卵巢功能保护-张永辉

1、peking university international hospital,绝经前乳腺癌患者卵巢功能保护问题探讨 乳腺外科 张 永 辉 2017-11-27,case1 患者女性，27岁，未婚无男朋友，发现左乳及左腋窝肿物； 乳腺肿物切检病理诊断为：非典型髓样癌，可见脉管侵犯 级，er(-)pr(-)her-2（-），腋窝淋巴结fna可见癌细胞，无远处转移，ct2n1m0； 拟行新辅助化疗； 患者将来有生育要求,case (病例）例,是否需要卵巢功能保护？如何保护,case2 患者女性，39岁，已婚，育有1子，发现右乳及右腋窝肿物1周； 乳腺肿物cnb病理诊断为：idc级，er(-)pr

2、(-)her-2（-），腋窝淋巴结fna可见癌细胞，无远处转移，ct2n1m0； 拟行新辅助化疗； 二胎政策开放，患者咨询治疗后能否生二胎,case (病例）例,该患者又如何进行卵巢功能保护,5,一项乳腺癌多中心研究中小于40岁患者（n=620）的调查,j clin oncol 2014；32:1151-1156,jama oncol 2016; 2(1): 6573,中国乳腺癌发病年龄较欧美低， 育龄期女性比例更大,j clin oncol 2013; 31:2500-2510,中国癌症杂志 2013;23(8):561-569,欧美数据,1,5,化疗致卵巢功能早衰的原理,化疗损伤相对成熟的

3、卵泡使激素水平下降 负反馈升高的fsh继续促进原始卵泡成熟 化疗继续破坏发育成熟的卵泡 卵巢储备被耗竭 女性卵母细胞不可再生，化疗对卵巢的损害是不可逆的,nat med 2011;17,1562-1563,fsh,化疗致卵巢功能早衰（pof）是化疗后导致卵巢功能受损而出现的综合症：闭经，性器官萎缩、fsh lh e2 化疗导致的闭经（cia）症状往往比正常绝经时更剧烈和更持久 cia发生率发生率4%-90%，部分患者永久绝经、失去生育能力,jama oncol 2016; 2(1): 6573,化疗致卵巢功能早衰定义及表现,月经状态指标 化疗后连续3个月以上的闭经、(fsh)30miu/ml

4、（多个研究其定义有差异，后述,影响因素： 年龄、药物种类、药物累积量等,化疗致闭经（cia）的界定,chin j obstet gynecol 2006; 41(2):139-141,卵巢储备功能性指标：amh、inhibin-b、囊状卵 泡计数(afc)，pof患者amh水平降低甚至测不到,化疗影响卵巢储备功能,j clin oncol 2006;24:4044-6,影响因素：年龄,j clin oncol 2006; 24:1045-1051,影响因素：药物种类,j clin oncol 2011; 29:1110-1116,ac-t: 83.3% at: 47.1% tac: 67.2,

5、crit rev oncol hematol 2014;89:27-42,nsabp b-30,环磷酰胺为高生殖毒性的化疗药物，但乳 腺癌化疗推荐率非常高。 接受他莫昔芬治疗患者的闭经率显著高于 未接受他莫昔芬治疗的患者,5-fluorouracil,1,5,gnrh激动剂是天然gngh活性的50-100倍与垂体促性腺细胞上的gnrh受体结合，形成二聚体不易解聚，使天然gnrh无受体与之结合； 下调gnrh受体,耗竭fsh和lh,最终降低e2； 其它机制（抗凋亡,nat med 2011;17,1562-1563,gnrh-a,gnrh激动剂代表药物：戈舍瑞林 亮丙瑞林 曲普瑞林 达菲林,化疗

6、不加gnrh-a 化疗损伤相对成熟的卵泡 fsh继续促进原始卵泡成熟 化疗继续破坏发育的卵泡 卵巢储备被耗竭,gnrh-a后化疗 gnrh-a耗竭fsh fsh低水平不使卵泡发育 原始卵泡受化疗损伤小 gnrh-a撤退后卵泡发育恢复,nat med 2011;17,1562-1563,1,5,3,化疗联合gnrh是否影响肿瘤治疗效果：安全性数据text（hr,背景：hr+乳腺癌化疗联合tam影响疗效(swog8814)，hr+乳腺癌化疗联合gnrh,text:gnrh联合化疗 soft:化疗不与gnrh联合,无 乳 腺 癌 间 期,hr+乳腺癌化疗+gnrh不 影响疗效，远期生存影响 尚未知,

