课程设计（论文）硫酸头孢匹罗的合成

1、课课 程程 设设 计计论论 文文 题题 目目 硫酸头孢匹罗的合成 学学 院院 医学与生命科学学院 专专 业业 制药工程 班班 级级 制药 1001 学学 生生 学学 号号 指导教师指导教师 二一三年十二月八日 摘 要 7-aca 和 maem 在三乙胺和吡啶的催化作用下缩合得到头孢噻肟酸，头孢噻肟 酸在六甲基二硅烷和碘条件下与 2，3-环戊烯并吡啶发生取代反应，得到头孢匹罗 二氢碘酸盐，再经过新型离子交换树脂进行转盐反应，获得最终产品硫酸头孢匹罗， 总收率为 63 % ( 以 7-aca 计) 目标化合物结构经核磁共振氢谱及质谱确证 关键词：头孢匹罗; 抗生素; 合成; 改进 abstract

2、 in this paper cefotaxime，which was prepared from 7-aca and maem in triethylamine and pyridine，was subsequently reacted with 2，3-cyclopenopyridine in the presence of hexamethyldisilazane and iodine to give cefpirome dihydroiodide it was further treated that new ion exchange resin was afforded the ta

3、rget compound cefpirome sulfate in 63 % overall yield ( based on 7-aca) structure of the target compound was confirmed by1h-nmr and ms key words：cefpirome; antibiotics; synthesis; improvement 目 录 摘要. .1 abstract.1 1 前 言.3 2 实验部分.6 2.1 主要试剂和仪器.6 2.2 硫酸头孢匹罗的制备.6 2.2.1 头孢噻肟（4）的合 成.6 2.2.2 二氢碘酸头孢匹罗（5）的合

4、成.6 2.2.3 硫酸头孢匹罗(1)的合成.6 2.3 产品的鉴定.7 3.结果与讨论.8 3.1 7-aca(2)和 maem(3)的缩合反应8 3.2 头孢噻肟酸（4）和 2,3-环戊烯并吡啶的取代反 应.8 3.3 转盐的过 程.8 结论.9 参考文献.10 1.前言 硫酸头孢匹罗( cefpirome sulfate) ，化学名为 1-( 6r，7r) -7-( 2z) -2-( 2-氨基-4-噻唑基) ( 甲氧亚胺基) 乙酰基氨基-2-羧基-8-氧代-5-硫 杂-1-氮杂二环4. 2. 2辛-2-烯-3-基甲基-6，7-二氢-5h-环戊烷并b吡 啶内鎓盐硫酸盐，分子式：c22h22

5、n6o5s2 h2so4分子量：612.66。本品为白色至淡黄 色结晶性粉末。是由德国 hoechst ( 现为 aventis) 公司研发的第 4 代头孢菌素 类抗生素，1992 年首次在瑞典上市1 。本品是已知的第 3 代和第 4 代头孢菌素 中对革兰阳性细菌抗菌活性最强的抗生素，对链球菌、肺炎球菌等有很强的活性， 尤其对一般第 3 代头孢菌素不敏感的金葡菌、表葡菌以及肠球菌也具抗菌作用，具 有抗菌作用强、抗菌谱广、维持有效血药浓度时间长、疗效显著等优点2随着专 利过期，目前国内已有多家制药企业仿制，但只有少数厂家真正具有该药的生产能 力第四代头孢菌素是近年来开始应用于国外临床的新一代头孢

6、菌素，与第一、二、 三代头孢菌素相比，抗菌谱更广，抗菌活性更强，血药浓度高，可透过血脑屏障， 对青霉素结合蛋白有更高的亲合力，对耐药细菌产生的 -内酰胺酶更稳定，具有 超强穿透细胞壁的能力，抑制细菌细胞壁合成，使细胞迅速成为球形体而破裂溶解， 头孢匹罗主要经肾脏清除，80-90%的药物可在尿液中出现，尿液中 98-99%由原形头 孢匹罗组成。头孢匹罗对细菌性脑膜炎致病菌有很好的杀菌活性，对血脑屏障有良 好的穿透性，故本品在治疗脑膜炎感染中取得良好疗效。虽然头孢匹罗半衰期较短 （约 2h），但药物在体液中的浓度高，可以适当减少头孢匹罗的用量，使既达到满 意的抗菌效果，又能减少治疗费用。目前头孢匹

