安步乐克的多靶点循环改善剂(ppt 64页).ppt

1、安步乐克： 在日本与阿司匹林享有同等地位的 多靶点循环改善剂,三菱制药株式会社,世界首次合成的5-HT2受体阻断剂,安步乐克 ANPLAG,5-羟色胺的作用及ANPLAG的作用点,靶点一：抑制血小板凝集 靶点二：抑制病变血管收缩 靶点三：抑制血管平滑肌增殖 靶点四：改善侧枝循环血流量 靶点五：改善红细胞变形能力 (三个抑制两个改善,安步乐克多靶点循环改善剂,口服ANPLAG后1.5小时即可出现抑制血小板凝集作用,口服ANPLAG可显著抑制同时添加5-羟色胺与胶原诱发的血小板凝集。凝集的抑制作用，出现比较快，服药后1.5小时即可达到最高峰并持续48小时，12小时后凝集性示恢复倾向,健康成年男子6

2、例口服ANPLAG 100mg。1.5，4，6及12小时后测定血小板凝集率,安步乐克对血管的双重作用,抑制受损血管的收缩,抑制侧枝血管的收缩,改善循环血流量,培达、德纳、PGI2扩张正常血管,Dual Effect（受损血管侧枝血管） 血管扩张作用,安步乐克对血管平滑肌细胞增殖的抑制作用,0,无增殖因子,5-羟色胺 1uM,血管紧张素 uM,PDGF 1uM,内皮素 1uM,Sushil K.Sharma.et.al:Ann Thorac Surg,71.1856,2001,细胞数,05,对照,安步乐克,N=5 P0.05,山义光：5-羟色胺研究在循环系统领域的新开展161-67，2002 M

3、edical Review公司,控制 （n=40,0.1,0.08,0.06,0.04,0.02,0,沙格雷酯 （n=24,dIMT（mm/y,p0.01,给药3年的颈动脉平均肥厚度,公司内部资料,用于2型糖尿病患者时，盐酸沙格雷酯 对颈动脉平均肥厚度的影响,安步乐克(ANPLAG)改善5-羟色胺引起的侧枝循环障碍,结扎单侧股动脉，2-4周后在形成侧枝循环的大鼠股动脉起始部注入5-羟色胺，可观察到下肢血流减少且有侧枝循环障碍。安步乐克具有随剂量增加而增强的功能，其对由5-羟色胺引起的下肢侧枝循环血流量的减少具有改善作用,用设置在足底部激光多普勒血流计测定下肢流量,对侧枝循环障碍的血流改善作用（

4、动物模型Rat,p 0.05、 * * p 0.01 vs 対照群 (t-test) p 0.05 vs西洛他唑组（Dunnett method,晶利明 : 薬理治療32(11) 781-86, 2004,50,40,30,20,10,血流増加率（,沙格雷酯30mg/kg,得纳 300g/kg,西洛他唑 100mg/kg,平均値 SE （n=8,结扎大鼠右大腿动脉7天，使侧枝循环发达，将以下三种药物经口给药，然后经大腿动脉给予添加了ADP的血小板血浆，以减少血流量。用激光多普勒血流仪测定足趾部血流量，计算与对照组（给药组）之间的血流增加率,方法,n.s,安步乐克 给药后,安步乐克 给药前,島袋

5、勝也：Angiology Frontier 6(3), 264, 2007,症例：ASO患者（72歳、男性）、右第5趾壊死性病変、左第2、3趾壊死、Fontaine分類度、ABPI右0.31、左0.59 診断：両側髂骨外动脉狭窄、両側浅大腿動脈閉塞 造影CT撮影：口服安步乐克（300mg/day） 17日后复查,3D-CT用側副血行路発達評価ASO使用症例,CTA,对侧枝循环的评价,病例,安步乐克对动脉硬化闭塞症侧枝循环的影响,ANPLAG改善红细胞过滤速度,已知闭塞性动脉硬化症患者及糖尿病患者的红细胞过滤速度降低，闭塞性动脉硬化症(ASO)患者口服ANPLAG(75mg-300mg/日，共4

