细胞生物学：15Ch15-细胞分化与胚胎发育

1、细胞分化与胚胎发育,第15章,细胞分裂,细胞生长 (分化,细胞死亡,分裂原,DNA损伤 生长因子缺乏 死亡因子的存在,生长因子,细胞分裂、细胞生长和细胞死亡决定生物个体大小,细胞数量,细胞体积 (大小,生物个体,细胞分化： 由一种相同的细胞类型经分裂后逐渐在形态、结构和功能上形成稳定性 差异，产生不同的细胞类群的过程,第一节、细胞分化,一、细胞分化的基本概念,一）细胞分化是基因选择性表达的结果,细胞分化的关键在于: 特定的时间、不同的细胞中表达了不同的基因，导致不同类型 细胞中特异性蛋白质的合成,二）管家基因和组织特异性基因,管家基因：所有细胞中均表达的基因，其产物是维持细胞基本生命活动所必需

2、的， 如细胞基础代谢活动所需的酶类、核糖体蛋白、膜转运蛋白、细胞周期 调控蛋白等。占基因总数的少部分 （ 3,组织特异性基因：不同类型细胞中特异性表达的基因，赋予细胞特异的形态结构和 功能。调控并参与细胞分化、组织与器官的构建等。 占基因总数 的绝大多数,MyoD、Ey/Pax6等,三）组合调控 (combinatorial control,三种调控蛋白可以产生八种不同类型的细胞,四）单细胞有机体的细胞分化,原核单细胞生物：枯草杆菌 芽孢； 鱼腥藻 营养体细胞、固氮的异形胞。 真核单细胞生物：芽殖酵母 二倍体 (a/a)、单倍体孢子a和a； 黏菌 二倍体营养体、单倍体孢子为多细胞的假原质团,黏

3、菌繁殖过程,为适应外界的生活环境所作的改变,转分化： 一种类型的分化细胞转变成另一种类型的分化细胞的现象。如低等动物 肢体、眼晶体的再生，和植物的整体再生,五）转分化 (transdifferentiation) 和再生 (regeneration,去分化： 分化的细胞失去特有的结构与功能特征，变成具有未分化细胞特征的过程。 如分化的植物体细胞在一定条件下形成未分化愈伤组织,去分化,再分化,再生 (regeneration)： 生物体失去部分结构后重建的过程，多数情况下包括去分化和 再分化,不同生物的再生能力差异巨大， 与细胞分化状态的可塑性和干细胞的存在有关,二、细胞的全能性与多能干细胞,造

4、血干细胞 (multipotent,胚胎干细胞系的建立,干细胞的用途： 1。供研究， 2。供治疗 免疫排斥,诱导分化产生的胰岛b细胞的移植,细胞核的全能性、核移植和重编程 (reprogramming)：动物克隆与再生医学,动物克隆,iPS (induced pluripotent stem cell) 细胞系的建立,iPS 细胞的意义： 高等动物高度分化的细胞也可以去分化； 可能解决自身干细胞来源的问题,受精卵细胞质的不均一性：隐蔽mRNA不均一地分配到子 细胞中，导致determination 细胞记忆：determination影响染色质结构变化和 positive feedback l

5、oop, 产生记忆,内在,外界,细胞间作用和位置效应: Sonic hedgehog gradient (paracrine) 胞外信号: FGF, TGF, Wnt, BMP, Notch, hormone等 (embryonic induction,三、影响细胞分化的因素,胞外信号分子对细胞分化的影响,细胞间相互作用与位置效应,第二节、胚胎发育中的细胞分化,一、生殖细胞的分化,一）哺乳动物的性别分化,性别的分化决定于性腺的分化， - 性腺的分化决定于Y染色体， - Y染色体上存在 TDF (testis-determining factor), 从(46，XX) 男性的X染色体上发现 SR

6、Y (sex-determining region of Y) = TDF,1。SRY的发现,生殖细胞的前体 原生殖细胞是由体细胞形成的， 没有性别差异，具有分化成精子和卵的潜能， 不同性细胞的分化决定于性腺的分化,性腺的形成： 1。生殖嵴原基：由体腔上皮和间充质的体细胞形成（性腺前体）； 2。生殖细胞前体：原生殖细胞 (primordial germ cell, PGC) 由胚外的尿囊组织沿 肠管移到胚内，经中肾进入生殖嵴原基 （人第6周,原生殖细胞的迁移,2。SRY与性腺细胞的分化,雄性生殖嵴的形成： 人胚胎发育第6周，PGC到达生殖嵴， 在XY个体，一些体细胞开始表达 SRY，最终分化为