7、罗已经成功地用于医院和社区获得 性严重下呼吸道感染；白细胞减少病人的感染；重症监护病人的严重感染；败血症/ 菌血症；皮肤和软组织感染；复杂性上、下尿道感染；脑膜炎等的治疗。本品是一 种 -内酰胺酶稳定的头孢菌素类杀菌性抗菌素。对 -内酰胺酶稳定性高，能很好 地向痰液、胆液、腹腔内、创伤渗出液、女性性器官、前列腺和脑脊液中转移。临 床上证实了对败血症和外伤、手术创伤等浅表的二次感染有很好的疗效。作为一种 -内酰胺类抗菌素，通过阻断主要细胞壁多聚体-肽聚糖的合成而发挥作用。因其 可迅速穿透细菌的细胞壁并且与靶酶（青霉素结合蛋白）高亲和的结合，因此在低 浓度水平即可对相当广谱的革兰阴性及革兰阳性病原

8、菌具有杀菌作用。这在世界范 围内对于医院和社区获得的病原体的众多体外研究中已经得到证实，近期的研究表 明其敏感程度没有变化，许多对其它注射头孢菌素或氨基糖甙类耐药的菌株对本品 依然敏感目前关于硫酸头孢匹罗的合成方法3 -10，主要是以 7-氨基头孢烷酸( 7- aca) 为原料，经两种途径合成: 以 7-aca 为原料，经 2，3-环戊烯并吡啶取代， 再与活性酯缩合，得头孢匹罗; 以 7-aca 为原料，与活性酯酰化反应得到头孢噻 肟酸，再与 2，3-环戊烯并吡啶进行取代反应，得头孢匹罗 这些路线各有优缺点， 比较而言，路线由于头孢噻肟酸的制备工艺已经相当成熟，所以整个工艺步骤简 单，可控性好

9、，产品质量有保证 但该路线还不完善，为此，本研究对其合成方法 进行改进，以期更适合工业化生产，进一步降低生产成本 以 7-氨基-3-乙酰氧基 甲基头孢-3-烯-4-羧酸( 7-aca，2) 、( z) -2-( 2-氨基噻唑-4-基) -2-甲氧亚胺 基硫代乙酸-2-苯并噻唑活性酯( maem，3) 和 2，3-环戊烯并吡啶为原料，通过改 进工艺得到新的合成硫酸头孢匹罗的路线: 将 7-aca 和 maem 的反应条件改为在三乙胺和吡啶的催化作用下发生缩合反应， 在 thf /hcl 条件下析出头孢噻肟酸( 4) 头孢噻肟酸( 4) 与 2，3-环戊烯并吡 啶的取代反应过程中用六甲基二硅烷(

10、hmds) 和碘的反应条件替代原工艺中三甲基 碘硅烷条件，反应完毕改用 ch3ch2oh / hcl 析出( 5) 最后的转盐过程中采用水 和甲苯的混合溶剂，利用国产新型液态离子交换树脂 pa-b 去除化合物( 5) 的碘离 子，最后与硫酸成盐即可制得硫酸头孢匹罗( 1) 2 实验部分 2. 1 主要试剂和仪器 主要试剂: maem( 邹平县鸿汇化工有限公司) ，7-aca、六甲基二硅烷、碘( 天 津阿法埃莎化学有限公司) ，2，3-环戊烯并吡啶( 连云港市中成化工有限公司) ，pa-b 树脂( 沈阳摩尔化工科技有限公司) 均为工业品; 其它所用试剂均为分析 纯 主要仪器: xt-24a 显微

