VTE的预防与治疗

1、深静脉血栓形成预防及治疗,概念,静脉血栓栓塞症(VTE)包括肺栓塞（PE）和深静脉血栓形成（DVT），PE由静脉血栓脱落并迁移到肺部所致，50%的下肢DVT发生PE，90%的PE患者来源于下肢DVT,危害,在所有PE患者中10%为致死性PE； 血栓后综合征（PTS）：发生率10-30%，慢性静脉功能受损所致疼痛、水肿、皮肤变色和溃疡。 医疗纠纷的主要原因之一。 院内多学科防治体系,二、深静脉血栓的临床分类,1.小腿肌肉静脉丛血栓形成(周围型,术后好发，症状不明显，最易被漏诊。通常感觉小腿部疼痛或胀感，腓肠肌压痛，足踝部轻度肿胀。 Homans征：膝关节伸直位，将足急剧背屈，使腓肠肌与比目鱼肌伸

2、长，可以激发血栓所引起炎症性疼痛，而出现腓肠肌部疼痛。 因不影响血液回流，浅静脉压一般并不升高,2.髂股静脉血栓形成(中央型,左侧多见。起病急,局部疼痛，压痛;腹股沟韧带以下患肢肿胀和浅静脉扩张。股三间区扪及股静脉充满血栓所形成的条索状物;伴有发烧，但一般不超过38.5。可侵犯下腔静脉,3、混合型,累及整个下肢深静脉系统。发病急，患肢整个静脉系统全部处于阻塞状态，同时引起动脉强烈痉挛者，称为股青肿。疼痛剧烈，整肢广泛性明显肿胀，皮肤紧张、发亮、呈紫绀色，有的可发生水疱，皮温明显降低，足背、胫后动脉搏动消失。全身反应明显，体温常达39以上，可出现休克及肢体静脉性坏疽,特殊类型的DVT,1、PIC

3、C相关性DVT 发病率：2%-75%。75%的装置可能发生DVT，但多数为无症状性血栓。 风险因素：既往发生静脉血栓、危重症、恶性肿瘤、PICC导管尖端在上腔静脉以外、小静脉植入、内腔数量多或PICC规格过大,2、反常栓塞,静脉系统和右心房血栓进入动脉系统，引起缺血性卒中和心、肾及外周系统栓塞。 主要原因：心脏、肺动脉及肺静脉间及主动脉弓和肺静脉间存在异常通道时，最常见为卵圆孔未闭,3、肝硬化合并门静脉血栓,急性PVT：指患者发病时间60d，并且不伴有门静脉海绵样变性。表现为剧烈的腹痛、腹胀、呕血、黑便、恶心、呕吐，严重时可继发败血症、休克等。 慢性PVT：血栓形成时间60d，通常有门静脉高压

4、表现，可伴门静脉海绵样变性的形成。无明显的临床症状，通常是在腹部影像学检查时发现,4.上肢DVT,约占所有DVT的10%，表现是急性不适，臂肿；水肿、变色及静脉侧支明显等。面肿、头痛、恶心和呼吸急促提示上腔静脉综合症。发生PE、12个月时复发和PTS少见。 危险因素：剧烈的臂部运动、植入中心静脉导管或起搏器、DVT病史等,三、DVT的危险因素,遗传因素,影响力占60%。26%患者可发现遗传学抗凝蛋白异常。 例如：THBDc.151GT突变，杂合突变型人群患静脉血栓的风险是野生型的2.8倍。 Am J Hum Genet,2013,92：177-187,临床风险因素,最常见的风险因素是肥胖、既往

5、VTE、恶性肿瘤、手术及长时间不移动，约占住院病人的20%-30%。 单个最有效的风险标志物是深静脉血栓病史，多达25%的急性静脉血栓发生于此类患者,紧急手术（EGS,421476例EGS中7类手术（部分结肠切除术、小肠切除术、胆囊切除术、消化性溃疡的手术处理、腹膜粘连剥离术、阑尾切除术和剖腹探查术）占80.0%，死亡率80.3%，并发症占78.9%。EGS手术的死亡风险是相同术式的择期手术的8倍。约一半EGS患者至少出现1种术后并发症，15%在30天内再次接受手术。 出现的并发症包括肺炎、深静脉血栓、肺栓塞、急性肾损伤、卒中、败血症、机械通气外伤、伤口感染、胃肠道并发症等。 JAMA Sur

