肺癌血清学标志物【医疗特制】

1、联合检测 高危人群,肺癌血清标志物,北京大学第三医院 张捷,1,厨房油烟,吸烟和被动吸烟,冬季取暖,环境污染致肺癌高发,室内装修,路边烧烤,2,环境污染致肺癌高发,PM 2.5,3,技术教育,肺癌的流行病学,4,技术教育,肺癌：全球性发病率和死亡率高的恶性肿瘤,最常见的恶性肿瘤之一，是首位死亡的恶性肿瘤； 吸烟是最主要的风险因素：83%肺癌来自吸烟或既往吸烟人群,Globocan database 2008,努力提高肺癌诊断和治疗水平，但5年生存率仍仅为13% 左右，与25年前差别不大,肺癌的组织学分类,腺癌（30-40%） 外周区域，高转移 来源于分泌粘液细胞,鳞癌（25-30%） 中间区域

2、，低转移 来源于气道上皮细胞,小细胞癌,小细胞肺癌（SCLC,占肺癌20-25% 肺部神经内分泌病变 中间区域，快速侵袭性生长 小或散在病灶，影像学难发现 诊断时多发生转移，预后差 治疗方式： 放化疗为主 肿瘤分期： 局限期（局限在胸腔内） 广泛期（扩展到胸腔外,非小细胞肺癌（NSCLC,占肺癌80% 治疗方式： 手术治疗为主 组织学分类,大细胞癌（10-15%） 外周区域，高转移 肿瘤超过2.5-4cm,6,技术教育,肺癌病理发展过程,肿瘤大小 2mm,标志物可 能被检出,肺癌基因启动,导致死亡,潜伏期 约10年,诊断,关键点,临床期 约2年,高危有效筛查,CT筛查可发现早期NSCLC，但对

3、SCLC并无筛查获益,7,技术教育,肺癌早期诊断面临的挑战,肺部疑似肿块和肺部结节需要与肺癌进行鉴别诊断 如何更早的发现SCLC？通过活检确诊，但并非所有的患者均可进行活检- 致死性- 不稳定的临床状况- 非局限性的肿瘤- 错误的活检 痰细胞学检查 超过15%错误判断 血清肿瘤标志物检测方便、快速、费用低，创伤小，有局限性,8,技术教育,中国原发性肺癌临床诊疗流程,继续随访,影像学检查,肺癌相关标志物检测,组织病理学检查,明确诊断与TNM分期,排除诊断,可切除性评估,可切除,不可切除,以手术为主的综合治疗,以放化疗为主的综合治疗,随访,复发转移,门诊拟诊肺癌患者,原发性肺癌诊疗规范（2011年

4、版,9,技术教育,肺癌肿瘤标志物,胃泌素释放肽前体 （ pro-gastrin-releasing peptide，proGRP） 鳞状上皮细胞癌抗原 （ squarmous cell carcinoma antigen ，SCC） 细胞角蛋白19片段 （cytokeratin 19 fragment，CYFRA 21-1） 神经特异性烯醇化酶（neurone specific enolase，NSE） 癌胚抗原（ carcinoembryonic antigen ，CEA,肺癌辅助诊断，疗效监测，预后评估发挥重要作用,美国临床生化委员会(NACB)和欧洲肿瘤标志物专家组(EGTM) 推荐的常

5、用肺癌标志物,Tumour markers in lung cancer Guideline:EGTM recommendations,10,技术教育,鳞状上皮细胞癌抗原 （ squarmous cell carcinoma antigen ） SCCAg 是由鳞癌细胞产生并分泌的抗原，常出现于临床进展期， 正常鳞状细胞内该成分不易释放入血，故正常含量极低，对肺鳞癌患者特异性较高； 汗液、唾液可使测定结果增高,Body JJ, et al. Evaluation o f SCC antigen as a new marker for lung cancer . Cancer, 1990,SCC

6、,11,技术教育,CK19是一种酸性多肽，主要存在肺肿瘤上皮细胞质中， 能被蛋白酶降解或细胞死亡后以溶解片段的形式释放到血液中； CYFRA21-1在NSCLC中水平明显增高，一般认为对肺鳞癌有 较高的敏感性； 在治疗中CYFRA21-1下降20%认为化疗有效；浓度高比浓度低者生存期短,CYFRA 21-1,细胞角蛋白19片段 （cytokeratin 19 fragment,12,技术教育,神经特异性烯醇化酶（neurone specific enolase） NSE 是糖酵解通路中的一种酶，存在于神经元或神经内分泌组 织细胞里，在细胞被破坏时释放出来； 小细胞肺癌是一种能分泌NSE的神经内

