自身免疫性脑炎诊疗指南

1、自身免疫性脑炎诊疗指南概述自身免疫性脑炎（autoimmune encephalitis，ae）泛指一类由自身免疫机制介 导的脑炎，但一般特指抗神经抗体相关的脑炎，例如抗 nmda 受体脑炎等。ae 合并相关肿瘤者，称为副肿瘤性 ae。急性播散性脑脊髓炎、bickerstaff 脑干脑 炎等也属于广义的 ae 范畴。病因和流行病学主要通过体液或者细胞免疫反应介导中枢神经系统损伤。其中抗细胞表面蛋 白抗体通常具有明确的致病性。抗 nmdar 抗体可导致神经元表面的 nmdar 可逆性的减少，并不引起神经元坏死。肿瘤和前驱感染事件常为 ae 的诱因。ae 患病比例占脑炎病例的 1020，估算年发病

2、率为 1/10 万左右。抗 nmdar 脑炎约占 ae 病例的 80，其他 ae 相关抗体包括：抗 gad、caspr2、 iglon5、ampar、dppx 等。ae 相关的抗神经抗体包括两类：抗细胞内抗 原抗体；抗细胞表面抗体（表 9-1）。表 9-1 自身免疫性脑炎相关的抗神经细胞抗体分类抗原抗原位置脑炎综合征肿 瘤 的 比 主要肿瘤类型例抗 细 胞 hu内 抗 原 ma2神经元细胞核 神经元细胞核仁边缘性脑炎 边缘性脑炎9595小细胞肺癌 精原细胞瘤抗体gad神经元胞浆边缘性脑炎25胸腺瘤，小细胞肺癌两性蛋白神经元胞浆边缘性脑炎4679 小细胞肺癌，乳腺癌cv2少突胶质细胞胞边缘性脑炎

3、86.5小细胞肺癌，胸腺瘤抗 细 胞 nmda 受体浆神经元细胞膜抗 nmda 受 因性别、年 卵巢畸胎瘤表 面 抗体脑炎龄而异原抗体ampar神经元细胞膜边缘性脑炎65胸腺瘤，小细胞肺癌bgaba rblgi1神经元细胞膜 神经元细胞膜边缘性脑炎 边缘性脑炎50510小细胞肺癌 胸腺瘤caspr2神经元细胞膜morvan 综 合 2050 胸腺瘤 征，边缘性脑炎dppx神经元细胞膜脑炎，多伴有 10淋巴瘤腹泻iglon5神经元细胞膜脑病合并睡眠0-障碍glyrgaba ramglur5d2rneurexin-3mog神经元细胞膜 神经元细胞膜 神经元细胞膜 神经元细胞膜神经元细胞膜 少突胶质

4、细胞膜perm脑炎脑炎 基底节脑炎脑炎adem 等105700-0胸腺瘤胸腺瘤 霍奇金淋巴瘤 -0注：部分抗体依与其他神经综合征相关，如僵人综合征、亚急性小脑变性与感觉神经元神经病等。 neurexin-3alpha.突触蛋白 -3 。 gad.glutamic acid decarboxylase ，谷氨酸脱羧酶。caspr2.contactin associated protein 2 ， 接 触 蛋 白 相 关 蛋 白 样 蛋 白2 。dppx.dipeptidyl-peptidase-like protein-6 ，二肽基肽酶样蛋白 -6 。amphiphysin. 两性蛋白。nmda

5、r.n-methyl-d-aspartate receptor ， n- 甲 基 -d- 天 冬 氨 酸 受 体 。ampar.-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid receptor， 氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体。gaba r.-amino butyric acid type b receptor，-氨基丁酸 b 型受体。lgi1.leucine-rich glioma-inactivated protein 1 ， 富 含 亮 氨 酸 胶 质 瘤 失 活 蛋 白 1 。vgkc.voltage-gated

6、potassium channel，电压门控钾离子通道。dppx.dipeptidyl-peptidase-likeprotein，二肽基肽酶样蛋白。d2r.dopamine2r，多巴胺 2 型受体。glyr.glycine receptor，甘氨酸受体。perm.progressive encephalomyelitis with rigidity and myoclonus，伴有肌强直及阵挛的进行性脑脊髓炎。mog.myelin oligodendrocyte glycoprotein，髓鞘少突胶质细胞糖蛋 白。adem.acute disseminated encephalomyelit

