急性髓系白血病非APL中国诊疗指南

1、精选ppt,1,急性髓系白血病(非APL) 中国诊疗指南,精选ppt,2,急性髓系白血病(非APL)中国诊疗指南,第一部分 初诊患者入院检查、诊断,精选ppt,3,1,2,3,4,5,年龄,此前有无血液病史（主要指MDS、MPN等）,是否为治疗相关性(包括肿瘤放疗、化疗),有无重要脏器功能不全(主要指心、肝、肾功能）,有无髓外浸润(主要指中枢神经系统白血病CNSL),1病史采集及重要体征,精选ppt,4,实验室 检查,骨髓细胞形态学(包括细胞形态学、细胞化学、组织病理学),血常规、血生化、出凝血检查,免疫分型,分子学检测：C-KIT、FLT3-ITD、 NPM1、CEBPA基因突变,细胞遗传学

2、,诊断、分型相关的分子标志检查 (如PML/RAR、AML1/ETO、CBFb/MYH11、MLL重排等),2实验室检查,精选ppt,5,3诊断、分类,1,急性髓系白血病(AML)的诊断标准参照世界卫生组织(WHO 2008)造血和淋巴组织肿瘤分类标准，诊断AML的外周血或骨髓原始细胞下限为20%,2,证实以下克隆性重现性细胞遗传学异常： t(8;21) (q22;q22) inv(16) (p13;q22) t(16;16) (p13;q22) t(15;17) (q22;q12) 即使原始细胞20%，也应诊断为AML,3,AML(含急性早幼粒细胞白血病-APL)的诊断应满足： 2个髓系免疫

3、表型阳性且 淋系标记2个 或髓过氧化物酶(+) 或非特异性酯酶(+) 或丁酸盐(+),由于许多单位无法开展遗传学检查，而且FAB分型和WHO分类 又存在密切关系(WHO分类中的类型多可以在FAB分型中找到 对应类型)；在采纳WHO诊断AML的外周血或骨髓原始细胞下 限为20%的前提下，也可以用FAB分型名称描述诊断,精选ppt,6,4AML的预后和分层因素,AML不良预后因素 年龄60岁 此前有MDS或MPN病史 治疗相关性/继发性AML 高白细胞(100109/L) 合并CNS-L 伴有预后差的染色体核型或分子学标志 诱导化疗2疗程未达完全缓解(CR，再评估指征),精选ppt,7,4AML的

4、预后和分层因素,主要根据细胞遗传学/分子遗传学指标进行危险度分级 （A）年龄60岁AML:,精选ppt,8,4AML的预后和分层因素,主要根据细胞遗传学/分子遗传学指标进行危险度分级 （B）年龄60岁AML t(15;17)属良好核型； 累及3种染色体的复杂异常核型预后不良； 染色体异常3种、无论是否具有5、7、3q的异常，和正常核型一样，均属中等预后。,精选ppt,9,急性髓系白血病(非APL)中国诊疗指南,第二部分 急性髓系白血病(非APL)的治疗,精选ppt,10,AML(非APL )患者的诱导治疗,AML,年龄60岁,年龄60岁,临床研究 Or 标准剂量Ara-C 100200mg/m

5、2/天7天+IDA 8-12mg/m2/d3 天orDNR 90mg/m2/d3天II,MM(1类) Or Ara-C 200mg/m2/天7天 + DNR 60mg/m2/d3+克拉屈滨 5mg/m2/天5天(1类)nn Or HD Ara-C吗，oo 2g/m2/q12h6天ppor3g/m2/q12h4天 +IDA 12mg/m2/d3天orDNR 60mg/m2/d3天（一个周期）（2B类）,诱导缓解治疗,诱导缓解治疗见 AML-11,诱导后的治疗见 AML-8,诱导后的治疗见 AML-9,诱导后的治疗,AML-7,精选ppt,11,2009年以来临床研究新进展,自2009年以来，一系

6、列AML临床研究结果相继发布，指南也相应做出重大修 订。更改主要集中在以下两方面： 一、对蒽环类药物诱导治疗剂量的再认识 大剂量DNR与标准剂量DNR对比 -E1900 Study N Engl J Med 2009;361:1249-59 -HOVON43 Study N Engl J Med 2009;361:1235-48（60岁） 大剂量DNR与标准剂量IDA对比 -AML201 Study Blood.2011; 117: 2358-65 -ALFA9801 Study J Clin Oncol. 2010;28(5):808-14 (60岁） 二、去除诱导治疗方案中对米托蒽醌的推荐