7、n engl j med 2014 ; 371(2): 107118,化疗联合gnrh是否影响肿瘤治疗效果：安全性数据poems（hr,hr-乳腺癌化疗+gnrh改善dfs 与os，具体机制尚不明确,n engl j med 2015 372(10): 923932,1. fertil steril 2009; 91:694-697,2. j clin oncol 2011; 29:2334-2341,4. j clin oncol 2012;30:533-538,5. obstet gynecol 2013;121:7886,6.n engl j med 2015; 372(10): 923

8、932,7.annals of oncology 2017;28: 18111816,化疗联合gnrh是否保护卵巢功能：有效性数据（多中心、前瞻性、随机、对照研究,3. jama 2011;306:269-276,promise-gim6研究,比较化疗与化疗+曲普瑞林治疗绝经前ebc的多中心iii期研究（16家意大利研究中心,化疗方案：cmf、蒽环类+/-泰素的方案 曲谱瑞林应用：3.75mg im q4w，化疗前至少一周起至末次化疗前 主要终点：化疗结束1年时化疗导致的早期绝经率（卵巢早衰率） -定义： 1.化疗后闭经满1年；2.fsh/e2达绝经后水平； 3.未测fsh/e2但满足条件1则

9、认定早期绝经,化疗结束1年时卵巢 早衰(早期绝经)率,jama 2011;306:269-276,promise-gim6研究基线评估,jama 2011;306:269-276,promise-gim6研究结果,风险比0.28，p0.001 化疗+曲普瑞林绝对获益17%, p0.001,jama 2011;306:269-276,promise-gim6研究 comment,jama 2011;306:269-276,对照组化疗后卵巢早衰的发生率较低于预期值60% promise-gim6研究定义为化疗后闭经满1年，其它研究多为3-6月。 激素受体阴性未接受tam治疗的患者月经恢复率较使用t

10、am的高， 再次确认tam增加闭经率 鉴于不同中心条件不同，fsh检测率67%，且为多个采样时间点 随访时间短，至末次随访仅有4例生育情况记录，月经恢复优势是否转化 为生育能力保存优势尚不能定论。 试验组及对照组并没有卵巢储备能力的数据,promise-gim6研究后续长期随访结果（m=7.3年,5年累计月经恢复率： 曲谱瑞林+化疗组对比 单独化疗组绝对获益8.6,hr, 1.28 95% ci, 0.98-1.68; p = .07; age-adjusted hr, 1.48 95% ci, 1.12-1.95; p = .006,两组的dfs、出生率比较无 统计学意义,jama 2015

11、;314(24):2632-2640,72.6,64.0,poems/s0230研究,比较化疗与化疗+戈舍瑞林治疗绝经前hr（-）的多中心iii期临床研究,1:1,n engl j med 2015; 372(10): 923932,poems/s0230研究,分层标准： 化疗方案：均含环磷酰胺，再分层为含或不含蒽环类 年 龄：40 岁 vs. 40-49岁 戈舍瑞林应用：3.6mg ih q4w，化疗前至少一周起至末次化疗前后2周 主要终点：化疗后2年卵巢功能衰竭率 -定义为前6个月闭经且fsh在绝经后范围 次要终点：1年及2年的卵巢功能紊乱率 -定义为前3个月闭经且fsh/雌二醇和/或抑制

12、素b水平在绝经后范围 探索性终点：dfs 和os,n engl j med 2015; 372(10): 923932,poems/s0230研究-基线特征,n engl j med 2015; 372(10): 923932,poems/s0230研究不良反应,n engl j med 2015; 372(10): 923932,戈舍瑞林组最常见的不良反应为热潮红、情绪变化、阴道干燥和头痛 仅发生1例4级不良反应，为血栓事件,poems/s0230研究结果-主要终点,n engl j med 2015; 372(10): 923932,分别将年龄和化疗方案通过分层因素或多变量校正进行分析,l

13、ogistic回归分析结果,poems/s0230研究结果次要终点,n engl j med 2015; 372(10): 923932,对年龄和化疗方案进行校正分析,poems/s0230研究结果次要终点,n engl j med 2015; 372(10): 923932,poems/s0230研究结果探索性终点 （安全性,n engl j med 2015; 372(10): 923932,dfs,os,lhrhr,poems/s0230研究 comment,没有完成实际入组计划， 38%的患者缺少终点数据，但无证据显示影响两组对比有效性，且进行了敏感性分析结果一致。 dfs与os在分期