7、is，急性播散性脑脊髓炎6临床表现主要症状包括精神行为异常、认知障碍、记忆力下降、癫 zaozi001 发作、言 语障碍、运动障碍、不自主运动，意识水平下降、自主神经功能障碍等。其他伴 随症状包括睡眠障碍、 cns 局灶性损害、脑干、小脑症状以及周围神经和神经 肌肉接头受累等。临床可分为 3 种主要类型：抗 nmdar 脑炎，抗 nmdar 脑炎是 ae 的最 主要类型，其特征性临床表现符合弥漫性脑炎。边缘性脑炎，以精神行为异常、 颞叶癫 zaozi001 和近记忆力障碍为主要症状，常见的边缘性脑炎有抗 lgi1 抗体、 抗 gaba r 抗体与抗 ampar 抗体相关的脑炎。其他类型 ae，

8、包括莫旺综合b征、抗 dppx 抗体相关脑炎、抗 iglon5 抗体相关脑病、自身免疫性小脑性共济 失调等。辅助检查具有以下一个或者多个的辅助检查发现，或者合并相关肿瘤。1. 脑脊液异常 csf 白细胞增多（510 /l）；或者脑脊液细胞学呈淋巴细胞 性炎症；或者 csf 寡克隆区带阳性。2. 神经影像学或者电生理异常 mri 边缘系统 t2 或者 flair 异常信号，单 侧或者双侧，或者其他区域的 t2 或者 flair 异常信号（除外非特异性白质改变 和卒中）；或者 pet 边缘系统高代谢改变，或者多发的皮质和（或）基底节的高 代谢；或者 eeg 异常：局灶性癫 zaozi001 或者癫

9、 zaozi001 样放电（位于颞叶或 者颞叶以外），或者弥漫或者多灶分布的慢波节律。1. 与 ae 相关的特定类型的肿瘤例如边缘性脑炎合并小细胞肺癌，抗 nmdar 脑炎合并畸胎瘤等。诊断根据中国自身免疫性脑炎诊治专家共识的建议，ae 诊断标准如下： 1.诊断条件包括临床表现、辅助检查、确诊实验与排除其他病因 4 个方面。 （1）临床表现：急性或者亚急性起病（3 个月），具备以下一个或者多个神经与精神症状或者临床综合征。61） 边缘系统症状：近事记忆减退、癫 zaozi001 发作、精神行为异常，3 个 症状中的一个或者多个。2） 脑炎综合征：弥漫性或者多灶性脑损害的临床表现。3） 基底节和

10、（或者）间脑/下丘脑受累的临床表现。4） 精神障碍，且精神心理专科认为不符合非器质性疾病。（2）辅助检查：具有以下一个或者多个辅助检查发现，或者合并相关肿瘤。 1）脑脊液异常：csf 白细胞增多（510 /l）；或者脑脊液细胞学呈淋巴细胞性炎症；或者 csf 寡克隆区带阳性。2） 神经影像学或者电生理异常：mri 边缘系统 t2 或者 flair 异常信号， 单侧或者双侧，或者其他区域的 t2 或者 flair 异常信号（除外非特异性白质改 变和卒中）；或者 pet 边缘系统高代谢改变，或者多发的皮质和（或）基底节的 高代谢；或者 eeg 异常：局灶性癫 zaozi001 或者癫 zaozi0

11、01 样放电（位于颞叶 或者颞叶以外），或者弥漫或者多灶分布的慢波节律。3） 与 ae 相关的特定类型的肿瘤：例如边缘性脑炎合并小细胞肺癌，抗 nmdar 脑炎合并畸胎瘤等。（3） 确诊实验：抗神经元表面抗原的自身抗体阳性。抗体检测主要采用间 接免疫荧光法（indirect immunofluorescence assay，iif）。基于细胞底物的实验 （cell based assay ，cba ）具有较高的特异性和敏感性。应尽量对患者的配对的 脑脊液与血清标本进行检测，脑脊液与血清的起始稀释滴度分别为 1:1 与 1:10。（4） 合理地排除其他病因2.诊断标准包括可能的 ae 与确诊的