6、周)，ANPLAG自服药开始之日起就可使红细胞变形能指标的过滤速度上升,各检查日的给药后1.5小时采血，用Reid变法测定红细胞过滤速度,改善微循环,准确定位 针对根本,血栓形成与侧枝血管收缩导致缺血加重,侧枝循环血管对 5羟色胺高度敏感,已有的血栓,抑制 血栓形成,抑制血管收缩 确保侧枝循环畅通,改善红细胞变形能力 改善微循环,安步乐克针对病变血管,侧枝循环障碍,糖尿病与5羟色胺的关系,红细胞膜蛋白的糖化 血糖上升 血中纤维蛋白原上升 血液粘度上升 （发生shear indue凝集,激活血小板 释放5羟色胺等,变形能力下降,改善,抑制,5-HT2 受体,循环 障碍,血管收缩亢进 血小板凝集

7、亢进,安步 乐克,改善,促进血管内膜 肥厚,微 循 环 障 碍,糖 尿 病,糖尿病大血管障碍 糖尿病小血管障碍 糖尿病神经障碍,安步乐克治疗糖尿病PAD的临床评价,糖尿病合并ASO临床疗效1、2、3、4 安步乐克与阿司匹林对照比较治疗糖尿病下肢血管病变疗效观察 安步乐克对糖尿病性神经障碍的临床效果 安步乐克治疗糖尿病周围神经病变临床疗效观察 安步乐克治疗糖尿病肾病 安步乐克治疗糖尿病足 安步乐克对間歇性跛行患者歩行障害的改善效果 （ WIQ项目,糖尿病合并的临床疗效 1,温度记录法得出的皮肤温度平均值，给药前为25.02.7，给药后为28.52.7，呈有意的上升，经确认，10例全部都上升,用温

8、度记录法得出的足部皮肤温度的变化,安步乐克（盐酸沙格雷酯）对糖尿病并发ASO患者 末梢循环的改善作用,井村满男等： Med Post 42 (2) 111-14, 2004,针对2型糖尿病并发Fontaine分类度的ASO患者10例（597岁），进行安步乐克（200mg/day）给药24个月，用温度记录法对足部皮肤温度进行了测量,注意：安步乐克经当局批准的 用法/用量为1天300mg（分3次,右足背动脉的血流量，在给药前是13.69.7cm/s， 给药后是23.014.5cm/s，呈现有意的增加,多普勒超声波检查法得出的足背动脉血流量的变化,左足背动脉的血流量，在给药前是13.06.8cm/s

9、， 给药后是22.216.2cm/s，呈现有意的增加,给药前,0,给药后,10,20,30,40,50,60,cm/s,P0.01,给药前,0,给药后,10,20,30,40,50,60,cm/s,P0.05,右足背动脉,左足背动脉,n=10,n=10,井村满男等： Med Post 42 (2) 111-14, 2004,安步乐克（盐酸沙格雷酯）对糖尿病并发ASO患者 末梢循环的改善作用,糖尿病合并的临床疗效,用温度记录法得出的足部皮肤温度的变化（效果显著的例子,进行安步乐克给药前,进行安步乐克给药4个月后,安步乐克（盐酸沙格雷酯）对糖尿病并发ASO患者 末梢循环的改善作用,井村满男等： M

10、ed Post 42 (2) 111-14, 2004,Hotta N, et al. Clin Drug Invest 18: 199-207, 1999,ASO自觉症状的改善效果,重 症,中度病症,轻度病症,无症状,安步乐克（盐酸沙格雷酯）对糖尿病并发ASO患者 的ASO自觉症状的改善效果,冷感,100,80,60,40,20,0,治疗前 （n=136,1个月后 （n=135,2个月后 （n=131,3个月后 （n=130,静息痛,100,80,60,40,20,0,治疗前 （n=73,1个月后 （n=72,2个月后 （n=70,3个月后 （n=67,麻木,100,80,60,40,20,