7、分泌性质的肿瘤，所以 NSE用于SCLC的诊断和治疗监测有一定价值； SCLC患者在接受化疗后NSE水平较前升高提示预后不良和生存期 短,Plebani M, e t al. Clinica l evaluation of seven tumor markers in lung cancer diagnosis: can any combination improve the results. Br J Cancer,1995,NSE,13,技术教育,GRP,胃泌素释放肽 （ pro-gastrin-releasing peptide） GRP是27个氨基酸构成的生物活性肽，分子量 2850

8、D，可促进胃泌素的释放； 存在于正常人脑、胃肠的神经纤维以及胎儿肺的神经内分泌细胞,14,技术教育,生理学功能 初始作为胃肠激素被检测,刺激胃的G细胞分泌胃泌素 参与平滑肌细胞的收缩 促进细胞间的相互作用 参与上皮细胞增殖、转移和细胞扩散,GRP,SCLC可分泌较高水平的 GRP，作为自主生长因子，以自分泌或旁 分泌的形式促进肿瘤快速增长,中枢神经系统,迷走神经,气管支气管,节后纤维,呼吸道平 滑肌细胞,副交感神经节,15,技术教育,GRP,GRP,GRPR,肿瘤发生、增殖、血管形成和侵袭,肿瘤治疗的分子靶点,抑制肿瘤生长,反式激活肿瘤细胞的EGFR,作用机制复杂，尚未清楚,PI3K,AKT,

9、肿瘤细 胞增殖,GRP,16,技术教育,GRP的体内代谢,PreproGRP,GRP,proGRP,27aa,未被识别的序列,半衰期短,血液中不稳定 t1/2 2 min,血清或血浆样本检测,多个裂解产物,氨基酸链,表观健康人血清浓度2 - 50pg/ml,酰胺化,内源性蛋白分解,稳定前体,蛋白裂解产物,148aa,125aa,31-115, 31-118, 31-125aa 三个亚型，检测共有31-98片段,17,技术教育,SCLC以外的疾病，也可致其升高，但多100pg/mL,proGRP在良性疾病中的分布,51.6%的慢性肾衰患者proGRP水平升高,Molina R et al. An

10、ticancer Res. 2005, 25, 1773-1778,18,技术教育,proGRP在不同肿瘤中的分布,proGRP升高的百分比,NSCLC,SCLC,乳腺癌,宫颈癌,结直肠癌,肝癌,胰腺癌,肾癌,ENT-TU,在SCLC中 proGRP显著升高,Petra Stieber, Inst. F. Klin. Chemie, Klinikum der Universitt Mnchen Grosshadern, 2010,19,技术教育,proGRP,proGRP在不同疾病血浆中的水平,J Korean Med Sci, 2011,26:625-630,20,技术教育,患者男性、71岁

11、 胸片：肺部异常阴影 CT：左肺上叶结节状阴影 PET：左肺上叶放射性摄取增高灶 proGRP：59.5 pg/ml 两个月后增加至83.0 pg/ml,CASE 1,Kyobu Geka. 2012, 65(12):1067-1070,手术治疗，术中活检病理检查，不支持恶性肿瘤。 最终诊断：矽肺相关纤维化,术后2年 proGRP：58.5 pg/ml,肺癌外其他原因亦引起proGRP水平轻度增高,21,技术教育,患者男性、78岁，因食欲下降就诊 体格检查：颈部淋巴结肿大 胸片：右肺上叶高密度结节影 CT：右肺上叶3.5cm结节状阴影 上下消化道内镜：未见肿瘤 实验室检查：LDH 406 IU

12、/L CYFRA21-1，SCC，CEA，proGRP ：正常,CASE 2,支气管镜肺活检：印戒细胞腺癌（70%） + 低分化腺癌（30,Int J Clin Exp Pathol. 2012; 5(2): 171174,诊断：肺淋巴瘤,诊断：原发性肺印戒细胞癌,22,技术教育,CASE 3,Schneider J. et al. Clin. Lab. 2003;49:35-42,69岁女性SCLC患者,SCLC患者治疗中proGRP水平变化提示治疗疗效,23,技术教育,proGRP vs NSE,proGRP对于SCLC局限期病变诊断的效能明显高于NSE,European Journal