6、g 2016 :e160640,易发生DVT的疾病和手术,1.骨科大手术：未抗凝者术后7-14d DVT发生率为40%-60%，常规抗凝治疗术后3个月内症状性DVT发生率1.3%-10.0%。VTE主要发生在出院后，血栓风险将持续至术后3个月。 2.脊柱骨折和脊髓损伤：合并瘫痪者3个月内DVT发生率为38%，PE发生率为5%。创伤后2周内风险最高，3个月后则极少发生致命性PE(长期瘫痪致下肢肌肉萎缩、陈旧性血栓机化致深静脉完全闭塞。 3.骨盆、髋部和长骨骨折：VTE发生率为45%，其中约1/3为症状性VTE。 4.多发性创伤：发生率为47%，主要创伤部位在下肢或骨盆的患者DVT发生率56%，在

7、颅面部、胸部或腹部的发生率40,易发生DVT的疾病和手术,5.癌症： 发生VTE的风险较非肿瘤患者高2-3倍，其中乳腺、肺脏、颅脑、骨盆、结直肠、胰腺、胃肠道等部位恶性肿瘤风险高，OR 2-3。 接受全身性化疗者VTE风险更高：OR2-6,肿瘤患者VTE发生率,肿瘤患者死亡原因,VTE与肿瘤患者化疗期间早期死亡相关，使死亡风险增加47倍，已成为肿瘤患者第二位死亡原因，占总死亡率的9%，无论是处于何种肿瘤分期，VTE均是患者死亡的独立预测因子,肿瘤患者VTE主要发生部位,SOME试验：854例VTE患者有33位患者（3.9%）在随访1年时确诊发现新的癌症。 Blood.2016，127(16):

8、2035-7,易发生DVT的疾病和手术,6.心力衰竭：级或级心力衰竭患者VTE发生率15%。 7.既往VTE病史：再发VTE的风险较高。对1231例VTE患者回顾分析发现有19%至少有过一次VTE病史。 8.高龄：40岁以上每增加10岁其VTE风险约增加1倍。儿童很少发生VTE，年轻患者即使合并其他危险因素，如多发创伤、下肢骨折等，其VTE发生率也较低,易发生DVT的疾病和手术,9.制动：尸检发现去世前卧床时间短于1周的患者VTE发生率为15%，而卧床时间长于1周者高达80%。长期卧床的偏瘫患者VTE发生率为60%，相应对照组为7%。 10.其他因素：孕妇、产妇、长期口服避孕药、激素替代治疗等

9、患者，VTE风险较高,风险评估量表 门诊患者：Wells评分法,低、中、高风险患者DVT发生率分别为3.6%、16.1%和生率为40.7,危险因素的危险程度,Anderson和Spencer： 强危险因素（OR10）：骨折（髋部或大腿）、髋、膝关节置换术、普外科大手术、大创伤、脊髓损伤； 中等危险因素（OR：2-9）：膝关节镜手术、中心静脉导管、化疗、充血性心衰或呼衰、激素治疗、肿瘤； 弱危险因素（OR2）卧床时间长于3d、长时间坐姿、高龄、腹腔镜手术、肥胖、孕妇、静脉曲张,四、诊断,典型临床表现,水肿：可为双下肢，易被误诊内科性水肿。50%可出现腿部疼痛，发生在脚部背曲，75%患者可出现压痛

