肺部真菌感染的困惑和挑战

1、真菌感染的困惑和挑战,问题,深部真菌感染的早期诊断困难，其原因有4方面： 早期感染的症状和体征没有特异性，往往易被原发病或已存在的细菌、病毒感染所掩盖。 感染部位的影像学改变呈多形性，尽管高分辨薄层CT给临床以提示，但有一定的局限性。 病原体检测不敏感，传统的真菌培养阳性率较低，而有时对阳性培养结果（如标本来自开放部位）难以判断是污染、定植还是侵袭。 尽管生化和分子技术为快速诊断开拓了广阔的空间，但用于早期临床诊断仍需进一步验证其敏感性和特异性,肺真菌感染中应当澄清的几个概念,肺真菌病 由真菌引起的肺部疾病，主要指肺和支气管的真菌性炎症或相关病变，包括过敏性疾病，如变态反应性支气管肺曲霉病（A

2、BPA,真菌性肺炎（或支气管炎） 指真菌感染而引起肺（或支气管）以炎症为主的疾病，是肺部真菌病的一种类型，不完全等同与肺真菌病,肺真菌感染中应当澄清的几个概念,侵袭性肺真菌病 指真菌直接侵犯（非寄生、过敏或毒素中毒）肺或支气管引起的急、慢性组织病理损害所导致的临床疾病,肺真菌感染中应当澄清的几个概念,播散性肺真菌病 指侵袭性肺真菌病扩散和累及肺外器官，或发生真菌血症,肺真菌感染中应当澄清的几个概念,肺真菌感染中应当澄清的几个概念,深部真菌感染：指真菌侵入内脏、血液、黏膜或表皮角质层以下深部皮肤结构引起的感染，包括局限性的单一器官感染(如肺念珠菌病、上颌窦曲霉病等)和2个及以上器官(组织)受侵犯

3、的系统性真菌感染(如播散性念珠菌病、真菌血行感染等)。 与深部真菌感染相对应的概念是浅部真菌感染，指真菌仅侵犯表皮的角质层、毛发和甲板,肺孢子菌：原称肺孢子虫或卡氏肺囊虫，现已从原虫类划归为真菌类,肺真菌感染中应当澄清的几个概念,医学真菌分类,双相真菌：一类特殊的致病真菌，在不同的温度条件下可产生不同的形态学特征，如在人体内部寄生或在37度条件下产生酵母，而在室温条件下则产生霉菌(菌丝相)，这类菌被称为双相真菌(dimorphic fungi) 。 主要包括几种致病菌：皮炎芽生菌、荚膜组织胞浆菌、巴西副球孢子菌、粗球孢子菌、申克氏孢子丝菌、马尔尼菲青霉等,重要医学酵母菌分类,医学重要的霉菌分类

4、,致病性真菌与条件致病性真菌的区别,致病性真菌（传染性真菌） 属原发性病原菌，常导致原发性外源性真菌感染，可侵袭免疫功能正常的宿主，免疫功能正常的患者易致全身播散。病原性真菌主要有：组织胞浆菌、球孢子菌、副球孢子菌、皮炎芽生菌、足藓菌和孢子丝菌等,条件致病性真菌（机会性真菌） 如念珠菌属、曲霉菌属、隐球菌属、毛霉菌属、青霉属、根霉属、犁头霉属、镰刀霉及肺孢子菌等。多为腐生菌或植物致病菌，对人体的病原性弱，但在宿主存在真菌感染的易患因素时，可导致深部真菌感染,肺曲霉菌病,指由曲霉属真菌引起的一组疾病，包括： 食用被曲霉产生的真菌毒素污染食物引起的中毒 吸入曲霉孢子或曲霉菌丝片段引起的机体组织、器

