危重患者细菌感染的治疗策略

1、2021/1/9,1,ICU患者发生医院感染的危险性比普通病房高出510倍 耐药菌感染为主 条件致病菌为主 基础疾病多: 糖尿病、昏迷、呼吸障碍、免疫缺陷、老年 大多与医疗有关 治疗困难、病死率高 常见菌: 葡萄球菌、肠球菌、肠杆菌科细菌、假单胞菌、不动杆菌、真菌 造成医院内感染的流行,危重患者感染的特征,2021/1/9,2,ICU感染发生率,Vincent等调查欧洲1417个ICU的10038例患者，有44.8%的患者发生一种或几种感染，其中一半是在ICU中获得的 我国一项研究中，纳入ICU患者637例，发生医院感染109例，发生率为17.11,Vincent JL,et al. JAMA

2、，1995，274 (8): 639-644. 金保富等. 现代预防学，2007，34(22):4379-4382,2021/1/9,3,肺炎 47,下呼吸道感染 18,血流感染 12,泌尿道感染 18,其他 5,Spencer et al. Clin Microbiol Inf, 1997, 3: S21,ICU中常见的医院感染,2021/1/9,4,ICU常见感染发生率,在感染部位上，呼吸道感染（RTI）、泌尿道感染（UTI）在ICU中最为常见,Verwaest C，et al. Clin Microbilo Infect， 2000，6:294-302,2021/1/9,5,下呼吸道感染

3、的特点及发生率,下呼吸道感染是临床最常见的感染性疾病，主要包括CAP、HAP、AECOPD 在美国，每年约有23百万人患CAP,其中约有50万人需住院治疗，4万5千人左右因此导致死亡，在主要致死病因中占第6位 国际上多数报道HAP发生率0.5%1.0%，在西方国家居医院感染的第24位；ICU内发生率15%20%，其中接受机械通气患者高达18%60%，病死率超过50%。我国HAP发生率1.3%3.4%，是第一位的医院内感染(占29.5,Intensive Care Med. 2003, 29: 1981-1988 Microbes and Infection. 2005, 2 (7):292-3

4、01,2021/1/9,6,有研究显示，重症社区获得性肺炎病死率为45.0%，重症医院获得性肺炎病死率则高达58.5,Paganin F，Eur Respir J，2004，24(5)：779-785. Rello J，Chest，2003，123(1)：174-180. 易慧，谢灿茂.中华医院感染学杂志,2008;18(1):56-58,重症肺炎的病死率,2021/1/9,7,VAP的发生率,VAP是机械通气常见并发症和致死原因 全球发生率20%71%，病死率21%77,祝益民. 实用儿科临床杂志，2000，15(1):51-52,2021/1/9,8,金黄色葡萄球菌 30.1% 铜绿假单胞

5、菌28.7% 凝固酶阴性葡萄球菌 19.1% 大肠杆菌12.7% 肠球菌属11.7% 不动杆菌属 9.3% 克雷白菌属 8.1% 链球菌属 7.1,EPIC: 病原菌,2021/1/9,9,ICU感染常见致病菌,一项研究对1061株ICU分离的致病菌进行了分析，分离出的ICU致病菌以革兰阴性杆菌为主，占70.3%，其次是真菌和革兰阳性球菌，分别占17.2%和12.3,蓝如柬等. Chin J Nosocomiol,2002;1(12 ):284-285,2021/1/9,10,212例下呼吸道感染，G-细菌比例最高，达69.9,石玉杰，临床军医杂志，2006年8月35卷4期,下呼吸道感染病原菌

6、分布,2021/1/9,11,3113例下呼吸道感染,王学方，中华实用医学杂志，2007年1月7卷1期,下呼吸道感染主要的革兰阴性病原菌,2021/1/9,12,Martin GS, Mannino DM, Eaton S, Moss M The Epidemiology of Sepsis in the United States from 1979 through 2000 NEJM 2003;348:1546,在美国导致全身性感染的各种感染正在增加,300,300,600,2021/1/9,13,Source: NNIS data. Clin Chest Med. 20:303-315,

7、医院感染耐药变迁: 革兰阳性球菌,2021/1/9,14,1Smith TL et al. N Engl J Med. 1999;340:493-501. 2Martone WJ. Infect Control Hosp Epidemiol. 1998;19:539-545. 3Hiramatsu K et al. J Antimicrob Chemother. 1997;40:135-136. 4CDC. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2002;51:565-567,1975,1995,1990,1985,1980,100 90 80 70 60 50 40 30 2