11、0,治疗前 （n=164,1个月后 （n=164,2个月后 （n=160,3个月后 （n=158,1.0,0.5,给药前,0.7,0.9,3个月后,2个月后,1个月后,0.6,0.8,API,n=125,n=95,n=93,n=117,n=60,n=47,n=49,n=67,p0.05 vs 给药前 p0.01 vs 给药前 （paired t-test,Hotta N, et al. Clin Drug Invest 18, 199-207, 1999,安步乐克（盐酸沙格雷酯）对糖尿病并发ASO患者 API的改善作用,API 的变化,糖尿病合并的临床疗效,Hotta N. et al.: C

12、lin Drug Invest 18（3） 199-207，1999,安步乐克（盐酸沙格雷酯）对糖尿病并发ASO患者 神经障碍的改善作用,振动觉阈值的变化,给药前,运动神经传导速度的变化,给药前,给药后,1个月,2个月,3个月,5,4,3,2,1,0,45,40,35,30,振动觉阈值(得分,MNCV（m/sec,所有病例（与给药前相比，P=0.004,给药前的阈值4的病例 （与给药前相比，P0.0001,全部病例,给药前的MNCV40m/sec例,p0.05 vs 给药前 t-检定,n=166,n=119,n=112,n=154,n=95,n=73,n=79,n=101,n=86,n=84,

13、n=48,n=55,弗里德曼试验,糖尿病合并的临床疗效,安步乐克（盐酸沙格雷酯）对糖尿病并发ASO患者 ABI的改善作用,铃木伸治： Therapeutic Research 23(9) 1923-34, 2002,ABI值的变化,运用自觉症状、ABI以及超声波法等进行诊断的结果为ASO患者的50例,按200300 mg/日的量，进行30个月的盐酸沙格雷酯给药。对于并发症，不终止以前开始使用的治疗药物，只是增加进行盐酸沙格雷酯给药。 ASO症状和ABI 利用超音波检查法检查颈动脉的肥厚度（IMT,运用post hoc test（Bonferroni/Dunn）， 与给药前进行比较，呈有意（有意

14、水平P0.0018,1.2,1.1,1.0,0.9,0.8,0.7,0.6,给药前,3M,6M,9M,12M,18M,24M,30M,meanS.D,IMT值的变化,运用post hoc test（Bonferroni/Dunn）， 与给药前进行比较，呈有意（有意水平P0.0018,给药前,3M,6M,9M,12M,18M,24M,30M,颈动脉狭窄率的变化,meanS.D,30,25,20,15,10,5,0,运用post hoc test（Bonferroni/Dunn）， 与给药前进行比较，呈有意（有意水平P0.0018,给药前,3M,6M,9M,12M,18M,24M,30M,mean

15、S.D,2.0,mm,1.8,1.4,1.0,0.6,0.4,0,1.6,1.2,0.8,0.2,安步乐克（盐酸沙格雷酯）对糖尿病并发ASO患者 颈动脉肥厚的改善作用,铃木伸治：Therapeutic Research 23 (9) 1923-34, 2002,阿司匹林,噻氯匹啶,西洛他唑,安 步 乐 克,山崎义光：方便临床的颈动脉超声测定,各种抗药物对IMT抑制的效果,冷感的改善效果,冷感：无,冷感：有,100,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,n=42,给药前,n=42,给药8星期后,p0.05,检定：X2检定,45.2% （n=19,21.4% （n=9,Ogaw

16、a S. et al.: Clin Exp Pharmacol Physiol 26（5-6） 461-4，1999开始制图,经确认，在对象患者42例中，有冷感症状的病例，给药前有19例，给药8周后，下降到9例,公司内部资料,安步乐克（盐酸沙格雷酯）对2型糖尿病 并发动脉硬化闭塞症患者的临床疗效,Ogawa S. et al.: Clin Exp Pharmacol Physiol 26（5-6） 461-4，1999,平均值SE,对下肢有冷感、麻木的ASO患者42例，进行安步乐克（盐酸沙格雷酯）300mg/日、持续8星期的给药，对冷感的改善程度以及对尿蛋白排泄量所产生影响进行了研讨,42 6