7、 AML-12 Study J Clin Oncol. 2009 Dec 28.,精选ppt,12,E1900研究,N Engl J Med 2009;361:1249-59.,本研究是一个开放的、多中心、随机对照的前瞻性III期临床研究 患者来源：2002年12月2008年11月间入组的657例初发的非M3的AML患者，中位年龄48岁（1760岁）；患者来自美国的99家医疗机构； 目的：评价大剂量柔红霉素对成年AML患者的缓解率和长期生存的影响 DNR 45mg/m2 3d，Ara-C 100mg/m27d DNR 90mg/m2 3d，Ara-C 100mg/m27d 研究发起单位为成立于

8、1955年的美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group， ECOG）,精选ppt,13,E1900研究主要结果,大剂量柔红霉素组CR率显著升高，中位OS显著延长 CR 中位OS 大剂量柔红组： 70.6% 23.7月 标量柔红组： 57.3% 15.7月 P值 P0.001 P=0.003,N Engl J Med 2009;361:1249-59.,精选ppt,14,E1900研究分层分析结果,中低危组,高危组,N Engl J Med 2009;361:1249-59.,高剂量DNR组，中低危患者获益明显,高剂量DNR组，高危组获益不显著,精选

9、ppt,15,E1900研究分层分析结果,N Engl J Med 2009;361:1249-59.,大剂量DNR组对中危组OS有显著改善 对年龄50岁及WBC10,000/mm3患者OS改善不显著（P0.05）,精选ppt,16,JALSG AML201研究,患者来源：2001年12月2005年12月间的129家中心入组的1,064例AML初发患者（非M3），1564岁（中位47岁） 研究目的：比较大剂量DA（总量250mg/m2）和标量IA的疗效和副作用 化疗方案：Ara-C 100mg/m2 d1-7 联用： DNR 50mg/m2 d1-5 （ DA方案） IDA 12 mg/m2

10、d1-3 （ IA方案）,Blood.2011; 117: 2358-65,精选ppt,17,大剂量DA和标量IA的CR率相似,Blood.2011; 117: 2358-65,精选ppt,18,大剂量DA和标量IA的OS 与 RFS相似,Blood.2011; 117: 2358-65,精选ppt,19,JALSG AML201研究的主要结论,大剂量DA、标量IA之间的疗效相似，具有相似的CR率 两组OS、RFS等疗效指标相似 该研究增加了亚洲人蒽环类剂量调整和随机对照的数据,精选ppt,20,AML-12主要研究内容,1、 AML-12是一个多中心、随机对照的前瞻性III期临床实验研究。

11、2、患者来源：1994年11月2002年5月间入组的2,934例初发AML患者或继发性AML（非M3）。 3、比较两种不同化疗方案ADE、MAE之间的疗效： 在Ara-c 100mg/m2 d110联合VP-16 100mg/m2 d15的基础上，加用 柔红霉素 50mg/m2X 3d 米托蒽醌 12mg/m2X 3d,J Clin Oncol. 2009 Dec 28.,精选ppt,21,ADE/MAE化疗方案疗效分析,CR率、诱导早期死亡率、RFS、OS均无差异； MAE复发率较ADE组低，但是CR期间的死亡率有增高的趋势，因此，二者8年OS相似,J Clin Oncol. 2009 De

12、c 28.,精选ppt,22,两种化疗方案化疗血象和支持治疗比较,对比ADE组，MAE组中性粒细胞、血小板恢复时间明显较慢，所需要的输血量、抗生素治疗时间和住院天数也较多,所有P值均提示两组显著性差异,J Clin Oncol. 2009 Dec 28.,精选ppt,23,AML12研究主要结论,MAE与DAE方案的CR率、早期诱导死亡率和RFS均无差异； 两组OS无差异。MAE组复发危险性较低，但是CR期间骨髓抑制明显，死亡率有升高的趋势； 即使与50mg/m2的DNR相比，12mg/m2的MTN没有体现疗效上的优势，骨髓抑制更明显。 NCCN指南不再推荐MTN作为诱导治疗用药,精选ppt,