5、官的变态反应； 曲霉球 肺和其他器官的炎症性、肉芽肿性和坏死性曲霉感染； 系统性或播散性的曲霉感染,根据临床特点分类： 定植： 气道中吸入空气传播的曲霉后持续存在，但不致病。包括肺曲霉球、寄生性支气管曲霉病。 过敏：包括过敏性支气管曲霉病、外源性过敏性肺泡炎、曲霉致敏的支气管哮喘。 侵袭性肺曲霉菌病：分急性（病程3个月）。主要以累及肺部为主，也可以同时合并有气管、支气管内病变。 慢性肺曲霉病：包括曲霉性气管支气管炎（可分为肉芽肿、溃疡性曲霉病）、慢性空腔性（坏死性）肺曲霉病、慢性纤维化性曲霉菌病和肺曲菌球。其中慢性坏死性肺曲菌病可视为侵袭性肺曲霉菌病,肺曲霉菌病,临床症状： 寄生型：最常见的是

6、咯血，从少量到大量不等，可有慢性咳嗽、偶有体重减轻。 过敏型：急性期有顽固性喘息、发热、咳嗽、咳黏稠或脓性痰，慢性期为肺纤维化和支气管扩张。 侵袭型：多见于粒细胞确乏或其它各种高危因素的患者，呈急性肺炎症状，可以迅速进展至呼吸衰竭，咯血是不同于细菌性肺炎的有诊断参考价值的症状,鉴别诊断 表2 几种肺内球形病灶的鉴别点,侵袭性肺真菌病,诊断依据： 发病危险因素： 外周血WBC10 d； 体温38 或36 ， 并伴有下列情况之一： 此前60 d内出现过持续的中性粒细胞减少(l0 d)； 此前30 d内曾接受或正在接受免疫抑制剂治 疗； 有侵袭性真菌感染史； AIDS患者； 存在移植物抗宿主病； 持

7、续应用糖皮质激素(简称激素) 3周以上； 有慢性基础疾病； 创伤、大手术、长期住ICU、长时间机械通气、体内留置导管、全胃肠外营养和长期使用广谱抗生素等(任何1项,临床特点,主要临床特征： 侵袭性肺曲霉病: 胸部CT检查表现为 0 5 天：典型表现为炎症阴影，周围呈现薄雾状渗出（晕影或称晕轮征，病灶周围出血所致）， 510天：炎症病灶出现气腔实变，可见支气管充气症； 1020天：可见病灶呈半月形透光区（空气半月征，肺栓塞和凝固性坏死所致），进一步可变为完整的坏死空洞，多为单发性，亦可呈多发性，病变大小不一，分布无明显特征。 肺孢子菌肺炎：胸部CT检查可见毛玻璃样肺间质浸润,伴有低氧血症,次要临

8、床特征： 持续发热 96 h，经积极的抗生素治疗无效； 具有肺部感染的症状及体征：咳嗽、咳痰、咯血、胸痛和呼吸困难及肺部啰音或胸膜摩擦音等体征； 影像学检查可见除主要临床特征之外的、新的非特异性肺部浸润影,病变大小（ cm3,pauze-2,肺曲霉菌病所引起的CT病变的演变Brodoefel et al. Am J Radiol 2006; 187:404-413,病变数,天,侵袭性肺真菌病,微生物学检查 气管内吸引物或合格痰标本直接镜检发现菌丝，且培养连续2次分离到同种真菌； 支气管肺泡灌洗液(BALF)经直接镜检发现菌丝，真菌培养阳性； 合格痰液或BALF直接镜检或培养发现新生隐球菌； 乳

9、胶凝集法检 测隐球菌荚膜多糖抗原呈阳性结果； 血清1,3-beta-D-葡聚糖抗原检测(G试验)连续2次阳性； 血清半乳甘露聚糖抗原检测(GM试验)连续2次阳性,表3 G试验和GM试验的诊断意义,慢性坏死性肺曲霉病(Chronic necrotizing pulmonary aspergillosis, CNPA,临床症状无特异性，虽然影像学上有较为特征性的“空气新月征”，但是其他疾病如肺结核、肺曲霉球、侵袭性曲霉病、肺脓肿、支气管肺癌、肺孢子虫病等也可出现典型的“空气新月征”。特别是当陈旧肺结核或肺脓肿空洞继发曲霉球时，CNPA更难从中鉴别,鉴别诊断,CNPA和肺曲霉球都可以有呼吸道症状如咳