8、0 10,1996,2000,MRSA = methicillin-resistant Staphylococcus aureus VRE = vancomycin-resistant enterococci GISA = glycopeptide-intermediate S aureus VRSA = vancomycin-resistant S aureus,MRSA1,VRE2,GISA3,Year,2002,VRSA4,耐药率 (,葡萄球菌耐药率变迁,2021/1/9,15,医院感染耐药变迁: 革兰阴性杆菌,Source: NNIS data. Clin Chest Med. 20:

9、303-315,2021/1/9,16,时间 地区 人群 单位(医院、病房) 暴露于抗菌药物的时间,耐药性的影响因素,2021/1/9,17,导致耐药菌产生增加的因素,病情加剧 免疫缺陷患者增多 社区耐药性 控制感染的方法无效或效果不佳 预防给药和经验用药增加 单位区域在单位时间里抗菌药物的使用量增加,患者病危,来不及进行无菌准备 医护人员多而杂 侵入性操作多 转入时已有感染 患者拥挤,2021/1/9,18,耐药菌产生增加(抗菌药物选择性压力): 由于过多地使用抗菌药物, 造成对基因突变及耐药基因转移的耐药菌进行了筛选 耐药菌传播增加: 通过医护人员尤其手的接触, 细菌在患者间交叉寄生造成耐

10、药菌株在医院内的传播, 以及随后通过宿主病人的转移, 耐药菌在医院间甚至社区进行传播,耐药菌感染增加的原因,2021/1/9,19,感染发生率: 5%10% 发生率逐年上升 每年210万例患者发生医院感染 增加住院时间与住院率 病死率: 9万例患者直接死于医院感染 耐药菌的传播 每年经济损失: $4557亿 无法治疗的感染 对生产力的损失,医院感染的后果(美国,2021/1/9,20,危重患者感染的治疗策略,2021/1/9,21,应用最广谱抗菌药物改善预后 (降低病死率，预防器官功能障碍， 缩短住院时间,随后(4872小时)根据微生物学检查 注重降级治疗， 减少耐药发生、提高成本效益比,22

11、 Rello J, Paiva JA, et al. Chest 2001; 120: 955-970,降阶梯治疗 (De-escalation Therapy,2021/1/9,22,FDA = 食品与药物管理局. Available at: /downloads/ETC_FULL.pdf. Accessed April 30, 2007.Source: 1983-2002 (Spellberg et al. 2004), 2003-2005 (Bosso 2005,抗菌药在减少，耐药性在增加,16,14,10,8,6,4,2,0,

12、1983-1987,12,1988-1992,1993-1997,1998-2002,2003-2005,FDA批准的抗菌药物, 1983-2005,由于越来越多的公司放弃了抗感染药物的经营，越来越少的抗菌新药投入市场,新批准的抗菌药物,2021/1/9,23,18 McKinnon, Davis. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2004; 23: 271288,优化抗菌药物治疗： 正确选择药物还远远不够,2021/1/9,24,恰当治疗(Appropriate,1 American Thoracic Society Infectious Disease So

13、ciety of America. Am J Respir Crit Care Med. 2005; 171(1): 388-416,目标：覆盖可能的病原菌 提高患者的生存率,起始充分治疗 (Initial Adequate Therapy,2021/1/9,25,起始充分治疗(Initial Adequate Therapy,27 C.M. Luna, P. Aruj, et al. Eur Respir J 2006; 27: 158-164,Colony Forming Units （cfu ）：菌落形成单位,起始恰当治疗延误(DIAT)属于不充分治疗,不充分治疗(Inadequate

14、therapy)不仅包括不恰当治疗(Inappropriate therapy， IT。定义为不能覆盖所有分离病原菌)，还包括起始恰当治疗延误(delayed initiation of appropriate therapy， DIAT。定义为在临床诊断VAP24小时内给予AT，而开始治疗前患者CPIS5已至少持续24小时,充分治疗： 抗菌药物的抗菌谱覆盖所有临床分离菌在VAP发生时即刻根据抗菌药物敏感性进行治疗,2021/1/9,26,27. C.M. Luna, P. Aruj, et al. Eur Respir J 2006; 27: 158-164,起始充分治疗显著降低病死率,19

15、992003年一项在6所阿根廷医院76例VAP患者中进行的前瞻性、观察性队列研究显示,p 0.01,p 0.01,p 0.05,死亡率 (,起始充分治疗 (n= 24,不恰当治疗 (n= 16,起始恰当 治疗延误 (n= 36,不恰当治疗 起始恰当治疗延误 (n= 52,29.2,75.0,63.5,58.3,与不充分治疗(不恰当治疗+起始恰当治疗延误)相比，接受充分治疗的患者病死率显著下降(29.2% vs 63.5% ，P 0.01,2021/1/9,27,27,IDAAT组(n=33)院内病死率为69.7%，对照组(非IDAAT组， n=74)为28.4%(P0.01,Logistic回

