细胞色素P450与药物代谢的关系

1、细胞色素P450与药物代谢的关系 众所周知，药物的主要代谢场所是在肝脏内，药物在肝内所进行的生物转化过程，可分为两个阶段：1.氧化、还原和水解反应；2.结合作用。这两个阶段就是药物代谢通常所说的和相反应。一、药物在肝脏内的代谢反应相反应药物通过氧化、还原和水解反应使多数药物灭活的过程，称为相反应。多数药物的相反应在肝细胞的微粒体中进行。是由一组药酶 （又称混合功能氧化酶系）所催化的各种类型的氧化作用，使非极性脂溶性化合物（烃基及芳香基羟）产生带氧的极性基因（如羟基），从而增加其水溶性。相反应药物经过相反应后，往往要通过结合反应，分别与极性配体如葡萄糖醛酸、硫酸、甲基、乙酰基、巯基、谷胱甘肽、甘

2、氨酸、谷酰胺等基因结合。这一过程成为相反应。通过结合作用，不仅遮盖了药物分子上某些功能基因，而且还可改变其理化性质，增加其水溶性，通过胆汁或尿液排出体外。二、药酶药物在肝脏内主要通过氧化、还原、水解和结合等反应进行代谢。在肝细胞微粒体内有1个氧化还原的酶系统，是由多种水解酶和结合酶组成。这个酶系统在生理情况下，可以促进生理活性物质的灭活和排泄，另一方面也可以促进药物代谢，所以又叫药酶。三、细胞色素P450细胞色素P450是药酶中的一种多功能氧化还原酶，它可以使药物的烃基及芳香基羟化，使硝基及偶氮化合物还原成氨基，因它的一氧化碳结合物的最大吸收峰在450nm处，故叫P450。药物代谢的相反应，主

3、要在肝细胞的微粒体中进行，此过程系由一组混合功能氧化酶系所催化促进，其中最重要的是P450和有关的辅酶类。细胞色素P450是一种铁卟啉（红细胞血红素）蛋白，能进行氧化和还原。当外源性化学物质（药物）进入肝细胞后，在微粒体中与氧化型P450结合，形成一种复合物，经一系列反应，药物被氧化成为氧化产物。1.细胞色素P450酶系的分类细胞色素P450酶系也称CYP酶系实际上为同一家族的多种异构型。迄今为止，人类P450的基因已发现有27种，编码多种的P450。1.1按基因族分类 P450基本上分成至少4个基因族，又可进一步区分为不同亚族。其分类为CYP1，CYP2，CYP3和CYP4，按英语A、B、C

4、和阿拉伯数字1，2，3，进一步分类。1.2按功能分类 人类的P450可分成二类。CYP1，2，3，主要代谢外源性化合物，如药物、毒物等，有交叉的底物特异性，常可被外源性物质诱导和抑制，在药物代谢过程中，其特异性差。CYP4则主要代谢内源性物质，有高度特异性，通常不能被外源性物质影响，此类P450在类固醇、脂肪酸和前列腺素代谢中起作用。2. 人肝微粒体细胞色素P450酶的情况参与人体药物代谢的P450酶主要有：CYP1A、CYP2C、CYP2D、CYP2E和CYP3A五大类。人肝微粒体内参与药物代谢的主要P450酶的含量，CYP3A4占52，CYP2D6占30。CYP3A占成人肝中总CYP450

5、酶的25，临床中使用的60药物经CYP3A代谢，CYP3A活性的高低，影响许多药物对患者的使用效果和毒性反应。3. 细胞色素P450酶系对药物代谢的影响由细胞色素P450酶系催化的相反应是药物体内代谢转化的关键性步骤，其可以影响药物的半衰期、清除率和生物利用度等许多重要的药物动力学特性。P450酶系具有的可诱导和可抑制的特性，许多化学物对P450酶可产生诱导或抑制作用，进而使某些P450酶的量和活性增加或活性明显降低，因此，一些外源性物质可影响P450酶对其底物的代谢活性，从而影响P450酶对药物的代谢作用，进而影响药物的疗效和不良反应。3.1酶诱导作用 某些亲脂性药物或外源性物质 （如农药、

