第四章药用合成高分子

1、Chapter 4 药用合成高分子,概述,缓控释系统 靶向给药系统 智能释药系统环境敏感水凝胶 纳米胶束制剂两亲性或可生物降解嵌段共聚物细胞靶向载体,4.1 聚乙烯类高分子,一 丙烯酸类均聚物和共聚物 (一) 聚丙烯酸和聚丙烯酸钠 1 化学结构和制备方法 聚丙烯酸 PAA （Polyacrylic Acid）,结构式,制备方法： 原料：丙烯酸单体 机理：自由基聚合 条件： 温度：50100 引发剂：硫酸钾、过硫酸铵或过氧化氢 溶液：水 或 苯,分子量,50,100,百万,10000,链转移剂,调节分子量,异丙醇、次磷酸钠水溶液,引发剂：BPO 过氧化苯甲酰,聚丙烯酸钠 PAAS Sodium

2、Polyacrylate 结构式 制备： 1 氢氧化钠中和聚丙烯酸 2 丙烯酸钠水溶液聚合 3 聚丙烯酸甲酯、聚丙烯酰胺或聚丙烯腈碱水解,2 性质 PAA 透明片状固体或白色粉末，硬而脆，遇水易溶胀和软化易潮解 Tg=102 PAAS Tg=251 (1)溶解性 PAA易溶于极性溶剂：水、乙醇、甲醇、乙二醇等 不溶于非极性溶剂： 饱和烷烃及芳香烃等 PAAS：仅溶于水，不溶于有机溶剂 在水中解离成带有-COO- 的大分子.氢氧化钠过量时，解离度减小，溶解度下降，溶液变浑浊,盐酸或一价盐离子,卷曲构象,降低pH或加入小分子盐,性质： （1）溶解性 PAA 易溶于水、乙醇、甲醇、乙二醇极性溶剂 不

3、溶于饱和烷烃及芳香烃等非极性溶剂 PAAa 仅溶于水，不溶于有机溶剂,水中解离羧酸根阴离子大分子： aOH过量，钠离子与羧酸根阴离子结合机会增多，大分子趋向卷曲构象状态，溶解度下降，溶液由澄明变得浑浊 盐酸或一价盐离子，同上 PAAa 对盐类电解质耐受力差 例：碱土金属离子聚合物稀溶液沉淀 浓溶液凝胶化,（2）黏度和流变性 黏度：分子链越舒展，黏度越大 流变性：聚电解质效应，类似凝胶,假塑性流体行为,聚合度越高 浓度越大,越强,大分子吸附固体粒子,（）黏度和流变性 黏性： 黏度与构象有关 分子链越舒展，黏度越大 PAA及PAAa水溶液 属阴离子聚电解质，羧酸根阴离子间静电斥力作用，大分子伸展，

4、解离度越大链上电荷密度，黏度越大 黏度减小因素： 降低p值或加入小分子盐 本质：或a解离度下降，分子链卷曲，流体力学阻力下降，黏性减小,（3）化学反应性 中和反应：碱性物质 难溶盐 交联反应：高温，乙二醇、甘油、环氧烷烃酯键结合 静电反应：阳离子离子复合物 壳聚糖（乙酸）凝胶 脱水反应： 150： 分子内脱水六环聚丙烯酸酐分子间缩合交联异丁酐 300：,环酮,聚合,环酮,PAA,PAAS 却耐热,CO2,(4)毒性 无毒，摄入也不消化 PAAS 小鼠LD5010g/Kg 皮肤无刺激性; 残余单体1%,低聚物5% 3 应用 分散剂 将碳酸钙、硫酸钙等盐类的微晶或泥沙分散于水中不沉淀，用于循环冷却

5、水系统作阻垢分散剂使用，从而达到阻垢目的； 基质、增稠剂、增黏剂软膏、乳膏外用药剂或化妆品,M = 2.01046.6104, 现代制剂应用 控释制剂: PAA-壳聚糖离子复合物肽及蛋白质 PAA聚乙烯醇、聚乙二醇可逆络合物 口服和黏膜制剂： PAA聚乙烯醇 PAA羟丙甲纤维素 巴布膏剂压敏胶： PAA聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇,环境敏感,胰岛素制剂,（二） 交联聚丙烯酸钠 1 化学结构和制备方法,聚丙烯酸钠,过硫酸盐,引发,二乙烯基类,交联,甲醇萃取,白色或黄色颗粒状粉末,胶胨状透明弹性体,沉淀聚合,2 性质 高吸水性树脂，不溶于水，迅速溶胀 吸水机理：羧酸基团亲水，渗透压差 3 应用 （1

