药理学：13利尿药

1、利尿药 diuretics,利尿药是作用于肾脏，增加电解质和水的排出，使尿量增多的药物。 用于治疗各种水肿及其他一些疾病，如高血压、肾结石、尿崩症、高钙血症，加速毒物的排泄等,利尿药按其作用强弱分为以下3类： 1、高效能利尿药 呋塞米、依他尼酸、布美他尼 2、中效能利尿药 噻嗪类、氢氯噻嗪 3、低效能利尿药 螺内酯、氨苯蝶啶、乙酰唑胺,一、利尿药作用的生理学基础 尿液的形成过程： 肾小球滤过 肾小管、集合管的再吸收 肾小管、集合管的分泌,肾小球的滤过作用 正常人原尿量180 L/日终尿量12 L/日 99%原尿被肾小管再吸收 近曲小管 通过Na+-K+-ATP酶和H+-Na+交换子再吸收原尿中

2、Na+的65%。 抑制碳酸酐酶（CA）使H+ 生成减少，H+-Na+交换减少，由于以下各段对Na+ 的再吸收代偿性增多，故利尿作用弱。低效能利尿药,髓绊升支粗段髓质和皮质部 是高效利尿药的重要作用部位。再吸收原尿中的Na+ 约35%，依赖于管腔膜上的Na+-K+-2Cl-共转运子。 此段对水不通透，随着NaCL的再吸收，原尿渗透压逐渐降低稀释功能 低渗尿流经集合管时，在抗利尿激素调节下，大量的水被再吸收浓缩功能,作用于髓绊升支粗段髓质和皮质部的药物影响尿液形成的稀释和浓缩功能利尿作用强。 在细胞内的K+扩散返回管腔，形成K+的再循环，造成管腔内正电压，驱动Mg2+、Ca2+再吸收。 作用于髓绊

3、升支粗段的药物，增加NaCl、Mg2+、Ca2+ 的排出,远曲小管近端及集合管 远曲小管近端再吸收原尿Na+ 10%，通过Na+-Cl-共转运子。氢氯噻嗪的作用部位，产生中度的利尿作用。 远曲小管远端和集合管再吸收原尿Na+ 5%， 通过H+-Na+交换 K+-Na+交换醛固酮调节,二、常用利尿药 （一）高效能利尿药（袢利尿药） 呋噻米furosemide（速尿） 依他尼酸ethacrynic acid（利尿酸） 布美他尼bumetanide（丁苯氧酸） 托拉塞米torsemide,体内过程 显效快（呋噻米口服30 min，静注 5min），排泄快，t 1h，生物利用度达 60%，肾功不全可延

4、长10h，约66%以原形从尿排出，排泄快，不易引起蓄积作用,药理作用 1、利尿作用：部位髓袢升支粗段皮质部和髓质部 利尿作用的分子机制： 抑制Na+-K+-2Cl-共转运子尿中Na+、K+、 Cl- 排出稀释功能； 髓质高渗压浓缩功能水的重吸收； K+的重吸收管腔膜电位 Mg2+、Ca2+ 再吸收； 输送到远曲小管和集合管的Na+ ，又促进K+-Na+交换 K+ 排出。 最终排出大量的等渗尿，大量Na+、K+、 Cl- 、Mg2+、Ca2+ 随尿排出,药理作用 1、迅速、强大，持续时间短。 使肾小管对Na+重吸收降低约20%左右,持续给予大剂量可使成人24h排尿5060L。 2、扩血管作用 降

5、低肾血管阻力，增加肾血流量，促进肾脏前列腺素合成，非甾体类抗炎药干扰利尿作用，直接扩张血管床影响血流动力学，对心衰患者能迅速增加静脉血容量，降低左室 充盈压，减轻肺淤血,临床应用 1. 严重水肿心、肝、肾性水肿的治疗；布美他尼呋噻米4050倍，代替其治疗严重水肿。 2. 急性肺水肿和脑水肿 利尿血容量及细胞外液 回心血量 扩张静脉回心血量 肺水肿减轻， 利尿血液浓缩血浆渗透压减轻脑水肿。尤其适用于脑水肿合并左心衰,3. 高血钾症 4.急慢性肾功衰竭 5.高钙血症，高血压危象的辅助治疗 6.加速毒物排泄 不良反应 1.水和电解质紊乱 低血容量，低血钠，低氯性碱中毒，低钾血 症。低钾可增加强心苷的

6、心脏毒性，晚期肝硬 化患者易诱发肝昏迷。注意补钾或合用留钾利 尿药,肝昏迷的原因： 当血钾低时，细胞内的K+向细胞外移动，细胞外的H+进入细胞内，细胞外低H+ ，此时NH3/ NH4+反应进行障碍，血氨，肝功正常时血氨转化为尿素排出，肝功低下时，氨的转化，氨通过血脑屏障进入脑组织，影响ATP合成能量昏迷,2.耳毒性 耳鸣、听力下降或暂时性耳聋。肾功不全或合用其他耳毒性药物时易发生。 3.高尿酸血症 呋噻米与有机酸竞争同一排 泄途径，使尿酸排出减少，导致高尿 酸血症而诱发痛风；同时细胞外液容积减 少导致近曲小管对尿酸盐重吸收增加。 4.其他 消化道症状，白细胞、血小板 减少，过敏反应（皮疹、嗜酸