17、1.91.7 10.61.2 24/18 18（43） 6（14） 18（43） 16（38,病例数 年龄（岁） 糖尿病患病期间（年） 性別（男/女） 吸烟率（） 缺血性心脏疾病并发率（） 高血压并发率（） 高血脂并发率（,安步乐克（盐酸沙格雷酯）对2型糖尿病 并发闭塞性动脉硬化症患者的临床疗效,患者背景,在合用阿斯匹林、噻氯匹定、华法林、普伐他汀、ACE阻滞药、西洛他唑的情况下，不予变更，继续给药,公司内部资料,对尿蛋白排泄的影响,API 尿蛋白量,900,800,700,600,500,400,300,200,100,0,mg/日,n=9） 0.9 100,n=4） 0.9 100,n=1

18、6） 0.9 100,n=13） 0.9 100,给药前,给药后,平均值SE,Ogawa S. et al.: Clin Exp Pharmacol Physiol 26（5-6） 461-4，1999开始制图,把对象患者42例，按照API、尿蛋白量的情况，分为4组进行研讨后确认，发现100mg/日以上的组，尿蛋白的排泄发生有意的下降,有针对性的t-检定,公司内部资料,安步乐克（盐酸沙格雷酯）对2型糖尿病 并发闭塞性动脉硬化症患者的临床疗效,Ogawa S. et al.: Clin Exp Pharmacol Physiol 26（5-6） 461-4，1999,血浆中TXB2的变化,给药前

19、,200,100,0,平均值SE p0.01 vs 给药前 （有针对性的t-检定,给药后,pg/mL,在对象患者42例中，为了研讨药物对血浆中TXA2所产生的影响，对TXA2的代谢物TXB2进行测量后确认，通过盐酸沙格雷酯的给药，血浆中TXB2有了下降。 另外，经确认，尿液中的TXB2也有了下降,公司内部资料,安步乐克（盐酸沙格雷酯）对2型糖尿病 并发动脉硬化闭塞症患者的临床疗效,安步乐克与阿司匹林对照比较治疗糖尿病下肢血管病变疗效观察,安步乐克组,阿司匹林组,结 果 (ABI,符合入组标准的病例共33名，随机分组 安步乐克组 22例，100毫克，一日3次，3个月 阿司匹林组 11例，100毫

20、克，一日1次，3个月,王玉珍,许樟荣等 解放军306医院 2008,安步乐克与阿司匹林对照比较治疗糖尿病下肢血管病变疗效观察,符合入组标准的病例共33名，随机分组 安步乐克组 22例，100毫克，一日3次，3个月 阿司匹林组 11例，100毫克，一日1次，3个月,王玉珍,许樟荣等 解放军306医院 2008,无痛行走距离,米,安步乐克组,阿司匹林组,465.4,712.5,300,600,900,505,491,最大行走距离,米,安步乐克组,阿司匹林组,609,922,300,600,900,765,743,前,后,前,后,前,后,前,后,结论: 安步乐克主要减轻下肢乏力，疼痛等症状，增加行走

21、距离。对于部分血管的血液流速，阻力指数改善，ABI指数的提高有统计学意义。 对于提高患者最远和无痛行走距离，减轻病人下肢疼痛，对于提高病人的生活质量非常有益。 阿司匹林治疗糖尿病合并下肢血管病变无明显效果。 安步乐克服用方法简单，副作用轻微，非常适合糖尿病下肢血管病变的治疗。尤其适用于轻度和中度下肢血管疾病，或者是进行下肢血管疾病血管介入治疗和血管成形手术后治疗,安步乐克与阿司匹林对照比较治疗糖尿病下肢血管病变疗效观察,王玉珍,许樟荣等 解放军306医院 2008,安步乐克片对糖尿病性神经障碍的临床效果,冷感 麻木感 痛感,服药前,3个月后,n=9 n=32 n=6,无症状 轻度 中度 高度,