16、归分析显示， IDAAT为院内病死率的 独立预后因素之一,30 Iregui M, Ward S, et al. Chest 2002;122:262-268,一项在美国ICU107例VAP患者中进行的前瞻性、观察性研究显示延迟治疗是VAP患者病死率的独立预后因素,2021/1/9,28,PK/PD的研究目的,根据PK/PD理论 制定给药方案,提高病原菌清除率 提高临床治疗效果 防止细菌耐药产生,2021/1/9,29,23 Drusano, Craig. J Chemother 1997; 9: 3844. 24 Drusano, et al. Clin Microbiol Infect 1

17、998;4(Suppl. 2):S27S41. 25 Vesga, et al. 37th ICAAC (1997,药代动力学参数对疗效的影响,2021/1/9,30,时间（h,TMIC的公式,2021/1/9,31,3“D”原则,使Time above MIC最大化的方法 当TMIC40%时，可使用什么方法到达40以上，即有效,32,增加给药剂量,药物浓度,MIC,0.1,10,100,1000,1,0,12,24,20,4,8,16,时间（小时,内酰胺药的每次给药量加倍的情况下，最高血药浓度大幅度提高，但%TMIC增加有限,2021/1/9,33,增加每日给药次数,增加每日给药次数是使%T

18、MIC最大化的更高效率的方法,2021/1/9,34,Dandekar PK et al. Pharmacotherapy. 2003;23:988-991,0,2,4,6,8,0.1,1.0,10.0,100.0,浓度(mg/L,时间 (小时,迅速输注(30 min,延长输注时间增加了药物的%TMIC,2021/1/9,35,增加持续输注时间 连续输注 给予负荷剂量，使用泵控全天24小时输注,浓度,MIC,对-内酰胺药物提高疗效并限制耐药的策略,2021/1/9,36,SEPSIS的抗菌治疗策略,2021/1/9,37,Bacteremia (fungemia) 菌血症,Systemic i

19、nflammatory response syndrome(SIRS) 全身炎症反应综合征,Sepsis 全身性感染,Severe sepsis严重脓毒症,Septic shock 感染性休克,Multiple organ dysfunction syndrome (MODS) 多器官功能障碍综合征,Sepsis Syndrome,2021/1/9,38,Progression of disease,2021/1/9,39,病死率,2021/1/9,40,Without,With,对于Sepsis合理应用抗菌药物尤为重要,2021/1/9,41,2021/1/9,42,Dellinger RP

20、，Carlet JM，Masur H，et al. Surviving Sepsis Campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock. Crit Care Med，2004，32(3)858-873,2021/1/9,43,Dellinger RP，Levy MM，Carlet JM，et al. Surviving Sepsis Campaign: International guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 200

21、8. Crit Care Med，2008，36:296-327. Intensive Care Med. 2008，34:17-60,2021/1/9,44,抗菌药物治疗前应首先进行及时正确的微生物培养为确定感染源和病原体 至少要获得两份血培养,其中至少一份经外周静脉抽取,另一份经血管内每个留置导管抽取, 除非导管是在近期(48h)留置的 必要时应迅速采用诊断性检查(CT、彩超等) 1C,Dellinger RP，Levy MM，Carlet JM，et al. Surviving Sepsis Campaign: International guidelines for managemen

22、t of severe sepsis and septic shock: 2008. Crit Care Med，2008，36:296-327,病原学诊断,2021/1/9,45,在认识到发生感染性休克(1B)和尚无休克的严重全身性感染(1D)的最初1h内，应该尽可能早地静脉输注抗菌药物。在应用抗菌药物前应该进行适当的培养,但不能因此而延误抗菌药物的应用(1D) 重锤猛击的经验性治疗,良好的组织穿透性(1B) 每日再评估(1C) 对已经或可能由假单孢菌感染引起者应该联合应用抗菌药物(2D,Dellinger RP，Levy MM，Carlet JM，et al. Surviving Seps

23、is Campaign: International guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2008. Crit Care Med，2008，36:296-327,抗菌药物的应用,2021/1/9,46,伴有中性粒细胞减少者应经验性联合应用抗菌药物(2D) 经验性应用抗菌药物的时间不宜超过35d,根据微生物培养结果和临床反应评估疗效,改为目标性治疗(2D) 疗程710d;临床反应较慢、感染灶无法引流或免疫缺陷者可能需要延长疗程(1D) 如证实是由非感染因素引起,应该立即停用(1D,Dellinger RP，Levy MM，Carlet JM，et al. Surviving Sepsis Campaign: International guidelines for management of severe