14、校正后未显示显著的获益，但也说明了hr-患者化疗+gnrh肿瘤治疗效果的安全性。 2年gnrha治疗保护卵巢功能的最大规模研究， 多个研究终点结果均显示出一致的获益。 提供了最多怀孕结果数据的研究。 仍没有卵巢功能储备amh的数据,anglo celtic group option研究（2017.英国,比较化疗与化疗+戈舍瑞林治疗绝经前的多中心iii期临床研究,annals of oncology 2017;28: 18111816,anglo celtic group option研究（2017.英国,annals of oncology 2017;28: 18111816,化疗方案：环磷酰

15、胺+/-蒽环类+/-泰素，辅助化疗需在术后8周内 戈舍瑞林应用：3.6mg ih q3-4w，化疗前1-2周直至末次化疗结束 主要终点：化疗后2年时的闭经率、卵巢功能不全（poi）率 -定义 闭经：化疗结束后12-24月无月经 poi：化疗结束后12-24月无月经+fsh25 iu/l 激素监测与评估 化疗第3周期、末次化疗后、9月、12月，此后每年1次,anglo celtic group option研究-结果,annals of oncology 2017;28: 18111816,闭经率：38% vs 22% （p=0.015,根据年龄层的闭经率 40岁 25.4%vs10% p=0.

16、032 40岁 54.2%vs45.9% p=0.376,anglo celtic group option研究-结果,annals of oncology 2017;28: 18111816,poi率：34.8% vs 18.5% （p=0.048,根据年龄层的poi率 40岁 20%vs2.6% p=0.038 40岁 47.2%vs42.3% p=0.798,anglo celtic group option研究-结果,annals of oncology 2017;28: 18111816,fsh在第12月、24月gnrh 组均较化疗组低 p=0.027 ；p=0.001,化疗组,gn

17、rh-a组,mean+sem,anglo celtic group option研究-结果,annals of oncology 2017;28: 18111816,amh在化疗后均明显下降 （2年时化疗组下降95%， gnrh-a组93%）但两组间比 较无统计学差异,化疗组,gnrh-a组,anglo celtic group option研究 comment,annals of oncology 2017;28: 18111816,amh在化疗后均明显下降 （2年时化疗组下降95%， gnrh-a组93%）但两组间比 较无统计学差异,研究再次证实了gnrh-a减少了化疗诱导的卵巢功能不全（

18、poi）的风险，但存在年龄相关性，对40岁及以下的女性更有效 amh在化疗后显著下降（包括gnrh组），且两组amh根据年龄校正后提示无显著差异。无证据说明gnrh-a对卵巢储备功能的保护,来自jama oncol 2016年的meta分析,jama oncol 2016; 2(1): 6573,impact of gnrh resumption of regular menses and pregnancies forest plots: menses resumption after 6 months among evaluable patients,or = 2.41; 95% ci 1

19、.404.15; p= 0.002,gnrh增加月经恢复率与生育率,来自jama oncol 2016年的meta分析,jama oncol 2016; 2(1): 6573,impact of gnrh resumption of regular menses and pregnancies forest plots: menses resumption after 12-24 months among evaluable patients,or 1.85; 95% ci 1.332.59; p = 0.0003,gnrh增加月经恢复率与生育率,小结,多项研究样本量均不大，定义的观察终点不甚

20、统一，完成质量不是非常好，结论异质性较明显，但尚能说明gnrh-a对月经恢复率的作用 研究的终点主要为月经的恢复，对卵巢的储备功能研究较少，月经恢复是否转化为生育能力证据不足 meta分析显示了显著增加了月经恢复率，但生育率的增加仅仅来自有 限的试验数据，证据级别不足，保存生育能力的临床应用价值有待进一步 验证,randomized trials have shown that ovarian suppression with gnrh agonist therapy administered during adjuvant chemotherapy in premenopausal wome

21、n with er-negative tumors may preserve ovarian function and diminish the likelihood of chemotherapy-induced amenorrhea(category 2a,2017 v2.nccn指南认为绝经前er阴性乳腺癌患者辅助化疗时应用 gnrh-a可能保护卵巢功能，减少化疗导致的闭经（证据级别 2a,ago指南认为gnrh于化疗前2周应用可保护卵巢功能（证据级别 1a/b） 应用于生育功能保留时（证据级别 4/c,breast care 2017;12:172-183,the role of gnrh agonists in preventing chemotherapy-related ovarian failure has been recently supported by the efficacy data (less premature ovarian failures and more pregnancies) from the poems trial (er-negative patients) and safety data from text trial (er-posit