6、）水性基质保湿、增稠、皮肤浸润。凝胶 （2）填充剂尿布、吸血巾、妇女卫生巾,（三）聚丙烯酸水凝胶 pH敏感 C C,H,H,H,COOH,C C,H,H,H,COO,低 pH,高 pH,n,n,OH,-,H,+,膨胀,制备： 丙烯酸单体自由基聚合 步骤： 1 制备一定浓度单体溶液 2 纯氮气除氧 510 min 3 加入引发剂，通氮气封管 4 30恒温聚合24h 5 切片，双蒸水浸泡 6 50脱水12h,真空干燥,_,COO,_,N,N,_,COO,_,N,N,芳香偶氮化合物交联 PAA凝胶,pH= 13,收缩,pH=4.8-8.4,溶胀,pH=78,交联网络破坏,药物释放,结肠,(四) 卡波

7、沫 1 结构和制备方法 CH2 CH C3H5 C12H21O12,X,COOH,y,交联剂,单体,羧基乙烯共聚物,2 性质 （1）溶解、溶胀及其凝胶特性 不溶于水，分散于水，迅速溶胀，1% 水分散液 pH=2.5-3.0 呈弱酸性，低黏性 碱液中和，主链产生负电荷，同性电荷排斥分子链伸展， 黏度增大，分子体积增加1000倍以上 低浓度时形成澄明溶液， 浓度较大时形成半透明凝胶,水醇甘油溶解,规律：,6,14,0,2,4,8,10,12,100000,10000,1000,氢键增稠,pH 增 稠,（2）乳化及稳定作用 乳化：亲水疏水基团 稳定: 调节两相黏度 （3）稳定性 104加热2h,26

8、0加热30 min完全分解 中和后使用最稳定不水解不氧化，可反复冻熔 pH = 6-11 使用，过高或过低，黏性下降，损失 苯甲酸黏度下降 盐类电解质黏度下降 （4）生物相容性 毒性低干粉刺激，残存溶剂有毒 P 口服、黏膜,抑制解离，降低斥力,3 应用 （1）黏合剂与包衣材料 （2）局部外用制剂机制 （3）乳化剂 （4）缓释控释材料 pH影响骨架松弛与膨胀 完全水化渗透压破裂结构，零级释药 （5）黏膜黏附材料 聚合物大分子链与蛋白大分子缠结,二 聚乙烯醇及其衍生物 （一）聚乙烯醇（PVA) 1 化学结构与制备方法醇解 CH2 CH + nC2H5OH CH2 CHm CH2 CHp,OCOCH

9、3,KOH,OH,OCOCH3,PVA,2 性质 （1）溶解性 醇解度：,醇解度,溶解度,80,85,90,100,95,100,20,40,60,80,0,20,40,8789水溶性最好,结晶性,醇解度,醇解度高，升温溶解度增高水溶性,醇解度低，降温溶解度增高水溶性,50,80,不溶,热水不溶冷水溶,温度升高易溶,100,醇解度下降水溶性下降,90,有机溶剂溶解性微溶,聚乙烯醇在乙醇水混合溶剂中的溶解度,100,0,80,60,40,20,醇解度,乙醇,20,40,60,80,100,0,20,40,60,80,100,（2）水溶液性质 溶液黏度： 醇浓度 黏度 温度 黏度 乳化作用： 疏水

10、性酯基表面活性，醇解度低，残存酯基多，乳化能力强 凝胶化 反复冻融结晶物理交联可逆凝胶 硼砂配位不溶性配合物不可逆凝胶 混溶性： 配伍禁忌 无机盐、碱 混合无机酸,成膜性 （1）优良力学性能，无色透明薄膜，吸湿透湿 甘油、多元醇增塑剂可改善膜柔韧性及保湿率 （2）氧氮CO2透过率极低，低湿度下对氧的透过率 是多种聚合物中最低的一个 （3）良好耐油耐药品性 增塑剂：在胶乳包衣过程中所起的作用是软化胶乳粒子并降低高分子材料Tg,使粒子成膜,增塑作用： EC控释膜中，增塑剂的介入使控释膜的通透性变小，并且随着增塑剂用量的增加，控释膜的通透性逐渐减小。当增塑剂的用量超过一定标准后，通透性减小的趋势变得