13、24,AML(非APL )诱导治疗后的治疗,年龄60岁，标准剂量Ara-C诱导后骨髓监测及对策,停化疗后第7-10天（骨髓抑制期） 复查骨髓,存在明显的 残留白血病细胞 细胞数明显 减少tt伴低比例 残留原始细胞 骨髓增生减低： 等待恢复,复查骨髓进行治疗调整,完全缓解后治疗 见 rr,yy AML-10,诱导治疗失败,临床研究 Or 配型相合的同胞或非血缘的HSCT Or 如果在等待供体、没有可用的临床试验时，用大剂量阿糖胞苷（如果既往在治疗顽固性白血病的第15天，没有使用过大剂量阿糖胞苷）+蒽环类药物（DNR or IDA） or 最佳支持治疗,AML-8,HD Ara-C：2g/m2/q

14、12h6vv or SD Ara-C+IDAorDNRII,WW Or 参见诱导失败的处理方法,SD Ara-C+IDAorDNRII,WW,一旦血象恢复正常，复查骨髓及适当的细胞遗传学、分子生物学检查,精选ppt,25,年龄60岁，大剂量Ara-C诱导后的后骨髓监测及对策,存在明显的残留 白血病细胞 细胞数明显 减少tt伴低比例 等待恢复 残留原始细胞 骨髓增生减低： 等待恢复,完全缓解后治疗见 AML-10,诱导治疗失败,临床研究 Or 配型相合的同胞或非 血缘的HSCT or 参见AML-F挽救性治疗 Or 最佳支持治疗,AML(非APL )诱导治疗后的治疗,AML-9,复查骨髓进行治疗

15、调整,停化疗后第7-14天（骨髓抑制期） 复查骨髓,临床试验 or配型相合的同胞或非血缘的HSCT or参见AML-F挽救性治疗 Or 最佳支持治疗,一旦血象恢复正常，复查骨髓及适当的细胞遗传学、分子生物学检查,精选ppt,26,年龄60岁 完全缓解后治疗,按遗传学预后分组治疗,预后良好的细胞遗传学或分子生物学异常 预后中等的细胞遗传学或分子生物学异常 治疗相关性或预后不良的细胞遗传学或分子生物学异 常ss，zz,临床研究 Or 大剂量Ara-C 3g/m2维持3h，Q12h，d1，d3， d53-4个周期（I类）aaa，bbb Or 1-2周期的以大剂量Ara-C为基础的巩固治疗 后进行au

16、to-HSCT（2B类）,临床研究 Or 配型相合的同胞或非 血缘的HSCT Or 大剂量Ara-Cddd 1.5-3g/m2， 维持3h，Q12h，d1，d3，d53-4个周期 Or 1-2周期的以大剂量Ara-C为基础的巩固治 疗后进行auto-HSCT（2B类）,临床研究Or 配型相合的同胞或非 血缘的HSCT,AML(非APL)患者完全缓解后的治疗,AML-10,监测,精选ppt,27,693名AML患者，在“3+7”方案诱导缓解获得CR后，随机分为三组进行4个疗程的缓解后治疗： A组 Ara-C 3g/m2 q12h (输注3小时) d1,3,5； B组 Ara-C 400mg/m2

17、 5d (持续24小时静滴)； C组 Ara-C 100mg/m25d (持续24小时静滴),Mayer RJ, N Eng J Med, 1994,331:896,不同剂量Ara-C巩固治疗的随机研究-CALGB,精选ppt,28,60岁患者，HiDAC能明显改善的OS和DFS,Mayer RJ, N Eng J Med, 1994,331:896,精选ppt,29,AML-92研究,1、AML-92研究是一个开放的、多中心、非随机对照的单臂前瞻性临床研究； 2、目的：研究伊达比星和阿糖胞苷为基础的强烈化疗治疗成人AML的长期疗效。 3、患者来源：1992年9月2001年12月间入组的327

18、例初发的非M3 的AML患者，中位年龄48岁（1665岁）；最后随访时间为2006年10月 4、治疗方案： 诱导治疗：入组患者按IAT（Ida+Ara-C+Thioguanine）进行诱导治疗，无论是否缓解，以HiDAC-Ida方案进行第二次化疗。若首次化疗CR则第二次化疗视为巩固，否则视为二次诱导。 巩固治疗：3次中大剂量Ara-C联合方案巩固治疗,Eur J Haematol 2007; 78(6):477-486.,精选ppt,30,AML-92研究,Eur J Haematol 2007; 78(6):477-486.,精选ppt,31,善唯达诱导治疗：不同年龄患者CR率均80%,Eu