12、ae。（1） 可能的 ae：符合 a、b 与 d 3 个条件。（2） 确诊的 ae：符合 a、b、c 与 d 4 个条件。鉴别诊断1. 感染性疾病病毒性脑炎、神经梅毒、细菌等所致的中枢神经系统感染、 creutzfeldt-jakob 病等。2. 代谢性与中毒性脑病 wernicke 脑病、肝性脑病、肺性脑病、肾性脑病等， 青霉素类或者喹诺酮类等抗生素、化疗药物或者免疫抑制剂等引起的中毒性脑病、放射性脑病等。3. 肿瘤性疾病颅内原发肿瘤，例如大脑胶质瘤病与原发 cns 淋巴瘤等；颅 内转移瘤。4. 神经系统遗传性或者变性病线粒体脑病或者线粒体脑肌病、甲基丙二酸血 症、肾上腺脑白质营养不良、路易

13、体痴呆、多系统萎缩、遗传性小脑变性等。治疗自身免疫性脑炎的治疗包括免疫治疗、对癫 zaozi001 发作和精神症状的症状 治疗、支持治疗、康复治疗等。免疫治疗分为一线免疫治疗、二线免疫治疗和长程免疫治疗。一线免疫治疗 包括糖皮质激素、静脉免疫球蛋白和血浆置换。二线免疫药物包括利妥昔单抗与 静脉环磷酰胺，主要用于一线免疫治疗效果不佳的患者。长程免疫治疗药物包括 吗替麦考酚酯与硫唑嘌呤等，主要用于复发病例，也可以用于一线免疫治疗效果 不佳的自身免疫性脑炎患者和肿瘤阴性的抗 nmdar 脑炎患者。抗 nmdar 脑 炎患者一经发现卵巢畸胎瘤，应尽快予以切除。ae 患者如果合并恶性肿瘤，应 由相关专科

14、进行手术、化疗与放疗等综合抗肿瘤治疗。ae 总体预后良好。80左右的抗 nmdar 脑炎患者功能恢复良好，病死率 2.99.5。抗 gababr 抗体相关脑炎合并小细胞肺癌者预后较差。诊疗流程参见以下抗 nmdar 脑炎。抗 nmdar 脑炎抗 nmdar 脑炎是由抗 nmdar 抗体介导的自身免疫性脑炎，是自身免疫 脑炎的最主要类型。临床表现1. 儿童、青年多见，女性多于男性。2. 急性起病，多在 2 周至数周内达高峰。病前可有发热和头痛等前驱症状。 3.主要表现为精神行为异常、癫痫发作、近事记忆力下降、言语障碍/缄默、6运动障碍/自主运动，意识水平下降/昏迷、自主神经功能障碍等。自主神经功

15、能 障碍包括窦性心动过速、心动过缓、泌涎增多、中枢性低通气低血压和中枢性发 热等。4.cns 局灶性损害的症状，例如复视、共济失调等。辅助检查1.脑脊液检查腰穿脑脊液压力正常或者升高，超过 300mmh o 者少见。脑2脊液白细胞数轻度升高或者正常，少数超过 10010 /l，脑脊液细胞学呈淋巴 细胞性炎症，可见浆细胞。脑脊液蛋白轻度升高，脑脊液的寡克隆区带可呈阳 性，脑脊液抗 nmdar 抗体阳性。2. 头 mri 多数患者头 mri 无明显异常，或者仅有散在的皮质、皮质点片 状 flair 高信号；部分患者可见边缘系统 flair 和 t2 高信号，病灶分布可 超出边缘系统的范围。3. 头

16、 fdg-pet/ct 可见代谢异常，以双侧枕叶代谢明显减低为主要特点。 4.脑电图多呈弥漫或者多灶的慢波，偶尔可见癫痫波，异常 刷是该病较特异性的脑电图改变，多见于重症患者。5.肿瘤学卵巢畸胎瘤在青年女性患者中较常见。中国女性抗 nmdar 脑炎 患者卵巢畸胎瘤的发生率为 14.347.8。卵巢超声和盆腔 ct 有助于发现 卵巢畸胎瘤，卵巢微小畸胎瘤的影像学检查可以为阴性。男性患者合并肿瘤者 罕见。诊断（图 9-1）诊断标准：确诊的抗 nmdar 脑炎需要符合以下 3 项（参考 2016 年 lancet neurol 标准）：1. 6 项主要症状中的 1 项或者多项：精神行为异常或认知障碍