22、给有冷感、麻木感、疼痛的末梢神经障碍糖尿病患者用安步乐克(100mg) 1日300mg(分3)口服, 3个月后,讨论它的临床症状变化 口服安步乐克3个月后, 所有症状有改善,100% 80% 60% 40% 20% 0,100% 80% 60% 40% 20% 0,100% 80% 60% 40% 20% 0,服药前,3个月后,服药前,3个月后,安步乐克对糖尿病神经障碍的效果 -下肢神经传导速度的变化,腓总神经,服用6个月，腓骨神经和后胫骨神经的下肢运动神经传导速度明显改善 (P0.01) 对照组的平均值下降. （金泽医科大学 内分泌内科 细岛 弘行，他,胫后神经,安步乐克 x-x 对照 *

23、P0.01 (MSD,X,X,X,before,after,before,after,X,X,40.0 38.0 36.0 34.0 32.0 30.0 0.0,X,5-HT2受体拮抗剂安步乐克治疗糖尿病周围神经病变临床疗效观察,方法： 按1999年WHO诊断标准随机分为两组： 治疗组（安步乐克组）共48例：男30例，女18例 对照组 （弥可保组）：34例 男20例，女14例 其平均年龄、血糖、HbAlc、病程、DPN的病程两组之间无差异（P0.05,卢承德 2008年8月中华药学与临床,方法： 治疗期间，饮食和降糖治疗与前不变 治疗组安步乐克（5-HT2A拮抗剂）100mg， 一日三次餐后口

24、服； 对照组弥可保（甲钴酰胺）500mg， 日三次口服 两组疗程均3个月,卢承德 2008年8月中华药学与临床,5-HT2受体拮抗剂安步乐克治疗糖尿病周围神经病变临床疗效观察,疗效判定： 以临床症状消失，肌电图神经传导速度较前增加并大于5m/s或恢复正常为显效； 临床症状好转或缓解，肌电图神经传导速度较前增加，但小于5m/s而大于4m/s为有效； 临床症状无改善，肌电图神经传导速度无改变或小于4m/s为无效,卢承德 2008年8月中华药学与临床,安步乐克组显效14例，有效25例，无效12例 弥可保组显效4例，有效12例，无效18例,结果：总有效率治疗组明显优于对照组,安步乐克组,弥可保组,总有

25、效率,75,47,50,卢承德 2008年8月中华药学与临床,结果： 治疗组治疗前后神经传导速度比较，有显著性差异（p0.05,糖尿病,肾血管障碍,激活血小板,释放5-羟色胺,肾血管 收缩,肾血管内 血小板血栓,肾小球膜 细胞收缩,肾功能障碍,肾小球膜 细胞繁殖,安步乐克治疗糖尿病肾病,清水妙子等对沙格雷酯抑制糖尿病患者尿中微量蛋白排泄的效果，并将其与依那普利的疗效作了比较。 研究对象：尿中出现微量蛋白的2型糖尿病患者； 沙格雷酯，9例；依那普利，20例（其中4 例追加了沙格雷酯） 结果：沙格雷酯组及依那普利组患者的尿微量蛋白的排 泄均显著下降；两组中的下降水平接近。 结论：沙格雷酯治疗对减少

26、尿微量蛋白的排泄有效,口服安步乐克后尿中微量蛋白排泄量的变化,国立熊本医院 糖尿病中心 东辉 一郎等,16U,14U,18U,10g,14 12 10 8 6 4 2 0,10 8 6 4 2 0,H.7. 5/8 5/15 5/30 6/1 6/15 6/30 7/1 7/7,150mg,300mg,尿 糖 (g/日,尿 蛋 白 (g/日,安步乐克治疗糖尿病肾病合并症 ASO有显效性,症 状 体 征 下肢浮肿 下腿冷感及疼痛 下肢的麻木感,服用安步乐克开始10天后尿糖控制为 0g/日，1 个月后尿蛋白减少。 糖尿病性末梢神经障碍引起的症状体征的改善,川铁千叶医院 内科 关 浩一 药理与治疗