11、不明显，增塑剂对EC膜通透性的影响具有饱和性。 反塑作用： 1 CA控释膜对水分的通透性随着增塑剂的增加而减小，但增塑剂的量超过某一限度时，控释膜的通透性反而随增塑剂的增加而增加。 2 较高的增塑剂浓度将使增塑剂与成膜材料之间的作用增强，降低了成膜材料分子的流动性，引起反塑作用。 3 实验温度超过控释膜玻璃化温度，反塑作用消失,增塑剂的作用机理 增塑剂分子插入到聚合物分子链之间,削弱了聚合物分子链间的应力,结果增加了聚合物分子链的移动性、降低了聚合物分子链的结晶度，从而使聚合物的塑性增加 也就是对抗塑化作用的主要因素聚合物分子链间的应力和聚合物的分子链的结晶度，而他们则取决于聚合物的化学结构和

12、物理结构。 聚合物的分子间力：当把增塑剂加入到聚合物中，增塑剂分子相互之间、增塑给予聚合物分子相互之间的相互作用力是很重要。除非所有这些相互作用(增塑剂与增塑剂之间、增塑剂与聚合物之间、聚和物与聚合物之间)都是同样大小时，才可能没有增塑作用和反增塑作用。,牛顿流体 牛顿流体是指在任意小的外力下都可以流动，同时剪切应力和剪切速率成正比，黏度恒定不变的流体。 假塑性流体 假塑性流体是指剪切应力和剪切速率已不成正比关系，黏度已不能独立于剪切应力之外而保持不变。而是随着剪切速率的变化呈现非线性复杂变化的流体。 假塑性流体基本表现为当剪切应力到达一定值（屈服值）时，液体突然开始流动，在低中剪切力作用下基

13、本呈现牛顿流体特性，在高剪切力作用下，粘度随剪切速率增加而下降。许多涂料具备典型的假塑性流体流变特性。,图 假塑性流体或粘弹性流体 当剪切应力增加时，假塑性或粘弹性流体粘度下降例：由大小颗粒构成的悬浮液属于这种典型的假塑性流体特性，当高速混合时，颗粒按流动方向排列并且颗粒间的相互作用下降，流体力学阻力下降，聚合物黏度减小,流体的粘度定义是：流体在剪切应力作用下流体产生剪切速率dv/dx，并相互成正比，比例系数即为粘度。即：=/D 式中：剪切速率D=dv/dx 剪切应力 凡符合这个规律的物质称为理想流体或牛顿型流体。若用剪切应力与剪切速率D作图，可以得到流变曲线如图2-1（A）所示。 当在物体上

14、加以剪切应力，则物体即开始流动，剪切速度与剪切应力成正比。当应力消除后，变形不再复原。属于这类流动的物质有水、甘油、低分子量化合物溶液。,在许多工业中应用的液体并不具有牛顿流体的行为，它们常常显示出比较复杂的流动性质。亦即剪切应力对剪切速度作图为曲线，曲线可以凸向或凹向剪应力轴，在这些系统中剪切力与剪切速度不成正比。为了与牛顿流动有所区别，常常称之为不正常流动或非牛顿流动。这类流动可以有如图2-1（B）所示的几种。,塑性流动： 这类流动的特点是施加的剪应力必须超过某一最低值屈服值以后才开始流动，随剪切应力的增加，物料由紊流变为层流，直至剪应力达到一定值，物料也发生牛顿流动。流动曲线如图2-1（