10、，多在腓肠肌群或大腿内部深静脉，其他部位的疼痛或压痛多与静脉血栓栓塞无关。 DVT相关疼痛或压痛与血栓的大小、位置及程度无关，血栓所在部位可出现温暖或皮肤红疹,临床表现,部分患者无典型临床症状 Knudson等：76%-85%的多发创伤患者无典型临床症状。 2/3以上的VTE患者易被漏诊； 70%的致死性PE死后才能被发现； 25%的会发生猝死，因而VTE又被称为“沉寂的杀手”！ 提高警惕和掌握辅助检查是早期诊断的关键,发热伴肺部阴影,肺部感染是发热伴有肺部阴影最常见的原因。 另外，非感染性疾病如肺水肿、肺癌、急性呼吸窘迫综合征、肺不张、肺栓塞、肺嗜酸粒细胞增多症、结缔组织疾病或血液病的肺部浸

11、润等，同样可有发热和肺部阴影，致使鉴别诊断困难。 2016年发热伴肺部阴影鉴别诊断专家共识,D-二聚体检测,为纤溶的特异性分子标志物，急性VTE时明显升高，但特异性不强，感染、恶性肿瘤、手术及创伤等也可升高。诊断DVT的灵敏度为82%-94%，特异度为44%-72%；诊断PE的灵敏度为86%-97%，特异度为41%-70%。 D-二聚体阴性可排除VTE的可能性，阳性者应行影像学检查后确诊。 ELISA法D-二聚体500g/L为阴性， 老年人则应该使用年龄10g/L为阴性标准 （Medical Xpress.2016,影像学诊断,DVT的诊断主要依靠影像学检查，尤其是无临床症状的慢性DVT。 1

12、、超声检查; 准确性88%98%，特异性和灵敏度均在60%100%之间。 局限性：评估血管腔堵塞程度及血栓是否累及肠系膜上静脉时，灵敏度不如CT和MRI 。 如连续两次超声检查均为阴性，对于低度可能的患者可排除DVT，对于高、中度可能的患者，可行血管造影,静脉造影,为诊断DVT的“金标准”，用于某些难以确诊或排除DVT的患者,CT静脉成像（CTA,经肘静脉注射造影剂后行螺旋CT扫描，可对DVT和PE同时进行诊断。 敏感度为95.2%，特异度95.9%。 推荐CTA为确诊DVT或PE的可选影像学检查。 存在静脉造影的绝大部分缺点,MRI静脉成像,无需使用造影剂即可准确显示髂、股、胭静脉，但对小腿

13、静脉显示不满意。 敏感性为91.5%，特异性为94.8,DVT筛查流程,推荐对所有创伤患者，尤其是骨科患者进行血栓风险评估及D-二聚体筛查,D-二聚体阴性,按照RAPT评分结果： 低危患者不需进一步血栓相关检查； 中、高危患者每隔2d动态观察D-二聚体变化或1周后复查近端或全下肢静脉超声,D-二聚体阳性,1) 行近端或全下肢静脉超声检查 若近端静脉血栓，可直接治疗而不必进行静脉造影确诊；若为下肢独立远端静脉血栓，建议经过重复超声检查以排除近端范围内的血栓而非立刻治疗。 若患者下肢静脉超声阴性，建议动态观察D-二聚体变化或1周后复查下肢静脉超声,五、抗凝药物简介,药物预防的一般知识,凝血酶和血小

14、板的作用是血栓形成中互相促进的两个主要环节。因此，通常意义上的“抗凝”治疗其实就是抗凝治疗和抗血小板治疗。 静脉系统血栓的防治主要针对凝血酶,所以应以抗凝血酶的药物为主；动脉血栓的防治则以抗血小板为主。 抗凝治疗过程中有两个关键的因素，一个是Xa因子，一个是IIa因子，大部分抗凝药物的作用靶点也集中于这两个环节,肝素类似物（肝素、依诺肝素、达肝素、亭扎肝素,1、普通肝素：主要是加强抗凝血酶III抑制凝血因子IIa、Xa的作用（作用增强千倍以上），对凝血过程的多个环节均有抑制作用，其抗凝作用强，作用迅速。常用于需迅速抗凝治疗者或用作口服抗凝血剂前用药。 与多种血浆蛋白结合致其血浆浓度差异大，抗凝