6、毒物等）可使肝内药酶的合成显著增加，从而对其所代谢相应药物的代谢能力增加，称为酶的诱导。目前，已知至少有200多种的药物和环境中的化学物质，具有酶诱导的作用。其中，比较熟知的苯巴比妥、眠尔通、苯妥英钠、利福平、灰黄霉素、安体舒通、666、DDT和3，4-苯等，环境中的杀虫剂、烟草燃烧和烧烤牛肉的产物等亦能诱导P450。酶的诱导作用可促进药物的体内代谢，从而可造成药物在正常治疗剂量时作用维持时间缩短或治疗失败等。3.2酶抑制作用 有些药物通过抑制药酶，使另一药物的代谢延迟，药物的作用加强或延长，此即酶的抑制。微粒体药酶的专一性不高，多种药物可以作为同一酶系的底物，这样可能出现各种药物之间对酶结合

7、部位的竞争。对药酶亲和力低的药物，不仅它本身的代谢速率较慢，而且当存在另一种对药酶有高亲和力药物时，它对前者的竞争能力就较差。因此，一种药物或受一种酶催化时，可以影响对其它药物的作用。酶抑制作用可降低药物的体内代谢速率，从而引起药物体内消除时间的延长，导致药物作用时间延长、不良反应增加。3.3细胞色素450对药物代谢动力学的影响 细胞色素450系统是机体内药物生物转化的主要酶系,参与药物代谢的许多关键步骤。药物在体内的许多代谢动力学特征,如药物半衰期,肝脏首过效应,药物相互作用,清除率和生物利用度均和参与其代谢的细胞色素450有关。4.代谢性药物相互作用代谢性药物相互作用是指两种或两种以上药物

8、在同时或前后序贯用药时，在代谢环节产生干扰作用，使疗效增强甚至产生毒副作用，或使疗效减弱甚至治疗失败。药物间相互作用中最常见的原因是P450酶系被诱导和抑制所造成的。药物代谢性相互作用常导致一系列严重的不良反应，并在药品不良反应中占较大比例。掌握药物代谢的基础,合理选用药物,尽可能避免药物相互作用所引起的毒副作用或疗效下降。5.细胞色素P450酶系对药物的作用情况5.1 CYP1A2 代谢氧阿米替林，咖啡因，氟哌啶醇，茶碱，西咪替丁等。诱导剂为苯巴比妥、苯妥英、利福平、奥美拉唑等，抑制剂为西米替丁、异烟肘、沙星类抗菌素。5.2 CYP2B6 代谢环磷酰胺5.3 CYP2C 代谢卡马西平，环磷酰

9、胺，地西泮，布洛芬，奈普生，奥美拉唑，苯妥英，普奈洛尔，甲苯磺丁脲等。诱导剂为苯巴比妥、利福平等，抑制剂为磺胺苯吡唑、氟康唑、酮康唑、氯霉素、甲硝唑等。5.4 CYP2D6 代谢大多数受体拮抗剂，氧阿米替林，氯丙嗪，可待因，右美沙芬，氟哌啶醇，去甲替林，维拉帕米等。诱导剂为巴比妥类、利福平等，抑制剂为氟西汀、帕罗西汀、苯海拉明、奎尼丁、特比奈芬等。5.5 CYP2E 代谢对乙酰氨基酚，乙醇，氟烷等。诱导剂为乙醇、异烟肼，抑制剂为二乙二硫氨基甲酸酯。5.6 CYP3A 代谢胺碘酮，卡马西平，西沙必利，可卡因，皮质醇，环孢素，氨苯砜，地塞米松，地尔硫草，红霉素，丙米嗪，利多卡因，洛伐他汀，硝苯地平，孕酮，他莫昔芬，睾丸酮，丙戊酸盐，维拉帕米，长春新碱，华法令等。诱导剂为卡马西平、地塞米松、苯巴比妥、苯妥因、泼尼松、泼尼松龙、利福喷丁，抑制剂为西咪替丁、克霉唑、红霉素、甲硝唑、咪康唑、硝苯地平、诺氟沙星、奥美拉唑、帕罗西汀、酮康唑、伊曲康唑、氟西汀、异博定、红霉素、克拉霉素等。四、结语多药并用是现代药物治疗的突出特点，合并用药如处方合理，可获得事半功倍的效果，反之就会事倍功半，得不偿失。细胞色素P