15、B），属于这类流动的物体有：泥浆、油漆。油墨，硅酸盐材料在高温烧结时，晶粒界面间的滑移也属于这类流动。粘土泥浆的流动只有较小的屈服值，而可塑泥团屈服值较大，它是粘土坯体保持形状的重要因素。 假塑性流动： 这一类型的流动曲线类似于塑性流动，但它没有屈服值。也即曲线通过原点并凸向应力轴如图2-1（B）。它的流动特点是表观粘度随切变速率增加而降低。属于这一类流动的主要有高聚合物的溶液、乳浊液、淀粉、甲基纤维素等。,应力：当材料在外力作用下不能产生位移时，它的几何形状和尺寸将发生变化，这种形变称为应变。材料发生形变时内部产生了大小相等但方向相反的反作用力抵抗外力，定义单位面积上的这种反作用力为应力。

16、剪切力：我们把相邻层间的相互“切磋”力称为剪切力,单位面积上的剪切力叫做切应力. 剪切力是指施加于相邻物体的表面,引起相反方向的进行性平行滑动力量. 剪切应力是指血液流动时与血管壁内膜面的摩擦力. 血流动力学的切应力指血流作用于血管壁单位面积的力,也称为剪切力.它包含两部分:由于血液具有粘性,因此血液流动产生对于血管内壁的作用力,方向平行于血管长轴,与血流方向相反,它主要来源于血液的粘滞性,故也有人称为粘滞应力,3 应用 （1）药物膜片基材 膜剂成膜材料，片剂黏合剂及缓释控释骨架材料 （2）液体、半固体制剂中的应用 糊剂：助悬、增稠、增黏剂 最大用量10 眼用制剂：润滑、保护剂 其它：增溶、乳

17、化，常用量0.51 (3) PVA凝胶的药物控制释放 （5）微球动脉栓塞肿瘤组织坏死 降低药物黏附 OH键合药物 冷冻解冻次数降低黏贴性释药 （6）手术缝合线导管材料 眼科用药优良载体 （4）透皮吸收制剂辅料 药物易于渗出与病灶接触 增加皮肤角质层水合程度,三 聚乙烯基吡咯烷酮(PVP) H2C CH2,H2C,C,O,N,CH,CH2,n,1 制备： 德国科学家Reppe VP单体催化聚合 N-乙烯基2吡咯烷酮VP 聚合方式：阳离子、阴离子、自由基聚合 引发剂：三氟化硼、氨基化钾和过氧化物 目前： 过氧化物引发自由基聚合，溶液聚合和悬浮聚合 亲水溶剂，温度3565，喷雾干燥.,2 性质,4.

18、2 聚酯及可生物降解类高分子 一 聚乳酸类聚合物(PLA) 1 聚乳酸的结构与制备方法 （1）结构 -羟基丙酸缩合的产物 HO-C-H （2）聚乳酸的合成 丙交酯（LA)的开环聚合 乳酸减压蒸馏LA高温、高真空度、引发剂PLA 乳酸直接缩聚 溶液缩聚法、熔融缩聚法,COOH,CH3,2 性质 浅黄色透明固体，溶于氯仿、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃；不溶于水、乙醚、乙酸乙酯及烷烃类溶剂 体内降解水解反应本体侵蚀机理 表面降解：降解只发生在材料表面非均匀降解 本体降解：聚合物外部与内部以相同速率发生降解均一降解 60天内，50酯键断裂，保持状态质量 疏水基团断裂，聚合物水解加速明显失重消失 共聚物:P

19、LGA 乳酸与乙醇酸 聚乳酸与聚乙二醇嵌段共聚物 自组装核壳结构胶束,亲水,疏水,3 应用目前研究最多的降解材料 医用手术缝合线、注射用微囊微球、埋植剂 聚乳酸微粒（纳粒）控释系统应用： （1）抗菌素包埋靶向细胞内释药消除抗药性 （2）抗癌药物肿瘤细胞表面吸附力强提高靶向性 （3）胰岛素 游离胰岛素不能口服，注射痛苦新剂型研制 聚乳酸包埋胰岛素纳米粒口服提高生物利用度 （4）激素类药物：埋植避孕剂型 （5）疫苗佐剂： 抗体应答、抗感染,4.3 聚醚类高分子,一 聚乙二醇（PEG) 1 化学结构和制备 n CH2 CH2 + H2O HO CH2CH2O n H 液相聚合： 溶剂：脂肪烃和芳烃