27、Vol.24.873.199,安步乐克(ANPLAG)改善慢性动脉闭塞症引起的间歇性跛行,对 象：慢性动脉闭塞症患者(主诉间歇性跛行) 服药方法：300mg/日，分3次口服。 服药时间：175日377日(平均276日,安步乐克(ANPLAG)改善慢性动脉闭塞症引起的溃疡、疼痛及冷感,对不同症状治疗的改善度,慢性动脉闭塞症患者125例缺血性症状改善度(包括有改善者以上总计)对溃疡为60.0%，疼痛为55.7%，冷感为30.7,对 象：四肢有缺血性溃疡并已确认其闭塞部位的慢性动脉闭塞症患者。 服药方法：300mg/日，分3次。 服药时间：4周约1年,安步乐克(ANPLAG)改善慢性动脉闭塞症引起的

28、溃疡、疼痛及冷感,溃疡缩小率,溃疡自服药后2周显著缩小，服药后6周的缩小率为43,溃疡缩小率,服药后期间,N=115-125 *:P0.0001,对 象：四肢有缺血性溃疡并已确认其闭塞部位的慢性动脉闭塞症患者。 服药方法：300mg/日，分3次。 服药时间：6周,Inter-Society Consensus for the Management of PAD (2007,2000年公布的关于诊断、治疗PAD的指南=TASC (Trans-Atlantic Inter-Society Consensus)=2007年修订版,下肢闭塞性动脉硬化症的诊断及治疗指南 TASC,推荐事项2 关于症状的

29、转归指标 为了测定症状相关疾病特有的健康状态的基线值及变化，使用步行障碍问卷（WIQ）等疾病特有的健康状态问卷,由欧美、澳洲、南非、日本等16学会组成的Working Group编制,针对所有症候性PAD患者以减低心血管事件的风险为目的推荐长期处方,对于患有间歇性跛行的患者，为改善跛行症状推荐使用抗血小板药,作为血管内治疗后/外科处理后的辅助疗法，推荐抗血小板药的无限期给药,TASC抗血小板药的角色,S-WIQ,Sarpogrelate - Walking Impairment Questionnaire 用WIQ安步乐克 （盐酸沙格雷酯）对間歇性跛行 患者歩行障害的改善效果 用于日本人的特定

30、使用成绩调查,WIQ是TASC指南所推荐的行走障碍指标,Matsuo H. Shigematsu H. Annals of Vascular Disease：1(2), 102-110, 2008,WIQ(Walking Impairment Questionnaire,患者本人评价行走能力的步行障碍问卷,疼痛”的分数 “步行距离”的分数 “步行速度” 的分数 “爬上楼梯”的分数,WIQ是，可以评估病人在日常生活中的行走能力，以下各項以0-100分进行评估。 （能够得到Tredmil运动负荷试验得不到的日常歩行相关情报,疼痛,行走距离,行走速度,爬上楼梯的能力,MeanSD p0.0001 v

31、s 给药前Wilcoxon符号顺序和检定,n=419,n=418,n=419,n=419,0,20,40,60,80,100,给药前,给药,后,观察期间 27.710.1周,49.6,64.0,30.6,42.9,28.4,39.0,46.7,34.8,提高29,提高40,提高37,提高34,以患有间歇性跛行的慢性动脉闭塞症患者（闭塞性动脉硬化症、闭塞性血栓血管炎)为对象, 一天300mg盐酸沙格雷酯分三次给药24周。使用WIQ日文版，对四个行走障碍项目评估给药前后的分数,调查期间,对象与方法,自2005年5月至2006年11月（1年7个月）在日本国内80所医院実施,安步乐克能显著改善4个所有WIQ項目，且其改善效果达3040,Matsuo H. Shigematsu H. A