单抗药物也易于到达靶部位(内皮细胞)，不需要穿越细胞外间隙到达实体瘤 深部的肿瘤细胞。血管内皮生长因子(VEGF)在血管生成中有重要作用。据报道，抗 VEGF 的中和性单抗具有广谱的抗肿瘤作用，对移植于裸鼠的人体癌瘤有显著疗效。 单抗药物对抗药性肿瘤细胞的杀伤作用单抗偶联物对于抗药性肿瘤细胞仍显示较强 的杀伤活性。对于长期使用氨甲蝶呤而出现抗药性的成骨肉瘤细胞，单抗氨甲蝶呤偶联物 仍显示较强的杀伤作用。对于具有多药抗性(MDR)的肿瘤细胞，抗 p

56、-170 糖蛋白单抗构成 的免疫毒素可显示选择性杀伤作用。说明单抗药物有可能用于克服肿瘤细胞抗药性。 七、存在的问题与解决途径七、存在的问题与解决途径 单抗药物的临床研究结果已为其应用于治疗肿瘤展示出良好的前景，但仍有些问题需 要进一步研究解决。单抗药物存在的问题主要涉及免疫学和药理学两方面。免疫学方面问 题主要是人抗鼠抗体(HAMA)反应。因为多年来用于临床研究的单抗药物多数使用小鼠单 抗制备，往往导致 HAMA 反应。此外，肿瘤细胞群体在抗原性方面的异质性，肿瘤细胞 的抗原性调变等也可能影响单抗药物的疗效。药理学方面的问题主要是到达肿瘤的药量不 足。单抗药物在体内运送过程受多种因素影响。由

57、于它是异体蛋白，会被网状内皮系统摄 取，有相当数量将积聚于肝、脾和骨髓。单抗药物是大分子物质，通过毛细血管内皮层以 及穿透肿瘤细胞外间隙均受到限制。解决问题的主要途径包括： 降低单抗药物的免疫原性目前多数单抗药物使用鼠源性抗体制备，在临床使用可导 致 HAMA 反应。据报告，在黑色素瘤、结肠癌、乳癌和卵巢癌患者，HAMA 发生率高达 100%。HAMA 对注入的单抗药物起中和作用，从而抵消其疗效。避免或减少 hAMA 反应 的主要途径是使鼠源性单抗人源化或研制完全的人源抗体。单抗人源化主要通过基因工程 技术制备嵌合抗体(chimeric antibody)或改形抗体(reshaping ant

58、ibody)。嵌合抗体是将 Fc 段 置换为人源性，其它部分仍为鼠源性。改形抗体是指除互补决定区(CDR)为鼠源性外，其 它部分均为人源性。临床研究表明，嵌合抗体的副反应轻，HAMA 反应率较鼠源性单抗低， 在血中半衰期也较长。已获准在临床应用的抗肿瘤单抗药物 rituxan 和 Herceptin 均属嵌 合抗体。 植物或细菌来源的毒素为大分子肽类物质，具有较强的免疫原性。在人体使用免疫毒 素，不仅鼠源性单抗部分可引起 hAMA 反应，而且毒素部分亦可导致产生抗毒素的抗体。 使用人源化单抗仍不能解决“弹头”(毒素)的免疫原性问题。使用化疗药物为“弹头”则 可避免此部分的抗体反应。 提高单抗药

59、物在肿瘤组织的浓度单抗药物具有体内分布特异性，但有研究表明，能 到达肿瘤细胞的药物量仍属有限。据推算，肿瘤组织的单抗摄取量约为 0.005% (注入剂量/ 克组织)，说明可到达靶部位的药物量甚少。单抗药物在体内的运送过程受多种因素影响。 首先与肿瘤局部的血供状况有关，动物实验表明，血管丰富、血流量较大的肿瘤，用单抗 药物治疗的效果也较好。 单抗及其偶联物均为大分子物质。以 IgG 型单抗为导向载体、以蓖麻毒素 a 链为“弹 头”制成的免疫毒素，其相对分子质量约为 180 000；用 igM 型单抗为导向载体，偶联物 的相对分子质量更大。庞大的药物分子难于透过毛细管内皮层和穿过肿瘤细胞外间隙到达 实体瘤的深部。用体外培养的多细胞球体观察表明，免疫毒素对多细胞球体的穿透性很差， 培养 1 h 仅到达球体外周的 2 至 3 层细胞。对在裸鼠移植的肿瘤进行观察，发现静脉注 射免疫毒素 1 天后，瘤结外围部分与中心部分的浓度比为 21；在注射后 5 天才达到 11。使用抗体片段，如 Fab、Fab制备分子量较小的偶联物，可能提高对细胞外间隙的 穿透性，增加到达深部肿瘤细胞的药物量。为提高药物在肿瘤的浓度，单抗药物分子的小 型化是研制的重要途径。 提高单抗药物在肿瘤浓度的另一种办法是局部