15、活性不能预测，故要监测,监测,小剂量肝素（500010000U24h）可不作监测。 1.APTT: 首选指标。l0000U24h者，APTT可延长至正常值的1.51.7倍，中等剂量（1000020000U24h）和大剂量（2000030000U24h）时APTT l.5-2.5倍。 2.血浆肝素浓度监测; 3.抗Xa因子:更精确; 4.血小板计数：肝素诱发血小板减少症（HIT,低分子肝素,不抑制凝血酶仅抑制抗a，抗血栓与出血作用分离，出血危险低。 与血浆蛋白结合能力低，生物利用度高，故可有效抗凝。 与血浆蛋白结合能力低，抗凝活性可预测，不需要监测。 半衰期为普通肝素的2-4倍，皮下注射作用高峰

16、出现时间为34 h，半衰期47，可以每日单次给药。 经肾脏代谢，严重肾功能不全患者，半衰期可延长至16。 LMWH较少诱发血小板减少症 不易被鱼精蛋白拮抗。 推荐量：常用剂量是4000-5000U，每日一次皮下注射。或2500-3000U每日两次,不良反应,应用过量易引起自发性出血。 部分病人应用肝素214天期间可出现血小板减少，与肝素引起血小板聚集作用有关。 不易通过胎盘屏障，但可致早产及死胎。 连续应用36月可引起骨质疏松。 皮疹、药热等过敏反应。 肝、肾功能不全，有出血素质、消化性溃疡、严重高血压患者禁用,2、维生素K拮抗剂,通过拮抗 维生素K抑制肝脏合成凝血因子，常用的有华法令。 因为

17、用药开始体内仍有足量凝血因子，故只有当这些因子耗尽后才能发挥抗凝作用，所以其作用开始较慢，但作用持续时间较长。 一般需812小时后发挥作用，13天达到高峰，停药后抗凝作用尚可维持数天。 双香豆素抗凝作用慢而持久，持续47天。 华法林作用出现较快，持续25天,药物相互作用,食物中V-K缺乏或应用广谱抗生素抑制肠道细菌，体内V-K含量降低，可使药物作用加强。 血小板抑制剂可与本类药物发生协同作用。 水合氯醛、甲磺丁脲等可因置换血浆蛋白，水杨酸盐、甲硝唑、西咪替丁等因抑制肝药酶均使本类药物作用加强。 巴比妥类、苯妥英钠因诱导肝药酶，口服避孕药因增加凝血作用可使本类药物作用减弱,凝血功能监测,初始应用

18、华法林：住院患者应每日监测，门诊患者数天1次，直至INR至少连续2次达标；INR稳定的患者可4-6周检测一次。 凝血酶原时间（PT）：PT-INR 23. 禁忌证同肝素。 不良反应:胃肠反应、过敏等,3、抗血小板药物,血栓素 A2 抑制剂：阿司匹林，嚼服起效快。 磷酸二酯酶抑制剂：潘生丁、西洛他唑 ADP-受体拮抗剂：氯吡格雷（波立维）、噻氯匹定 血小板糖蛋白(GP) IIb/IIIa阻滞剂阿昔单抗、替罗非班和拉米非班等，抗血小板效果最强。 阿司匹林的血栓预防效果比低分子肝素差，已经被多个血栓预防指南剔除可选药物名单,4、蛇毒溶栓剂,去纤酶、抗栓酶和清栓酶可溶解已形成的血栓使血管再通,5、靶向

19、抗凝剂（TSOAC） 新型口服抗凝药（ NOAC,直接凝血酶抑制剂达比加群、来匹卢定、地西卢定、阿加曲班 直接Xa因子抑制剂利伐沙班，阿哌沙班、依杜沙班 间接Xa因子抑制剂磺达肝癸钠,新型口服抗凝药的抗凝特点,抗凝作用不依赖于抗凝血酶，口服起效快，相对于华法林半衰期较短，具有良好的剂效关系，与食物和药物之间很少相互作用，口服使用无需监测常规凝血指标，可以减少或者尽量避免因用药不当造成的药物疗效下降或者出血不良事件，且剂量个体差异小只需固定剂量服用，使用方便。利伐沙班和阿哌沙班不需要初始肝素治疗，可用作急性VTE患者的单药治疗。 相对分子质量低，能进入血栓内部，对血栓中凝血酶的抑制能力强于普通肝

