甲状腺疾病治疗中的TSH控制【资料参考】

1、谈谈TSH的临床管理,无锡市中医医院内分泌科 胡源,1,特选优质,甲状腺的位置和形态,位置：位于颈前部，棕红色，呈“H”形，重约20-30克，外有被膜。 组成：两个侧叶和一个峡部组成，贴于喉和气管的侧面,2,特选优质,甲状腺的组织结构和功能,组成：滤泡细胞和滤泡旁细胞 功能：主要分泌甲状腺素促进机体物质代谢和能量代谢以及机体的生长发育，提高神经系统的兴奋性,3,特选优质,下丘脑-垂体-甲状腺轴,促甲状腺激素(TSH)是由腺垂体分泌的激素。 腺垂体分泌TSH，一方面受下丘脑分泌的促甲状腺激素释放激素(TRH)的促进性影响，另一方面又受到甲状腺激素反馈性的抑制性影响,4,特选优质,甲状腺激素的贮存

2、、释放,1. 以胶质形式贮存在腺泡腔内，贮量大； 2. 由上皮细胞吞饮, 溶酶体蛋白水解酶将其水解, T3、T4入血。 人血清: T4 51142nmol/L; T3 1.23.4nmol/L; T3 活性T4,5,特选优质,甲状腺激素的运输、代谢,3. 运输: 99%与血浆蛋白结合运输(贮库)， 1%游离形式(发挥生物学作用)。 4. 代谢 T4半衰期7天; T3半衰期1.5天; 20%肝降解 小肠 粪便; 80%外周组织 T4 T3、rT3; 肾可降解少量 T3 , T4,脱碘酶,6,特选优质,甲状腺功能的调节,一) 下丘脑 腺垂体 甲状腺(轴) 门 脉 1.TRH TSH T3,T4;腺

3、体增生 脑脊液 2.寒冷 NE神经元 TRH 3.应激 GHRIH生长抑素 TRH TSH (二) 甲状腺激素的反馈调节 T3 T4 腺垂体产生抑制性蛋白并使腺 垂体对TRH反应性 TSH分泌,7,特选优质,甲状腺的自身调节 (碘调节,a.外源碘微增 T3,T4合成有所增加; b.过量碘(10mmol/L)产生抗甲状腺 聚碘作用(wolff chaikoff效应); c.碘再增 T3,T4合成 高碘适应; d.血碘不足 增强甲状腺聚碘 及T3、T4合成；腺体增生,8,特选优质,血清甲状腺激素测定（TT4 TT3 FT3 FT4,甲状腺素（T4）全部由甲状腺合成 三碘甲状腺原氨酸(T3) 20%

4、直接来自甲状腺，80%在外周组织中由T4而来。T3是甲状腺激素在组织实现生物作用的活性形式。 循环中的T4仅有 0.02%为游离状态（FT4) 循环中的T3约 0.3%为游离状态（FT3) 结合型甲状腺激素是激素的储存和运输形式，游离型甲状腺激素是甲状腺激素的活性部分，直接反应甲状腺的功能状态,9,特选优质,血清甲状腺激素测定（TT4 TT3 FT3 FT4,正常成人血清TT4 64-154 nmol/L 正常成人血清TT3 1.2-2.9 nmol/L 正常成人血清FT4 9-25 pmol/L 正常成人血清FT3 2.1-5.4 pmol/L 不同方法及实验室测定结果差异较大，各地、各实验

5、室应建立自己的参考值范围。 目前大多数临床实验室测定的FT4和FT3所采用的方法并非直接测定游离激素，测定结果在某种程度上仍受甲状腺激素结合蛋白浓度的影响，称为“游离激素估计值,10,特选优质,血清促甲状腺激素（TSH）测定,TSH的正常参考值范围 0.3-5.0 mU/L 转换为对数后呈正态分布 经严格筛选的甲状腺功能正常志愿者 0.4-2.5 mU/L 我国大样本、前瞻性研究 1.0-1.9 mU/L 是TSH的最安全范围,11,特选优质,血清促甲状腺激素（TSH）测定,各实验室如何确定TSH的正常值范围？ 美国临床生化学会(NACB) 120名经严格筛选的正常人 （1）甲状腺自身抗体阴性