11、熔点测定仪( 上海济成分析仪器有限公司) ; ftms- 2000 型质谱仪( 瑞士 bruker 公司) ; arx-300mhz 核磁共振仪( 瑞士 bruker 公 司) ; lc-10at 型高效液相分析仪( 日本岛津公司) ; 磁力搅拌器( 河南省太康科 技仪器厂) 2. 2 硫酸头孢匹罗的制备 2. 2. 1 头孢噻肟( 4) 的合成 maem ( 41. 0 g，117. 1 mmol) 、7-aca( 30. 0g，110. 6 mmol) 、二氯甲烷 300 ml 和吡啶 1 ml 加置 500 ml 烧瓶中，搅拌降温至 0 5 ，滴加三乙胺 20 ml，在 0 5 下反应约

12、 4 h，液相检测 7-aca 残留小于 1 % 加水 160 ml， 分相，再用水( 50 ml 2) 二次萃取 合并水相，加入四氢呋喃 70 ml，用 3 mol/l 盐酸调 ph 至 3. 0，析晶 1 h，抽滤 滤饼用丙酮( 10 ml 2) 洗涤，减压 干燥，得白色固体 4( 46. 3 g，收率: 92 %) mp 200 ( 分解) 文献3: 205 ( 分解) 2. 2. 2 二氢碘酸头孢匹罗( 5) 的合成 二氯 甲 烷 200 ml 和 碘 ( 20. 0 g，78. 8mmol) 加置 500 ml 烧瓶中，缓 慢滴加六甲基二硅烷( 20 ml，99. 7 mmol) ，

13、30 反应 6 h，至反应液无色 冷 却反应液至 5 ，滴加 2，3-环戊烯并吡啶( 20 ml，170. 8 mmol) ，滴毕，加入 头孢噻肟酸( 10. 0 g，22. 0 mmol) ，加热回流反应 2. 5 h再降温到 10 ， 缓慢滴加乙醇 10 ml，再缓慢滴加 3 mol/l 盐酸 35 ml，缓慢搅拌 30 min，结晶、 抽滤 滤饼依次用水 40 ml、乙醇-水 40 ml( 体积比 11) 、丙酮 60 ml 洗涤， 减压干燥，得浅黄色晶体 5 ( 14. 4 g，收率: 85 %) ，mp 177 179 ( 分解) 文献4: 179 181 ( 分解) 2. 2. 3

14、 硫酸头孢匹罗( 1) 的合成 将头孢匹罗氢碘酸盐( 10. 0 g，13. 0 mmol) 、水 30 ml、甲苯 60 ml 和 pa-b 液体树脂 20 ml 混合，室温反应 3. 5 h，分相，有机层用水( 10 ml 2) 萃取，合并水相，用 40 ml 甲苯洗涤，加活性炭( 2. 0 g) 脱色 30 min，抽滤， 滤饼用 10 ml 水洗涤 滤液加 6 mol/l 硫酸 5 ml，加乙醇 60ml 至混浊，养晶 30 min，继续加乙醇 180 ml，使得结晶完全，室温搅拌 1 h，抽滤，用丙酮 20 ml 洗涤 减压干燥，得白色结晶性粉末 1 ( 7. 3 g，收率: 80

15、%) 2. 3 产品的鉴定 熔点: 200 ( 分解) 文献5: mp 200 ( 分解) 纯度: 99. 1 % ( hplc 归一化法) 1h nmr( dmso-d6) ，: 9. 61 ( d，1h，j = 810hz) ; 8. 66( d，1h，j = 610 hz) ; 8. 42( 1h，j = 716hz) ; 7. 91 7. 94 ( t，1h) ; 7. 2 ( s，2h) ; 6. 72 ( s，1h) ; 5. 84 5. 87( d，1h，j = 814 hz) ; 5. 44 5. 56( d-d，2h，j =1 512 hz) ;5. 19( d，1h，j =