20、素,新型口服抗凝药的抗凝特点,HIT及存在HIT风险的患者更适合使用； 老年患者（年龄75岁）使用NOAC与华法林相比VTE复发和大出血风险可能显著降低。 尚缺乏在妊娠、哺乳期女性及儿童中使用NOAC的数据。 缺点：出现重大出血事件的时候缺乏相应的拮抗剂,新型口服抗凝药的适应症,比较适合于那些出血风险有限、肾功能良好、能接受高药费和难以维持稳定饮食习惯的患者； 虽有良好依从性、但华法林血药浓度不稳定者； 觉得监测INR很麻烦的患者。 达比加群和依度沙班给药之前需给予初始胃肠外抗凝，利伐沙班和阿哌沙班给药前无需胃肠外抗凝，初始胃肠外抗凝与VKA治疗应有重叠,磺达肝癸钠,间接Xa因子抑制剂，抗凝效

21、果明显优于低分子肝素且带来的出血风险低于相应的抗凝获益。半衰期较长，术前用药需要注意,直接的凝血酶抑制剂,水蛭素 (Hirudin)和阿加曲班（argatroban）。 抑制凝血酶的作用不需要抗凝血酶的参与，因此，抗凝效果确切且可预测性强。价格较贵，可作为肝素诱导的HIT的替代药物。水蛭素在肾功能不全的患者会有蓄积，而阿加曲班在肝功能不全的患者中慎用,六、预防性抗凝的临床应用,一）适应症： 对所有高危患者进行血栓预防，策略为以药物预防为基石，结合基本预防和物理预防。 中高危患者结合临床综合考虑,二）药物预防禁忌证,近期活动性出血及凝血障碍 骨筋膜室综合征 严重头颅外伤或急性脊髓损伤 血小板低于

22、20109/L 肝素诱发血小板减少症（HIT） 禁用肝素和LMWH 孕妇禁用华法林,绝 对 禁 忌 证,药物预防禁忌证,既往颅内出血 既往胃肠道出血 急性颅内损害/肿物 血小板低于100109/L 类风湿视网膜病患者（可能眼内出血,相 对 禁 忌 证,三）基本预防,1、手术操作轻柔、精细，避免静脉内膜损伤； 2、规范使用止血带； 3、术后抬高患肢，防止深静脉回流障碍； 4、常规进行静脉血栓知识宣教； 5、术中和术后适度补液，多饮水、避免脱水； 6、建议患者改善生活方式，如戒烟、戒酒、控制血糖、控制血脂等,止血带与DVT,下肢使用止血带可导致较高的DVT发生率。故高危病人，如下肢创伤，长期制动或

23、者有静脉血栓形成史的病人，应禁止使用止血带。 没有术中使用止血带导致上肢深静脉血栓形成的报告。但普遍推荐上肢使用止血带的“安全时段”为不超过120min,四）物理预防,包括足底静脉泵、间歇充气加压装置及梯度压力弹力袜等。 应与药物预防联合应用。 单独使用：合并凝血异常、高危出血风险。出血风险降低后仍建议与药物预防联合应用。 对患侧肢体无法或不宜采用物理预防措施的患者，可在对侧肢体实施预防,弹力袜是否有效,荟萃分析（674篇，1462例）结果：与对照组相比弹力袜并不能预防DVT患者的血栓后形成综合征（OR 0.63）。 死亡率（OR 0.98）和深静脉血栓复发率（OR 0.93）无明显差异。 表