19、r J Haematol 2007; 78(6):477-486.,精选ppt,32,非移植患者10年生存率达37%,Eur J Haematol 2007; 78(6):477-486.,精选ppt,33,非移植患者10年无复发生存率达32%,Eur J Haematol 2007; 78(6):477-486.,精选ppt,34,善维达：老年患者同样获益,Eur J Haematol 2007; 78(6):477-486.,精选ppt,35,Sweden研究是一个开放的、多中心、非随机对照的单臂前瞻性临床研究，为同期瑞典进行的最大规模的AML临床研究 患者来源： 1997年1月2003年

20、6月间入组的279例初发的非M3的AML患者，中位年龄51岁（1860岁） 涉及瑞典的18家医院和4家骨髓移植中心；覆盖全国一半人口，约350万；入组患者占同期AML患者的77% 研究目的：以标准IA方案诱导缓解治疗，按危险分层行大剂量Ara-C联合方案巩固治疗及干细胞移植，统计长期随访疗效数据,Sweden 研究,Eur J Haematol 2009; 83(2):99-107.,精选ppt,36,Sweden 研究-诱导和巩固方案,Eur J Haematol 2009; 83(2):99-107.,精选ppt,37,善唯达诱导治疗：总体CR为80%,中高危组患者数占总患者数93% 中高

21、危CR 80%,Eur J Haematol 2009; 83(2):99-107.,精选ppt,38,善唯达诱导治疗：高危患者CR 68%,Eur J Haematol 2009; 83(2):99-107.,精选ppt,39,4年总生存率为 44%,N=279,OS：44%,累积生存概率,年,6,7,12,11,10,9,8,5,4,3,2,1,0,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,Eur J Haematol 2009; 83(2):99-107.,精选ppt,40,危险度分层患者的OS情况,60%,57%,23%,Eur J Haematol 2009; 83(2):99

22、-107.,精选ppt,41,小结,大剂量Ara-C单用巩固治疗方案，对60岁患者，能显著改善OS及DFS，4年的DFS类似异基因骨髓移植 中大剂量Ara-C联合方案，特别是IA（善唯达+Ara-C）方案诱导和巩固治疗方案，无论初始白细胞高低、患者年龄和预后危险分层情况，患者的OS都能明显获益,精选ppt,42,年龄60岁 诱导缓解治疗,诱导缓解治疗 年龄60岁 PS 0-2,预后良好的细胞遗传学/分子生物学标志且没有MDS病史/治疗相关性AML,治疗相关性AML /有MDS病史 或预后不良的细胞遗传学/分子生物学标志,临床研究 Or 标准剂量AraC100-200mg/m2 24h维持7天联

23、合IDA(12mg/m2/d)或DNR(45-90mg/m2/d) 3天或Mitox(12mg/m2/d) Or 低强度治疗（皮下注射阿糖胞苷，氮杂胞甙,地西他宾）jjj Or 中等强度治疗（克罗拉滨）（2B）kkk,临床研究 Or 低强度治疗（氮杂胞甙,地西他宾）jjj Or 中等强度治疗（克罗拉滨）（2B）kkk Or 标准剂量AraC(100-200mg/m2 24h维持7天)联合IDAhhh(12mg/m2/d)或DNR(45-60mg/m2/d) 3天或Mitox(12mg/m2),诱导后治疗见 AML-13,AML-11,AML(非APL)年龄60岁患者的诱导治疗,诱导后治疗见 A

24、ML-14,诱导后治疗见 AML-13,诱导后治疗见 AML-14,精选ppt,43,AML(非APL)年龄60岁患者的诱导治疗,年龄60岁 诱导缓解治疗,诱导缓解治疗 年龄60岁 PS 2,临床研究 Or 低强度治疗（氮杂胞甙,地西他宾jjj 皮下注射阿糖胞苷， ） Or最佳支持治疗（羟基脲，输液支持）,PS0-3 伴严重合并症,最佳支持治疗（羟基脲，输液支持） Or 低强度治疗 （氮杂胞甙,地西他宾jjj 皮下注射阿糖胞苷， ）,参见AML-14,参见AML-14,AML-12,精选ppt,44,HOVON43研究,N Engl J Med 2009;361:1235-48.,本研究是一个