7、支持细胞： 诱导PGC向精子方向分化； 分泌抗穆勒氏管激素，促使其退化，抑制雌性生殖管道的形成 (输卵管、子宫和阴道上部) ； 引导临近间充质组织中的上皮和平滑肌细胞移入生殖嵴内，为 精子形成提供结构支持； 诱导生殖嵴的其它体细胞成为睾丸间质细胞 (Leydig 细胞)分泌睾酮： 诱导乌尔夫氏管分化为雄性生殖管道 (输精管、前列腺); 诱导雄性特征的形成,雌性生殖嵴的形成： 在XX个体，形成支持细胞的细胞分化为滤泡细胞； 滤泡细胞诱导生殖嵴中其它体细胞分化为膜细胞 (theca cell)，分泌雌激素,SRY作为另一个转录因子Sox9的开关，启动Sox9表达； Sox9激活FGF9表达，FGF

8、9蛋白分泌到细胞外，作为信号分子： FGF9作用于本身和临近细胞，维持 Sox9 表达水平； 抑制 Wnt4 表达，遏制雌性特征的形成； 触发 细胞向XY性腺迁移，稳定支持细胞的分化状态，形成睾丸索。 Sox9 激活抗穆勒氏管激素的表达，使其退化，阻止雌性生殖管道的形成,3。SRY的作用机制,二）生殖细胞的形成与成熟,小鼠PGC细胞在生殖嵴内的分裂,部分胚外组织细胞分泌BMP4等,临近细胞表达Oct4,小鼠 6 dpc,PGC一些基因发生特异性甲 基化和组蛋白修饰,生殖嵴对生殖细胞减数分裂的调控,出生前,出生后,11.5 dpc,二、早期胚胎发育过程中的细胞分化,一） 动物早期发育概述,二）

9、神经胚期,1. 脊索的形成,2. 神经管的形成,3. 神经嵴细胞的形成,动物胚胎发育的主要分期,三） 神经管的初期分化,1. 神经干细胞的维持,FGF维持干细胞状态 RA促进神经前体细胞分化 Wnt维持腹侧前体细胞的分裂 Shh-BMP诱导腹-背分化,Delta-Notch与神经前体细胞的分化,三、 果蝇胚胎早期发育中的细胞分化,第15章 在个体发育中，由一种相同的细胞类型经细胞分裂后逐渐在形态、结构和功能上形成稳定性差异，产生不同的细胞类型的过程称之为细胞分化。细胞分化是基因选择性表达的结果。分化细胞所表达的基因一类称管家基因，另一类称组织特异性基因。组织特异性基因的产物不仅影响分化细胞的形

10、态结构，而且决定细胞所执行的各自的生理功能。每种类型的分化细胞是由不同的调控蛋白以组合调控的方式，启动组织特异性基因的表达，从而实现细胞分化的调控。细胞分化程序与调控涉及诸多因素，如受精卵的不均一性、胞外信号分子的作用、细胞间的相互作用与细胞的位置效应以及细胞的记忆等。其中，信号分子的作用是调控细胞分化最主要的因素。 干细胞是机体中能进行自我更新和多向分化潜能并具有形成克隆能力的一类细胞。根据分化潜能的不同，干细胞可分为全能干细胞、多潜能干细胞、多能干细胞和单能干细胞。根据来源不同，干细胞又可以分为胚胎干细胞和成体干细胞。诱导性多潜能干细胞制备技术的建立，不仅加深了人们对细胞全能性的理解，而且

11、极大地推动了干细胞与细胞分化的理论研究及其临床应用。 细胞分化最伟大的杰作，在于后生生物个体的形成，而后生动物的发育，是最为复杂，也是最引人入胜的生命过程。生物相对有限的基因，凭借重复而富有创造性的方式指导细胞的行为，分化并产生当今世界上多种生命体。在这个过程中，FGF、TGF-、RA、Shh和Wnt等信号系统，按照极其相似的方式调控各种发育进程。 哺乳动物雌雄两性的分化，源于生殖腺细胞的分化。性腺原基生殖嵴的固有分化方向是卵巢，Y染色体携带的SRY基因对性腺分化为睾丸是必需的，而Sox9则是更普遍的决定睾丸分化的基因，存在于所有脊椎动物。原生殖细胞经过长距离迁移，进入生殖嵴，它们的分化方向由

12、性腺的分化方向决定，RA和Wnt信号通路起了决定作用，尤其是RA及其颉颃物Cyp26b1是控制减数分裂的关键因素。 脊椎动物的发育过程经过受精、卵裂、囊胚和原肠胚，形成3个胚层，脊索中胚层诱导其附近的外胚层形成神经管。神经管的形成，是微管和微丝等细胞骨架联合作用的结果。神经管形成后，一部分细胞逐渐停止分裂并迁移到外侧，神经管上皮细胞则保持分裂能力。这个过程依靠FGF、RA、Wnt、Shh和BMP信号途径的相互协调，以及神经前体细胞依靠DeltaNotch信号而形成的旁侧抑制作用。神经管细胞的背腹分化，则主要依赖于背部的BMP信号分子浓度梯度和腹侧Shh浓度梯度，而体节中胚层分泌的RA信号分子与Shh相互颉颃，对神经管中部神经元的分化至关重要。 脊椎动物胚胎发育过程中，细胞的分化命运大部分由其所处环境决定，细胞附近的组织对细胞分化发挥了巨大