10、嗽咯痰、咯血、胸痛等，但肺曲霉球表现为单纯咯血的较多。CNPA往往为复合症状，如合并有全身中毒症状，而肺曲霉球合并有全身中毒症状的较少,在影像学上，CNPA和肺曲霉球都可有典型的“空气新月征”，但CNPA的空洞常为厚壁、洞壁不规则，且常伴有空洞周围浸润阴影。 CNPA另一常见影像表现是结节或团块状肺实变阴影，而肺曲霉球往往可以发现空洞。 未经治疗的CNPA，其浸润阴影和空洞会随着时间迁移慢慢的扩大，肺实质萎缩和间质纤维化，最终可发展成为慢性纤维化性肺曲霉病（Chronic fibrosing pulmonary Aspergillosis，CFPA，而肺曲霉球往往无变化,鉴别诊断,鉴别诊断,组

11、织病理检查是诊断CNPA的金标准，也是与曲霉球鉴别的金标准，前者曲霉菌丝既在空洞内生长，又侵袭周围肺组织，但是后者菌丝仅在空洞内生长，且洞壁常有完整的内衬上皮,过敏性支气管肺曲霉菌病（ABPA,一种肺部的过敏性疾病，对曲霉菌属的应答导致气道的炎症损伤,过敏性支气管肺曲霉菌病（ABPA,过敏性支气管肺曲霉菌病（ABPA,临床分期,急性皮质类固醇激素反应性哮喘,皮质类固醇激素依赖性哮喘,伴蜂窝肺的终末期纤维化肺病,过敏性支气管肺曲霉菌病（ABPA,皮质类固醇激素治疗是ABPA的主要治疗方法。 用于治疗急性ABPA可以改善肺功能并减少病变的复发。但鉴于长期应用造成严重的免疫损伤和多种代谢异常（包括糖

12、尿病、高脂血症和骨质疏松症），已有了用于治疗ABPA的替代性药物，例如伊曲康唑。 ABPA皮应当采取质类固醇激素和伊曲康唑的联合治疗,过敏性支气管肺曲霉菌病（ABPA,伊曲康唑作为一种减少皮质类固醇激素用量的药物，可根除气道内的曲霉菌。 作用机制：减少引起支气管炎症的抗原刺激。 加用伊曲康唑治疗的益处超出了长期应用大剂量波尼松的危害,肺接合菌病（毛霉菌,胸部影像学检查（尤其是胸部CT）可以显示单发或多发性浸润影或结节影，有时呈楔形改变，好发部位多为上叶，可双肺同时受累，下叶较少见。 部分患者呈间质性肺炎或肿块样改变，单发或多发，可出现晕轮征（halo征）、新月征和空洞。注射造影剂后边缘增强，偶

13、见胸腔积液。如果肺部病变范围较大可以出现低氧血症,肺隐球菌病,胸部X线胸片多表现为双侧多发性病变，亦可为单侧或局限于某一肺叶，其表现类型多种多样： （1）孤立性块影，直径约27cm； （2）单发或多发结节影； （3）单发或多发班片状影，约10患者有空洞形成，常为继发性肺隐球菌病； （4）弥漫性粟粒状阴影； （5）急性间质肺炎型，此型少见,呼吸道分泌物真菌分离阳性的临床意义念珠菌,侵袭性念珠菌病的危险因素 广谱抗生素使用 中心静脉导管留置 接受全胃肠外营养 ICU患者接受肾脏替代治疗 中性粒细胞缺乏 使用植入性人工装置 免疫抑制剂治疗（激素、化疗药物、免疫调节剂,播散性念珠菌病的治疗策略Spel