7、性细胞增 多、间质性肾炎等,二）中效能利尿药 噻嗪类： 氯噻嗪chlorothiazide 氢氯噻嗪hydrochlorothiazide双氢克尿噻 氢氟噻嗪hydroflumethiazide 卞氟噻嗪bendroflumethiazide 环戊噻嗪cyclopenthiazide 氯噻酮chlortalidone 吲哒帕胺indapamide 美托拉宗metolazone,药理作用 1.利尿作用增加NaCl和水的排出，温和持久。 作用机制：抑制远曲小管近端Na+-Cl-共转运子，抑制NaCl再吸收。 促进K+-Na+交换排出Na+、K+、Cl-； 轻度抑制碳酸酐酶HCO3-排出略； Na+

8、 促进基质膜Na+-Ca2+交换Ca2+重吸收尿Ca2+； 促进肾脏前列腺素合成，非甾体类抗炎药干扰利尿作用,2. 抗利尿作用 明显减少尿崩症患者的尿量和烦渴 3. 降压作用 轻度高血压患者有效 临床应用 1.水肿 轻、中度心脏性水肿，轻度肾功能 损害性水肿，肝硬化腹水合用螺内酯； 2.高血压病基础降压药； 3.尿崩症； 4.特发性高尿钙伴有肾结石者,不良反应 1.电解质紊乱 低血钾、低血钠、低血镁、 低氯碱血症等。 2.高尿酸血症细胞外液容量减少致使近曲 小管对尿酸的再吸收增加，痛风者慎用。 3.高血糖：降低糖耐量，糖尿病者慎用； 4.高血脂：增加血清胆固醇和LDL-cho，并伴有HDL的减

9、少。 4.过敏反应皮疹、皮炎，偶见溶血性贫血、血小板减少、坏死性胰腺炎,氯噻酮 口服后吸收和排泄均慢，利尿作用持久，可达4860h，较少引起低血钾。可致畸胎和死胎。 （三）低效能利尿药 作用弱，少单用，一般不作首选。 包括留钾利尿药和乙酰唑胺,螺内酯 spironolactone，（安体舒通antisterone）化学结构与醛固酮相似 药理作用是醛固酮的竞争性拮抗药，竞 争远曲小管与集合管细胞浆内的醛固酮受体，干扰醛固酮调节的K+-Na+交换过程，使Na+、Cl-排出增多，K+的排出减少留钾利尿药。 特点：仅在体内有醛固酮存在时才发挥作用，排钠能力最低，作用弱、显效慢、持续长,应用 1. 治疗

10、与醛固酮升高有关的顽固性水肿，肝 硬化和肾病综合征水肿； 2. 充血性心力衰竭。 不良反应 轻，少数有头痛、困倦、精神紊乱； 久用可致高血钾，尤其在肾功不良时； 性激素样副作用，如男子乳腺发育，妇女多 毛症等,氨苯蝶啶（triamterene，三氨蝶啶） 阿米洛利（amiloride，氨氯吡咪） 药理作用： 药理作用相同。作用于远曲小管末端和集合管，阻滞钠通道而减少对Na+的再吸收，又因Na+的减少使管腔的负电位降低，使K+分泌的驱动力，产生了排钠保钾的利尿作用留钾利尿药。通常与排钾利尿药合用治疗顽固性水肿,1. 减少Na+ 的重吸收（阻滞Na+ 通道） 2. 抑制远曲小管、集合管对K+ 的分

11、泌，降低 Na+ 的重吸收管腔负电荷内外电位 差下降K+ 分泌 3. 促进尿酸排泄用于痛风 不良反应：嗜睡、恶心、腹泻、高血钾、叶酸 缺乏,乙酰唑胺acetazolamide （醋唑磺胺diamox） 作用及机制 抑制碳酸酐酶 H+ 和H+-Na+交换， Na+、水和重碳酸盐排出 利尿，很弱。 抑制眼睫状体上皮细胞和中枢神经细胞中 的碳酸酐酶，减少房水和脑脊液的生成， 降低眼内压。用于青光眼和脑水肿的治疗,脱水药osmotic diuretics （渗透性利尿药） 共同特点： 静注后不易通过毛细血管进入组织； 易经肾小球滤过； 不被或少被肾小管重吸收； 在肾小管几乎不代谢,甘露醇mannitol（20%高渗液） 药理作用 1. 脱水作用迅速提高血浆渗透压组织间的水分向血浆转移 2. 利尿作用 组织脱水血容量及肾小球滤过率 在肾小管中几乎不吸收原尿渗透压 使近曲小管和髓袢降支细段对水的重吸收 抑制髓袢升支再吸收Na+ 髓质高渗区的渗透压 抑制集合管对水的再吸收,临床应用 1. 脑水肿、青光眼术前降低眼压 不易进入脑组织或眼前房等有屏障的特殊组织，iv 组织脱水、颅内压 在肾