6、 （2）无甲状腺疾病的个人史和家族史 （3）未触及甲状腺肿 （4）未服用除雌激素外的药物 当地碘营养状态,12,特选优质,TSH测定的临床应用,诊断甲亢和甲减：sTSH是首选指标 诊断亚临床甲状腺功能异常 (亚临床甲亢、亚临床甲减） 监测原发性甲减L-T4替代治疗 TSH目标值 0.2-2.0 mU/L 老年人TSH目标值 0.5-3.0 mU/L,13,特选优质,监测分化型甲状腺癌L-T4抑制治疗 基于肿瘤复发危险度和TSH抑制治疗副作用风险制定个体化的TSH目标值 对甲状腺功能正常的病态综合征(ESS) 0.02-10 mU/L,14,特选优质,15,特选优质,中枢性甲减（垂体性和下丘脑性

7、） FT4低 TSH正常或轻度增高，应怀疑中枢性甲减 不适当TSH分泌综合征（垂体TSH瘤和甲状腺激 素抵抗综合征）的诊断 甲状腺激素水平升高，TSH正常或增高,16,特选优质,甲状腺自身抗体测定,甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb） TPOAb是以前的甲状腺微粒体抗体（TMAb）的主要成分，是一组针对不同抗原决定簇的多克隆抗体，以IgG为主。主要用于诊断自身免疫性甲状腺疾病。 TPOAb对于甲状腺细胞具有细胞毒性作用，引起甲状腺功能低下。 传统的不敏感的、半定量的TMAb测定已被淘汰,17,特选优质,甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb,TPOAb的临床应用 诊断自身免疫性甲状腺疾病（自身免疫性甲

8、状腺炎、Graves病） TPOAb阳性是干扰素、IL-2或锂治疗期间出现甲减的危险因素 TPOAb阳性是胺碘酮治疗期间出现甲功异常的危险因素 TPOAb阳性是Down综合征患者出现甲减的危险因素 TPOAb阳性是妊娠期间出现甲功异常或产后甲状腺炎的危险因素 TPOAb阳性是流产和体外受精失败的危险因素,18,特选优质,甲状腺球蛋白抗体（TgAb,TgAb是一组针对甲状腺球蛋白（Tg）不同抗原决定簇的多克隆抗体，以IgG为主，也有IgA和IgM抗体。一般认为TgAb对甲状腺无损伤作用,19,特选优质,甲状腺球蛋白抗体（TgAb,TgAb测定的临床作用： 自身免疫性甲状腺疾病的诊断 分化型甲状腺

9、癌：血清TgAb测定主要作用为血清Tg测定的辅助检查。 血清中存在低水平的TgAb可干扰Tg的测定。 Tg测定要同时测定TgAb,20,特选优质,TSH受体抗体（TRAb,TRAb阳性提示存在针对TSH受体的自身抗体，但是不能说明该抗体具有什么功能。Graves病患者存在TRAb一般视为TSAb。 甲状腺刺激抗体（TSAb） 甲亢 甲状腺刺激阻断抗体 (TSBAb) 甲减 个别自身免疫性甲状腺疾病患者可以出现TSAb和TSBAb交替出现的现象，临床表现甲亢和甲减的交替变化,21,特选优质,TSH受体抗体（TRAb,TRAb测定的临床应用： 初发Graves病60-90%阳性，甲功正常的Grav

10、es眼病可以阳性 预测抗甲状腺药物治疗后复发 TRAb阳性预测复发的特异性和敏感性约为50% 对于有Graves病或病史的妊娠妇女，有助于预测胎儿或新生儿甲亢发生的可能性,22,特选优质,甲状腺功能减退症 TSH控制目标,治疗目标：临床甲减症状和体征消失，TSH、TT4、FT4维持在正常范围内。 TSH 3.0mU/L 中枢性甲减治疗目标： TT4、FT4维持在正常范围内,23,特选优质,亚临床甲减,患病率4-10% 美国4-8.5% 中国 0.91-6.05% 随年龄增长，女性多见。 60岁的妇女中患病率可达20% 一般不具有特异症状和体征 亚临床甲减的危害： （1）血脂异常及其导致的动脉粥