16、418 hz) ;3. 82( s，3h) ; 3. 41( s，2h) ; 3. 25 3. 30( m，2h) ; 3. 12 3. 16 ( m，2h) ; 2. 19 2. 25 ( m，2h) ms( m/z，c22h22n6o5s2) :515. 05m +h+ 3 结果与讨论 3.1 7-aca(2)和 maem (3)的缩合反应 在实验过程中，利用三乙胺和吡啶催化 7-氨基-3-乙酰氧基甲基头孢-3-烯-4- 羧酸( 7-aca，2) 和( z) -2-( 2-氨基噻唑-4-基) -2-甲氧亚胺基硫代乙酸-2-苯 并噻唑活性酯( maem，3) 的缩合反应，反应结束后在 thf

17、/hcl 条件下析出头孢噻 肟酸( 4) ，将此步反应收率提高至 92 % 3.2 头孢噻肟酸(4) 和 2，3-环戊烯并吡啶的取代反应 文献报道的头孢噻肟酸( 4) 和 2，3-环戊烯并吡啶的取代反应过程中，用到硅 烷基化试剂三甲基碘硅烷( tmsi) ，其与头孢噻肟酸的物质的量比为 71( 摩尔比) 由于 tmsi 性质不稳定且价格较贵，所以，其消耗的成本几乎占了头孢匹罗原料 成本的三分之一 本实验采用六甲基二硅烷与碘反应生成三甲基碘硅烷，减少了 tmsi 在储存运输过程中与空气潮解和见光分解的现象，保证了 tmsi 的活化性能， 同时降低了 2，3-环戊烯并吡啶的用量，将文献中 2，3-

18、环戊烯并吡啶和头孢噻肟 酸的物质量比由 121( 摩尔比) 降到 8 1( 摩尔比) 在结晶过程中，文献报 道采用加入碘化钾析晶，造成了原材料的浪费，本研究采用盐酸的乙醇溶液滴加到 反应体系中，通过控制体系的 ph 使头孢匹罗氢碘盐沉淀析出，达到分离纯化的目 的 3. 3 转盐的过程 在由头孢匹罗二氢碘酸盐制备头孢匹罗硫酸盐的过程中，文献多采用进口的的 弱碱性离子交换树脂 amberlite la2，其价格较为昂贵 本研究尝试使用国产、价 格便宜的强碱离子交换树脂 711，但是交换效果不理想，碘离子交换不完全或者在 交换过程中使产品降解，造成转盐收率仅有 20 % 通过改变原有工艺中单纯用水

19、作离子交换介质的方法，采用 v( 水) v( 甲苯) =12 作为溶剂，利用国产新 型液态离子交换树脂 pa-b 去碘离子，最后与硫酸成盐即可制得硫酸头孢匹罗( 1) ，此方法减少了原工艺过程中头孢匹罗的降解破坏，提高了转盐的收率( 达 80 %) 结 论 以 7-aca、苯并噻唑活性酯和 2，3-环戊烯并吡啶为原料，通过改进工艺得到 了新的合成硫酸头孢匹罗的路线，总收率提高至 63 % ( 以 7-aca 计，文献5: 总收率为 50 % ) 用六甲基二硅烷与碘替代三甲基碘硅烷，降低 2，3-环戊烯并 吡啶的使用量，将生产成本降低了 30 % 左右 最终产品结构经氢谱、质谱确证 参 考 文

20、献 1 张致平 合成、半合成抗生素研究的进展j 中国抗生素杂志，1996，21( z1) : 48 53 2 蒋瑛，盂宪春 第四代头孢菌素头孢匹罗j 天津药学，2000，12 ( 1) : 12 13 3 schwab w，duerckheimer w，rirrstetter r，et alprocess for the preparation of cephem compounds:us，4667028p 1987 05 19 4 kirrstetter r，duerckheimer w，lattrell r，et alprocess for the manufacture of 3-pyridinium-met