25、开放的、多中心、随机对照的前瞻性III期临床研究； 患者来源：2000年10月27日2006年6月9日间入组的813例初发的非M3 的AML或高危难治性贫血患者，中位年龄67岁（6083岁）；患者来自比利时、德国、荷兰、瑞士、英国的医疗机构； 目的： 评价大剂量DNR对60岁老年AML患者的缓解率和长期 生存的影响。主要终点为EFS（无事件生存率） DNR 45mg/m2 3d，Ara-C 100mg/m27d DNR 90mg/m2 3d，Ara-C 100mg/m27d 该研究由荷兰成人血液肿瘤工作组（HOVON）、瑞士临床和流行病学肿瘤研究组（SAKK）、德国 AML研究组织（AMLSG

26、）联合发起和组织，众多欧洲国家的医疗机构参与,精选ppt,45,两组EFS与OS相似，大剂量DNR组CR显著升高,N Engl J Med 2009;361:1235-48.,精选ppt,46,细胞遗传学危险度分层分析,对60岁AML患者，HOVON43研究危险度分层结果： 中危患者，高剂量DNR组CR/DFS/EFS无明显改善 低危和高危患者，高剂量DNR组CR/DFS/EFS改善显著 HOVON43细胞遗传学危险度分析结果和E1900结果不一致,两组P值无显著性差异,N Engl J Med 2009;361:1235-48.,精选ppt,47,65岁患者未能获益,N Engl J Med

27、 2009;361:1235-48.,精选ppt,48,HOVON43研究主要结论,HOVON43研究的主要研究终点EFS，未显示高剂量DNR组和标量DNR组的差异（P值 0.12） 经细胞遗传学危险度分层分析，CR/DFS和EFS对高剂量DNR组中危患者无明显改善，低高危患者明显改善，且P值无差异，和E1900研究结果存在明显差异。 经分层分析，60-65岁AML患者大剂量柔红的疗效显著； 65岁患者差异不显著 -2010年NCCN 指南没有采信HOVON43研究结果，未对60岁组的柔红霉素的剂量进行更新,N Engl J Med 2009;361:1235-48.,精选ppt,49,ALF

28、A-9801研究,患者来源：1999年12月2006年9月间入组的478例5070岁的初发非M3的AML患者（中位年龄60岁） 比较3种不同化疗方案DNR、IDA3、IDA4的疗效。,J Clin Oncol. 2010 Feb 10;28(5):808-14. Epub 2010 Jan 4.,精选ppt,50,3种化疗方案的CR率,三组间的CR率差异显著（P=0.04）。其中IDA3与DNR差异p=0.007; IDA3与IDA4间无显著差异。,P=0.04,J Clin Oncol. 2010 Feb 10;28(5):808-14. Epub 2010 Jan 4.,精选ppt,51,

29、3种化疗方案的EFS和OS,3种方案的EFS与OS均没有显著的差异，与DNR相比， IDA3、IDA4有延长EFS与OS的趋势。,EFS,OS,J Clin Oncol. 2010 Feb 10;28(5):808-14. Epub 2010 Jan 4.,精选ppt,52,ALFA-9801研究的主要结论,IDA3、IDA4与高剂量DNR组的CR率分别为83%、78%与70% （P=0.04） IDA3、IDA4与高剂量DNR组的复发率、EFS、OS无显著差异，可能与巩固疗程较少有关。 ALFA9801提示 “标准剂量” IDA的疗效与“大剂量”DNR相似 -2010年NCCN 指南引用此研

30、究结果作为对IA方案在老年AML中的重要支持文献。,J Clin Oncol. 2010 Feb 10;28(5):808-14. Epub 2010 Jan 4.,精选ppt,53,年龄60岁 标准剂量诱导后骨髓监测及对策,存在明显的残留原始细胞 骨髓增生减低,临床试验 Or 标准剂量的阿糖胞苷 +蒽环类药物（IDAhhh或DNRiii） or 米托蒽醌 Or 如患者符合移植标准减低预处 理剂量的 配型相合的同胞或非 血缘的HSCT Or 等待恢复 Or 支持治疗,等待恢复,参见缓解后的治疗 AML-14,AML(非APL)年龄60岁患者诱导治疗后的治疗,AML-13,复查骨髓进行治疗调整,停诱导化疗后第7-10天 复查骨髓,精选ppt,54,年龄60岁 诱导后治疗,临床研究 Or 减低预处理剂量的HSCTnnn Or 标准剂量Ara-C（100-200mg/m2