24、明弹力袜未明显减小血栓后综合征风险但当前的证据仍不充分,物理预防禁忌症,1、充血性心衰、肺水肿或下肢严重水肿； 2、下肢DVT、血栓性静脉炎或PE； 3、间歇充气加压装置和梯度压力弹力袜不适用于下肢局部情况异常，如皮炎、坏疽、近期接受皮肤移植手术等； 4、下肢血管严重动脉硬化或其他缺血性血管病、下肢严重畸形等,五）药物预防,低风险: 不需要特殊的药物或物理预防; 中等风险但无高出血风险：LMWH、普通肝素或物理预防。 中等风险但合并较高出血风险：物理预防。 高风险但无高出血风险：LMWH、普通肝素、磺达肝癸钠或利伐沙班等药物同时采用物理预防。 高风险但合并较高出血风险：物理预防直至出血风险降低

25、再药物预防。 预防性抗凝药物应用一般715天，可根据病情延长至35天,围手术期抗凝,2014年围手术期医学9大进展8.联合使用压迫和抗凝在预防大手术患者术后深静脉血栓形成上优于单一做法。 在该系统评价和Meta分析，研究者发现，在深静脉血栓形成的高危患者中，联合使用压迫和抗凝治疗比任和单一做法更有效。 Top 9 updates in perioperative medicine from 2014. healio. May 1, 2015,手术前是否停用抗凝药物,停用抗凝药物的风险 围手术期停用阿司匹林使卒中的发生风险增加了40%。 围手术期即使短期停用华法林（小于5天）也增加了血栓事件的风

26、险。（RR值5.5,围手术期不停用抗栓药物的出血风险,停用抗凝药物的临床实践,行大手术或大型侵入性操作的患者，中止抗凝治疗能减少围手术期出血的风险，继续治疗会增加出血风险。 接受小手术的患者，不一定要中止抗凝治疗,何时中止抗凝,术前口服华法林者，建议至少提前5天停药（5天左右凝血功能可恢复正常）。若术前1-2天复查INR在2-3的病人，可口服小剂量维生素K1（1-2mg），可在24h内纠正华法林的抗凝效果。皮下注射维生素K1 10mg，在8-10h内可纠正华法林的抗凝效果。如术晨INR2.0，考虑推迟手术或给予输注新鲜冰冻血浆。 接受治疗剂量LMWH的患者，术前最后一次注射仅给半量，且至少在术

27、前12小时进行；接受治疗剂量UFH的患者，术前最后一次注射应在术前6小时进行,如果中止抗凝，是否有必要桥接抗凝,防出血优先于防血栓： 通常不考虑血栓栓塞风险。为了安全起见而使用桥接，宁可不预防血栓形成也要预防不良出血事件（ACC. Sep 30, 2015）。 有DVT形成高危因素：在停用华法林期间采用桥接治疗（HUF、LMWH） 中度风险：行风险评估来衡量桥接抗凝的利弊。 低风险：不用桥接抗凝。 由于半衰期短，直接口服抗凝药（达比加群、利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班）不需要考虑肝素桥接,如何桥接,高危患者，停华法林期间推荐首选治疗剂量的LMWH作为过渡性治疗。停药第2天起复查INR，当INR小

28、于2.0即应开始使用。或自停用华法林36h后开始使用。 中危患者建议给予治疗剂量或小剂量的LMWH或静脉注射UFH。 低危患者则仅给予小剂量LMWH或无过渡性治疗,如何桥接,对于采用UFH进行桥接治疗的患者，建议术前4-6小时停用UFH治疗。 对于采用LMWH进行桥接治疗的患者，建议最后一次使用LMWH的时间为术前24小时。 对于采用LMWH进行桥接治疗的患者，如果进行的是高出血风险的手术，建议术后48-72小时重新开始LMWH的治疗，而不是24小时内开始,何时恢复,当确定止血有效且安全后，通常在术后6h首先使用LMWH或UFH。华法林可在手术后1224小时或患者能够口服抗凝药时开始服用。剂量