11、样硬化 （2）发展为临床甲减 （3）妊娠亚临床甲减对后代智力的影响,24,特选优质,亚临床甲减 TSH控制目标,治疗问题 ATA AACE TSH 10mU/L L-T4治疗 TSH 4-10mU/L 不进行L-T4治疗，定期监测TSH变化,25,特选优质,妊娠期的一些情况,雌激素刺激下，肝脏的甲状腺素结合球蛋白（TBG）增高，导致TT4浓度增加，所有TT4这一指标在妊娠期不能反映真实甲状腺激素确切水平。 HCG增加，其亚单位与TSH相似，具有刺激甲状腺作用，是TSH水平下限较非妊娠平均降低0.4mIU/L，20%孕妇课降至0.1mIU/L以下。这一般发生在妊娠8-14周，妊娠10-12周是最

12、低点。 妊娠早期FT4较前升高10%-15% 母体对胎儿的免疫耐受作用，甲状腺自身抗体在妊娠时滴度逐渐下降，降幅为50%作用，分娩后回升，产后6个月恢复妊娠前水平,26,特选优质,妊娠期的一些情况,诊断妊娠期甲状腺功能异常，本单位或地区需要建立妊娠早、中、晚期特异的血清甲状腺功能指标参考值（推荐级别A） 妊娠期临床甲减诊断标准：血清TSH妊娠期参考值的上限，且血清FT410mIU/L，无论有无FT4降低，都可诊断临床甲减，按照临床甲减处理。 临床甲减（我国患病率1%）患者生育能力减低，妊娠期母体甲减与妊娠高血压、胎盘剥离、自发性流产、胎儿窘迫、早产以及低出生体重儿有关,27,特选优质,妊娠时期

13、临床甲减 TSH控制目标,妊娠早期：0.1-2.5mIU/L 妊娠中期：0.2-3.0mIU/L 妊娠晚期：0.3-3.0mIU/L 已患临床甲减的妇女计划妊娠，需要将血清TSH控制在2.5mIU/L水平后妊娠。（推荐级别B） ATA制定,28,特选优质,妊娠时期临床甲减 用药指导a,妊娠期临床甲减一旦确诊，立即开始治疗。 起始剂量50-100ug/d，根据耐受程度增加剂量，尽快达标。合并心脏疾病者可缓慢增加剂量。 对于严重临床甲减的患者，在开始治疗的数天内给予2倍替代剂量，使甲状腺外的T4池尽快恢复正常。 妊娠临床甲减的完全替代剂量可达2.0-2.4ug/(kg.d) 妊娠临床甲减选择L-T

14、4治疗，不给予T3或者干甲状腺片治疗（推荐级别A,29,特选优质,妊娠时期临床甲减 用药指导b,临床甲减妇女怀孕后L-T4替代剂量需要增加25%-30%。根据血清TSH治疗目标及时调整剂量。 妊娠期临床甲减监测频度：妊娠前半期（20周前）每4周一次，妊娠后半期（20周后）每6周一次. 产后L-T4剂量应降至孕前水平，并需要在产后6周复查、调整剂量,30,特选优质,妊娠时期亚临床甲减 治疗原则,妊娠期妇女亚临床甲减增加不良妊娠结局和活动神经智力发育损害的风险。但是由于循证医学的证据不足，对于TPOAb阴性的亚临床甲减妊娠妇女，指南既不反对，也不推荐给予L-T4治疗。（推荐级别I） 对于TPOAb阳性的亚临床甲减妊娠妇女，推荐给予L-T4治疗（推荐级别B） 妊娠期亚临床甲减的治疗方法、治疗目标和监测频度与临床甲减相同。（推荐级别B,31,特选优质,妊娠时期TPOAb阳性 治疗原则,单纯性低甲状腺素血症增加不良妊娠结局和活动神经智力发育损害的证据不足，不常规推荐L-T4治疗（推荐级别C） 甲功正常的甲状腺自身抗体阳性妇女，妊娠期间要定期监测TSH。前半期4-6周检测1次，在妊娠26-32周应至少检测1次。如果TSH超