苯甲酸阿格列汀的合成工艺研究

1、苯甲酸阿格列汀的合成工艺研究苯甲酸阿格列汀是日本 Takeda 公司研发的一种新型的二肽基肽酶-IV 抑制剂，通过抑制 DPP-IV 活性减少 GLP-1 在体内的失活，增加 GLP-1 在体内的水平，而 GLP-1 能以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌，并抑制胰高血糖素分泌，从而发挥降糖疗效。该品种于 2010 年 6 月获日本药监局批准上市，商品名：锭R，临床主要用于治疗 2 型糖尿病，可明显降低血红蛋白 Alc 的水平，未增加低血糖的发病率，耐受性良好。1 合成试验通过文献检索，对苯甲酸阿格列汀的合成路线设计如下：将 2-氰基苄溴和甲苯加入三口瓶，搅拌，滴加 6-氯-3-甲基尿嘧啶的

2、N-甲基吡咯烷酮溶液，加热至 6065，3.5h 后，降温至 20以下，滴加去离子水 100mL，降温至 0，搅拌 12h，过滤，滤饼用异丙醇打浆，过滤，45鼓风干燥得中间体 I。将中间体 I、二异丙基乙胺、水、异丙醇和碳酸钾依次加入三口瓶，搅拌，加热至 6065，36h 后，减压蒸馏，残余物用四氢呋喃溶解，降温至 05，用 6M 盐酸将 pH 值调至小于1，搅拌 12h。过滤，滤饼用异丙醇冲洗，45鼓风干燥得到中间体 II。将中间体 II 和水加入三口瓶，加热至 40，搅拌 0.5h，过滤，滤液用乙酸乙酯洗涤，将水相降温至 05，用碳酸钾将pH 值调至 10，搅拌，用二氯甲烷萃取，有机相用

3、23%的氯化钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到中间体。将中间体 III 和乙醇加入三口瓶，加热至 40，搅拌至全溶，加入苯甲酸，搅拌 2h，过滤，滤饼用乙醇冲洗，45鼓风干燥5h，得到苯甲酸阿格列汀。由上述工艺路线及目标产物的结构分析可知，苯甲酸阿格列汀分子中有一个手性中心，是由（R）-3-氨基哌啶引入的，2-（6-氯-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1（2H）-基）甲基）苄氰在回流的条件下，与（R）-3-氨基哌啶发生 SN2 取代反应。反应过程如下：哌啶 N 为仲胺而 3-氨基为伯胺，哌啶 N 的碱性要大于氨基 N 的碱性，因此是哌啶 N 与氯原子发生 SN2 反应

4、，3-氨基并未参与反应，而且反应是发生在嘧啶环上而不是哌啶环的氨基取代的 3 位，因此此步从反应过程和反应机理上均不涉及构型的反转。因此，阿格列汀的光学纯度与（R）-3-氨基哌啶双盐酸盐之间有相关性，严格控制（R）-3-氨基哌啶的光学纯度可决定阿格列汀的光学纯度是否合格。在纯化阿格列汀及最终成盐时，亦不存在使哌啶环上的氨基产生消旋的可能。（R）-3-氨基哌啶双盐酸盐光学纯度测定方法：色谱柱：ODH 柱 5μm，4.6mm×250mm；流动相：正己烷：无水乙醇=91；波长：210nm；柱温：35；流速：0.8ml/min苯甲酸阿格列汀的光学纯度测定方法：色谱柱：ODH 柱 5&

5、mu;m，4.6mm×250mm；流动相：无水乙醇：正己烷=91；波长：278nm；柱温：35；流速：0.8ml/min采用上述检测方法，本品的合成工艺，通过将不同光学纯度的（R）-3-氨基哌啶双盐酸盐分三批制备成苯甲酸阿格列汀，并最终检测其成品的光学纯度，得出如下结果：由表结果可见，（R）-3-氨基哌啶双盐酸盐光学纯度与苯甲酸阿格列汀之间的光学纯度有对应关系，通过控制（R）-3-氨基哌啶双盐酸盐光学纯度大于 98%即可保证苯甲酸阿格列汀光学纯度合格。2 结果与讨论综上所述，阿格列汀的光学纯度完全取决于（R）-3-氨基哌啶的光学纯度，在制备阿格列汀时，只要严格控制（R）-3-氨基哌

6、啶的光学纯度即可。因此，我们通过研究对（R）-3-氨基哌啶的光学纯度和阿格列汀的光学纯度之间建立起关系，以期达到通过控制（R）-3-氨基哌啶的光学纯度即可使苯甲酸阿格列汀的光学纯度符合要求（不得过 0.5%），从而提高了合成的效率。此方法操作简单易行，控制苯甲酸阿格列汀光学纯度合格较为可靠，适合工业化生产时运用。参考文献1张淑芳.治疗糖尿病的新药 NESINA 获批在日本上市J.中国执业药师，2010，12（16）：54.2周英红，黄文龙，张惠斌，等.GLP-1 受体激动剂及 DDP-IV 抑制剂的研究进展J.中国药科大学学报，2008，39（5）：385-391.3 王珊，范鸣. 抗 2 型糖尿病药物 Alogliptin J. 药学进展，2008，32（7）：326-327