17、；言语障 碍；癫 zaozi001 发作；运动障碍/不自主运动；意识水平下降；自主神 经功能障碍或中枢性低通气。2. 抗 nmdar 抗体阳性建议以脑脊液 cba 法抗体阳性为准。若仅有血清标 本可供检测，除了 cba 结果阳性，还需要采用 tba 与培养神经元进行 iif 予以 最终确认。3.合理地排除其他疾病病因。治疗免疫治疗分为一线免疫治疗、二线免疫治疗和长程免疫治疗。一线免疫治疗 包括糖皮质激素、静脉免疫球蛋白和血浆置换。二线免疫药物包括利妥昔单抗与 静脉环磷酰胺等，主要用于一线免疫治疗效果不佳的患者。长程免疫治疗药物包 括吗替麦考酚酯与硫唑嘌呤等，主要用于复发病例，也可以用于一线免疫

18、治疗效 果不佳的患者和肿瘤阴性的抗 nmdar 脑炎患者。其他免疫治疗包括鞘内注射 甲氨蝶呤与地塞米松等。抗 nmdar 脑炎患者一经发现卵巢畸胎瘤，应尽快予 以切除（图 9-2）。脑炎综合征或者急性、亚急性起病的 6 个主症中的至少 1 个症状（参见诊断标准）抗 nmdar 抗体检测：转染细胞脑脊液（+），无论血清（+）或者（-）血清（+）而脑脊液（- ）血清（+）血清抗体检测：大鼠海马与小脑组织血清（-）确诊抗 nmdar 脑炎不能确诊抗 nmdar 脑炎图 9-1 抗 nmdar 脑炎诊疗流程图 9-2 抗 nmdar 抗体脑炎的免疫治疗程序抗 lgi1 抗体相关脑炎抗 lgi1 抗体相

19、关脑炎由抗 lgi1 抗体介导，是自身免疫性边缘性脑炎的主要 类型之一，病变以海马区受累为主，也可累及基底节区。临床表现1. 多见于中老年人，男性多于女性。2. 多数呈急性或者亚急性起病。3. 主要症状包括：癫 zaozi001 发作、近事记忆力下降、精神行为异常。4. 癫 zaozi001 发作：以各种形式的颞叶癫 zaozi001 常见。5. 面-臂肌张力障碍发作（faciobrachial dystonic seizure ，fbds）是该病特征 性发作性症状，表现为单侧手臂及面部乃至下肢的频繁、短暂的肌张力障碍样发 作。发作时间通常短暂，一般3 秒，发作频繁时可达每日数十次，可同时伴有

20、 双侧肌张力障碍样发作、感觉异常先兆、意识改变等。6. 部分患者可以合并语言障碍、睡眠障碍、小脑性共济失调和抗利尿激素分 泌不当综合征（顽固性低钠血症）等。辅助检查1. 脑脊液检查多数腰穿压力正常，脑脊液白细胞数正常或者轻度升高，脑脊 液寡克隆区带可呈阳性。2. 头 mri 多数可见单侧或者双侧颞叶内侧（杏仁体与海马）异常信号，部 分可见杏仁体肥大，以 flair 相敏感，部分患者可见基底节区异常信号。3. 正电子发射计算机断层显像（positron emission tomography，pet）可见内 侧颞叶与基底节区呈高代谢。4. 脑电图 fbds 发作期脑电图异常比例占 2130，fb

21、ds 发作间期可表 现为轻度弥漫性慢波或双侧额颞叶慢波，也可完全正常。诊断诊断标准可参考以上中国自身免疫性脑炎诊治专家共识的确诊标准。具体诊 断要点包括：急性或者亚急性起病，进行性加重。临床表现符合边缘性脑炎， 或者表现为 fbds 。脑脊液白细胞数正常或者呈轻度淋巴细胞性炎症。头 mri：双侧或者单侧的颞叶内侧异常信号，或者无明显异常。脑电图异常或者 正常。血清和（或）者脑脊液抗 lgi1 抗体阳性。治疗免疫治疗方案见自身免疫性脑炎的治疗部分。建议参考中国自身免疫性脑 炎诊治专家共识（参考文献 9）。参考文献1 graus f, titulaer mj, balu r, et al. a c

22、linical approach to diagnosis ofautoimmune encephalitis. the lancet neurology, 2016,15:391-404.2 gresa-arribas n, planaguma j, petit-pedrol m, et al. human neurexin-3alpha antibodies associate with encephalitis and alter synapse development. neurology, 2016,86:2235-2242.3 dalmau j, lancaster e, martinez-hernandez e, , et al. clinical experience and laboratory investigations in patients with anti-nmdar encephal