14、lberg et al. Clin Infect Dis 2006; 42:244-251,侵袭性念珠菌病 确诊/拟诊,氟康唑,棘白菌素类 脂质体两性霉素B 伏立康唑,血液动力学不稳定,光滑念珠菌感染危险因素 HIV 感染、糖尿病、长时间住院、手术、导尿、静脉留置导管以及先前使用过抗生素或氟康唑,呼吸道分泌物真菌分离阳性的临床意义隐球菌,非呼吸道正常菌群，但存在定植现象 对于免疫抑制人群或HIV感染患者： 有意义 需要进一步的全面检查：CSF/血CRAG、培养 在非免疫抑制人群中阳性的诊断意义存在争议，但进一步的全面检查也是需要的,呼吸道分泌物真菌分离阳性的临床意义曲霉菌,气道分泌物曲霉分离阳

15、性提示IPA(侵袭性肺曲霉菌病)的概率 粒细胞缺乏患者72 实体器官移植患者58 危重症患者28 无经典高危因素患者12,COPD患者,COPD患者呼吸道分泌物曲霉菌分离阳性的临床意义,Guinea报道：2000.12007.12，因COPD入院患者中LRT曲霉阳性者239位，其中IPA53位， LRT曲霉阳性符合IPA诊断的比例为（53/239，22.1,Pulmonary aspergillosis in patients with chronic obstructive pulmonary disease: incidence, risk factors, and outcome. Cl

16、in Microbiol Infect，2010,COPD患者呼吸道分泌物曲霉菌分离阳性的临床意义,我们知道的 分离阳性患者死亡率较高 危重COPD患者、激素/广谱抗生素使用历史、抗生素治疗无效的肺炎、多次阳性高度重视 阴性并不意味着排除IPA 定植也具有重要的临床意义：死亡率增高、潜在向侵袭发展的危险性,气道分泌物曲霉分离阳性的意义,合理的思路 不能简单地归为定植，而置之不理 进一步全面的评估、密切的观察非常重要 HRCT GM试验、G试验 纤支镜检查 重症患者，立即开始经验性抗真菌治疗,定植不一定意味侵袭 侵袭多来自于定植,非免疫抑制宿主肺隐球菌病的CT表现,肺结节/肿块最常见的表现 多发

17、 边界清晰、轮廓光滑、 直径多在530mm之间、 分布以胸膜下、肺外带及 肺下叶较常见 多数结节和(或)肿块周边有磨玻璃样影晕征 少数可呈分叶状,一般无毛刺及血管束集中征 以多发结节为主要表现的病灶在疾病进程中有融合成团的趋势,非免疫抑制宿主肺隐球菌病的CT表现,其他发生率相对较低的表现 实变：表现为双侧或单侧肺段或肺叶实变,病灶内可见支气管充气征 空洞：厚壁空洞,洞壁光整 胸腔积液 纵隔/肺门淋巴结肿大 间质性肺炎 （粟粒小结节/网格结节,多见于免疫抑制宿主,IFI治疗失败的正确应对（深部真菌病,IFI是我们在医疗实践中面临的严峻考验 病情重 合并症复杂 诊断紧迫性强 诊断手段欠缺，临床症像

18、不典型 治疗选择少,IFI治疗失败的正确应对,IFI治疗失败机率： 侵袭性念珠菌感染 20%-60% 侵袭性曲霉菌感染 40%-70% 侵袭性镰菌病 30%-100% 我们的直接反应：耐药？抗菌谱不能覆盖？换药？加药？ 事实：更多的因素导致了IFI治疗失败宿主基础疾病和/或免疫状态、药代/药效学、诊断等,IFI治疗失败的正确应对,宿主因素 是IFI最重要的预后因素，也是治疗失败最常见的原因。 基础疾病严重程度（合并症）、免疫抑制状态是否能纠正？ 在念珠菌血症中，疾病严重度评分是预后独立预测因子。 血液系统恶性肿瘤患者中，持续粒缺在各种IFI中均是预后差的标志； 在造血干细胞移植受者中，各种重度免疫抑制状态（如：糖皮质激素治疗、移植物抗宿主病和单核细胞缺乏）是重要的预后预测因素,IFI治疗失败的正确应对,宿主因素 免疫抑制状态的恢复常常预示着治疗的成功 运用各类重组免疫因子（粒细胞集落刺激因子、粒-巨核细胞集落刺激因子、粒细胞输注、IFN-