29、与手术前维持剂量相同，时间需与肝素抗凝重叠数日。 对于手术创伤大，出血风险高的患者，术后给予LMWH或UFH的时间可推迟至72小时或患者凝血状态稳定后（硬膜外镇痛病人避免使用肝素,七、DVT的治疗,一）早期治疗1、抗凝治疗 （1）地位和作用 是DVT的基本治疗，可抑制血栓蔓延、有利于血栓自溶和管腔再通，从而减轻症状、降低PE发生率和病死率。但是单纯抗凝不能有效消除血栓、降低 PTS发生率,2）抗凝方案,急性期DVT：维生素K拮抗剂联合LMWH或UFH；在INR达标且稳定24小时后，停LMWH或UFH。 也可以选用直接（或间接）a 因子抑制剂。高度怀疑DVT者，如无抗凝治疗禁忌证，在等待检查结果

30、期间可行抗凝治疗，根据确诊结果决定是否继续抗凝。有严重肾功能不全的患者建议使用UFH,3）抗凝的疗程,一过性危险因素（如外科手术）且首次发生：维生素 K拮抗剂3个月； 危险因素不明的首发DVT:维生素K拮抗剂6-12个月或更长，但疗程长短要权衡利弊 ； 首发DVT的癌患者：低分子肝素 3-6月后，长期口服维生素K拮抗剂治疗； 具有血栓形成的原发性危险因素的首发患者DVT复发率高，应长期口服维生素K拮抗剂 ； 反复发病的DVT患者：长期抗凝,4）抗凝药物使用方法,UFH：起始剂量为80-100U/kg 静脉推注，之后以l0-20U/（ kgh）静脉泵入，以后每 4-6小时根据APTT再作调整，使

31、APTT-INR保持在1.5-2.5。使用的第3-6天复查血小板计数， HIT诊断一旦成立，应停用,4）抗凝药物使用方法,LMWH：出血性不良反应少，HIT发生率低于UFH，使用时大多数患者无需监测凝血功能。临床按体重给药，每次100U/kg，每12小时1 次，皮下注射，肾功能不全者慎用,4）抗凝药物使用方法,华法林：治疗首日常与LMWH或UFH联合使用，剂量 2.5-6.0mg/d，2-3天后开始测定PT-INR，当INR稳定在2.0-3.0并持续24小时后停LMWH或UFH，继续华法林治疗,4）抗凝药物使用方法,直接凝血酶（a因子）抑制剂： 阿加曲班：成人常用量一次10mg，一日2次，稀释

32、后2-3小时的静脉滴注。达比加群：每次150mg，每日两次,4）抗凝药物使用方法,直接Xa因子抑制剂 利伐沙班：每次10mg，每日1次； 阿哌沙班：每次2.5mg，每日两次； 达比加群酯:每次110mg，每日两次,4）抗凝药物使用方法,间接a 因子抑制剂-磺达肝癸钠 治疗剂量个体差异小，每日1次2.5mg，皮下注射。 无需监测凝血功能。 对肾功能影响小于LMWH,八、凝血功能监测,PT,凝血酶时间 （TT,九、抗凝相关严重出血的处理,一）纠正危险因素 1、纠正高血压、改善肝肾功能、减少或避免与非甾体类抗炎药/抗血小板药联合应用及避免酗酒等。 2、停用抗凝剂：DOAC半衰期5-17小时，非紧急情

33、况下无需使用逆转剂，但致命性严重出血或行非选择性重大外科手术时则需要逆转策略； 3、控制活动性出血、维持充足的体液、氧气与血液动力学供应、必要时输注红细胞、输注血小板,九、抗凝相关严重出血的处理,二）抗凝逆转剂： 鱼精蛋白、维生素K、血液透析、口服活性炭、抗纤溶药物（氨甲环酸、加压素）、血液制品、凝血酶原复合物（PCC）与特定的逆转剂,1、维生素K,维生素K需要数小时才能生效，所以不应单用于ICH的紧急治疗。高剂量（5-10mg）维生素K可以更快且更好地逆转INR，且一次性应用优于分次使用，静脉注射优于皮下注射和口服。在静脉用药时，有0.03%的患者存在过敏风险,2、鱼精蛋白,剂型：5ml:5