13、of Clinical and Medical Oncology,2009,1(2):25-32,24,技术教育,proGRP vs NSE,proGRP对于区分SCLC-NSCLC及SCLC-良性疾病的能力高于NSE,European Journal of Clinical and Medical Oncology,2009,1(2):25-32,区分SCLC- NSCLC,区分SCLC- 良性疾病,25,技术教育,proGRP vs NSE,治疗后proGRP的降低与肿瘤直径缩小的相关性较NSE更为显著,Lung Cancer 76（2012）：439-444,118名接受化疗或化疗+放疗

14、的小细胞肺癌患者,治疗前proGRP，NSE均ULN,血清proGRP，NSE变化水平和肿瘤直径变化率相关性评价,26,技术教育,proGRP vs NSE,Lung Cancer 76（2012）：439-444,118名接受化疗或化疗+放疗的小细胞肺癌患者,治疗后proGRP的变化率对SCLC患者1年生存率的预测效能最佳,随访1年，ROC曲线判断治疗后proGRP、NSE、肿瘤直径变化率对1年生存率的预测价值,proGRP,proGRP,直径,NSE,27,技术教育,proGRP在SCLC预后评估的价值,可对高危患者进行密切的监测,SCLC的生存预后与治疗前proGRP的水平存在相关性,治

15、疗前proGRP水平较高是生存不佳的独立预后因子,Wojcik et al. ANTICANCER RESEARCH,2008,28: 3027-3034,64位SCLC-LD初治患者 proGRP 410 ng/L，平均随访27个月 proGRP 410 ng/L，平均随访18个月,28,技术教育,应用肿瘤标志物指导肺癌的治疗,NSCLC：由于再分化为神经内分泌肿瘤发生了耐药,更换治疗方案,治疗无效的患者可能存在,SCLC： 治疗期间转化成腺癌或混合型肿瘤,NSE, proGRP,CEA, CYFRA21-1,判断是否需要更换治疗方案，组织学信息是必要的,29,技术教育,肺癌肿瘤标志物诊断的

16、敏感性,Tumor Biol 2003, 24:209-218 Tumor Biol 2004,25: 56-61,SCC,CYFRA21.1,CEA,CA125,NSE,ProGRP,SCC,CYFRA21-1,CEA,CA125,NSE,ProGRP,7 0,23,52,39,59,31,40,41,55,62,76,33,31,71,86,34,50,69 69,24,20 18,28,M0,M1,M0,M1,在SCLC中，proGRP 是敏感的标志物,在NSCLC中，CYFRA 21-1是敏感的标志物,30,技术教育,Molina R, et al. Pro-gastrin- rele

17、asing peptide ( ProGRP ) in patients with benign and malignant diseases comparison with CEA, SCC, CYFRA 21-1 and NSE in patients with lung cancer . Anticancer Res, 2005,肺癌肿瘤标志物诊断的阳性率,31,技术教育,单指标肿瘤标志物检测的局限性,单项肿瘤标志物对于肺癌诊断的敏感度和准确性有限,Xianfeng LU, et al. meta-analysis of serum tumor markers in lung cance

18、r. Zhongguo Fei Ai Za Zhi. 2010,13:1136-1140,32,技术教育,Xianfeng LU, et al. meta-analysis of serum tumor markers in lung cancer. Zhongguo Fei Ai Za Zhi. 2010,13:1136-1140,肺癌肿瘤标志物的联合检测,57.08,72.64,33,技术教育,肺癌肿瘤标志物与CT联合检测,CEA+CYFRA 211+SCC+proGRP,肺癌 （N=64,CT阳性,50,14,CT阴性,肺癌标志物阳性,肺癌标志物阴性,8 （8/14=57,6,多肿瘤标志

19、物联合CT检测可降低肺癌的漏检率，提高敏感性,34,技术教育,肺癌肿瘤标志物的联合检测,NSCLC：CEA + CYFRA 21-1 + SCC SCLC： proGRP + NSE,对于疑似肺癌(咯血、胸痛、肺部肿物)的患者，联合检测的特异度为92%，对NSCLC诊断的敏感度为82%，对SCLC诊断的敏感度为80,rafael Molina. ProGRP: A new biomarker for small cell lung cancer. European Journal of Clinical and Medical Oncology,2009,1(2):25-32,35,技术教育,肺癌肿瘤标志物临床指南,Stieber P. et al. Cancer Biomarkers 200