20、催化剂：氢氧化物 温度：150180 压力：34个大气压 介质：惰性气体空气与环氧乙烷爆炸物 分离：降压，中和催化剂，离子交换树脂除杂（无机物），冷却，过滤. 分子量：2.510 均聚物聚氧乙烯,O,4,2 性质 （1）性状 200600 无色透明液体 1000 室温白色或米色糊状固体 ，微有异臭 （2）溶解性 溶于极性溶剂，分子量升高，溶解度下降； 温度升高，溶解度增加，大分子量也溶解； 昙点：沉淀温度 温度升高至沸点，高分子量部分析出溶液混浊 分子量越高浓度越大，昙点越低，现象越明显 原因：大分子中醚氧原子与水分子的水合作用氢键热破坏,起昙和昙点 定义：通常表面活性剂的溶解度随温度升高而加

21、大，但某些含聚氧乙烯基的非离子型表面活性剂的溶解度开始随温度升高而加大，当达到某一温度时，其溶解度急剧下降，使溶液出现混浊或分层，但冷却后又恢复澄明。这种由澄清变成混浊或分层的现象称为起昙。该转变温度称为昙点。 原因：由于含聚氧乙烯基的表面活性剂与水所形成的氢键在温度升高到昙点后断裂，从而导致溶解度急剧下降，出现混浊或分层。 表面活性剂的昙点可因盐类或碱性物质的加入而降低。有些含聚氧乙烯基的表面活性剂，如普朗尼克F-68，极易溶于水，甚至达到沸点时也没有起昙现象。,(3) 吸湿性 低分子量具有很强的吸湿性，分子量增大，吸湿性迅速下降分子量增大，减小了末端羟基对整个分子极性的影响. (4) 表面

22、活性与黏度 微弱的表面活性，浓度增加，表面张力减小，表面活性提高 分子量较低黏度不高，高分子量黏度增高 （5）化学反应性 120氧化反应 相容性极性大的物质 配位反应醚氧原子 （6）生物相容性 直肠轻度刺激,3 应用 助悬、增黏、增溶 调节栓剂基质硬度与溶化温度 薄膜衣增塑剂、致孔剂、打光剂、滴丸基质以及片剂黏合剂、润滑剂 软囊制剂的新型稀释剂 疏水聚合物微球或膜的表面亲水性修饰材料降低蛋白质的吸附,二 聚乙二醇（PEG)衍生物 泊洛沙姆 1 化学结构和制备方法 CH2-CH2O CH2CHOmCH2CH2OnH 丙二醇环氧丙烷 聚氧丙烯 聚氧丙烯环氧乙烷 泊洛沙姆,CH3,结构,制备,n,n

23、,2 性质 分子量较高时呈白色固态，较低呈半固态或液态 溶解性： 聚氧乙烯与聚氧丙烯比例：聚氧乙烯含量增加，溶解性增大 分子量：分子量大且聚氧乙烯含量少，不溶或10% 表面活性： 聚氧乙烯与聚氧丙烯比例决定 聚氧乙烯含量高，则HLB高，聚氧丙烯含量高，则HLB低 不同型号配合使用乳液需要HLB, 起昙与凝胶作用 起昙原因：丙烯含量较高的泊洛沙姆水溶液加热时，由于大分子与水之间的氢键被破坏，形成疏水构象，发生起浊或起昙现象 浓度越高，昙点越低；亲水段增大，昙点增大 凝胶作用： 较低溶液凝胶转变温度（LCST) 较高凝胶溶液转变温度（UCST) LCST UCST,可逆,高浓度成胶,泊洛沙姆分子间氢键作用,3 应用 静脉乳剂合成乳化剂 栓剂、滴丸剂基质材料 口服制剂增溶剂 液体制剂增黏、分散、助悬剂 缓控释制剂埋植剂,溶液凝胶,Pressure-sensitive adhesive 压敏胶粘剂 合成树脂,4.4 压敏胶（PSAs),1 聚异丁烯（PIB) 弹性聚合物均聚物 n C = CH2,CH3,CH3,引发聚合,C,CH2,CH3,CH3,异丁烯,聚异丁烯,Tg62 高柔性持久粘性,高低分子量混合物,内聚,增黏变柔,2 硅橡胶 HO Si O Si O Si O Si OH,m,CH3,CH3,O,Si,