34、0mg，l0ml:0.1g 作用：静注能够逆转肝素类似物的抗凝作用。输注速度过快易引起全身性低血压和心动过缓。 (1)UFH：半衰期不到一个小时，所需的鱼精蛋白剂量取决于停药后的时间。在距最后一次用药2-3小时内，每快速反转100U UFH需要1mg鱼精蛋白(总剂量不超过50 mg,2、鱼精蛋白,2）依诺肝素过量：过量8小时内，每1mg依诺肝素给1mg 鱼精蛋白，可使60%患者获益；如果过量超过8小时或第1剂后4小时后仍持续出血，每1mg依诺肝素给0.5 mg鱼精蛋白,2、鱼精蛋白,3）达肝素钠或亭扎肝素过量：每100 单位达肝素钠或亭扎肝素给1mg鱼精蛋白；若4小时后APTT仍延长，每100

35、单位达肝素钠或亭扎肝素给0.5mg鱼精蛋白； （4）LMWH有更长的半衰期，且使用鱼精蛋白逆转的效果有很大变异性；这可能与鱼精蛋白结合小分子LMWH的能力较差有关。 （5）达那肝素和磺达肝素 鱼精蛋白不能有效逆转其抗凝作用，逆转可分别采用rFVIIa和aPCC,3、新鲜冰冻血浆(FFP,首剂FFP的使用时间每延迟30分钟，其在24小时内逆转INR的可能性就会降低20%。FFP治疗只能使9.6%患者的INR降低。而且，FFP治疗所需的15-30 mL/kg的治疗剂量，可能会导致患者急性肺损伤和循环超负荷,4、凝血酶原复合物PCC,与FFP相比较，其具有输注速度更快、输注量更少和逆转INR更快的优

36、势。可以在数分钟内使INR正常，71%患者的INR在1小时内逆转，可以改善相关患者的预后，比如增加生存率和减少血肿扩大等。感染并发症较FFP治疗更少。血栓栓塞并发症发生率为1.4%。 含有三种（II、IX、X）或四种（II、VII、IX、X）维生素K依赖性凝血因子。三因子PCC改善患者病死率的效果优于四因子PCC,5、重组FVIIa（rFVIIa,比FFP更快地纠正INR，但在不能防止血肿扩大，且血栓栓塞并发症风险的增加（9% vs.4%），现行指南建议反对单用rFVIIa逆转VKA的作用,三）使用TSOAC过量的处理,1.用药时间未超过2小时，可给予活性炭或洗胃。 2.血液透析：适合于达比加

37、群，且只能清除一部分。利伐沙班和阿哌沙班因与蛋白高度结合，故血透无效。 3. 凝血因子替代：3-因子凝血酶原复合物（PCC，Bebulin)、4-因子PCC,Kcentra)、活性PCC(FEIBA)或重组因子VIIA。 4、抗纤溶：可以静注1g氨甲环酸，8小时后可再用1g。 4.药物抑制剂：Idarucizumab是注射用单克隆抗体片段，是达比加群特异性抑制剂,五）血小板抑制剂过量,1、输注血小板：血小板抑制剂引起的血小板抑制是不可逆且对血小板的影响会保持7天。因此，需要输注血小板，每3或4天重复输注。 2、去氨加压素：可激活VIII因子和组织纤溶酶原，缩短APTT。可改善血小板聚集；但去氨加压素可致动脉痉挛,2016版美国ACCP-10抗栓指南,主要更新点： 1）针对腿部DVT或PE的非肿瘤患者，建议使用TSOAC，而不用维生素K拮抗剂。 2）停止抗凝治疗的不明原因近端DVT或PE患者，如无禁忌，应接受阿司匹林来降低复发。 3）对于下肢急性DVT患者，不推荐使用弹力袜来预防PTS。对有PTS症状的患者可以试用逐级增压弹力袜。 4）PE风险低的患者可以在家接受治疗或早期出院,长期和延长的抗凝选择,1.对于近端DVT或PE患者，推荐3个月抗凝治疗，TSOAC优于VKA，VKA优于LMWH