《微生物学》主要知识点-10第十章传染与免疫

1、第十章 传染与免疫概论：病原微生物（pathogenic microorganism）或病原体（pathogen）寄生于生物机体并引起疾病的微生物。传染机体与病原体在一定条件下相互作用而引起的病理过程。病原体、宿主和环境是决定传染结局的三个因素。免疫生物体能够辨认自我与非自我，对非我做出反应以保持自身稳定的动能。是生物在长期进化过程中逐渐发展起来的防御感染和维护机体完整性的重要手段。免疫功能：免疫防御（immunologic defence）；免疫稳定（immunologic homeostasis）；免疫监视（immunologic serveillance）。免疫：非特异性免疫(non-s

2、pecific immunity)；特异性免疫(specific immunity ) 。10.1 传染10.1.1 微生物的致病性1、细菌的致病性：致病菌能使宿主致病的细菌。非致病菌不能使宿主致病的细菌。条件致病菌（opportunistic pathogen）有些细菌在一般情况下不致病，但在某些条件改变的特殊情况下亦可致病。毒力（virulence）病原菌致病力的强弱。毒力的基础：侵袭力（invasiveness）：病原菌突破宿主防线，并能于宿主体内定居、繁殖、扩散的能力。包括：吸附和侵入能力、繁殖与扩散能力、对宿主防御机能的抵抗力。毒素（toxin）：包括外毒素和内毒素两大类。外毒素与内

3、毒素的比较项目外毒素内毒素产生菌革兰氏阳性细菌为主革兰氏阴性细菌化学成分蛋白质脂多糖（LPS）释放时间活菌随时分泌死菌溶解后释放致病类型不同外毒素不同不同病原菌的内毒素作用基本相同抗原性完全抗原，抗原性强不完全抗原，抗原性弱或无毒性强弱制成类毒素能不能热稳定性60100半小时即破坏耐热性强存在状态细胞外，游离态结合在细胞壁上举例白喉毒素、破伤风毒素、肉毒毒素、霍乱弧菌肠毒素、大肠杆菌肠毒素、志贺氏痢疾杆菌肠毒素沙门氏菌、志贺氏菌、奈瑟氏球菌和大肠杆菌等革兰氏阴性细菌所产生的内毒素类毒素 (toxoid)：细菌的外毒素用0.3%0.4%甲醛进行化学脱毒后仍保留着原有抗原性的生物制品，将其注射机体

4、后，具有免疫功能。常用的类毒素：白喉类毒素、破伤风类毒素和肉毒类毒素等。内毒素的测定方法：鲎试剂法或鲎变形细胞溶解物试验(Limulus amoebocyte lysate test)2、病毒的致病性：杀细胞感染（cytocidal infection）组织损伤，如：脊髓灰质炎病毒、腺病毒。稳定状态感染（steady state infection）诱发自身免疫反应，如：有包膜病毒、无包膜甲肝病毒。整合感染（integrated infection）恶性肿瘤，如：EB病毒、人类多瘤病毒。3、立克次氏体的致病性：立克次氏体主要通过节肢动物叮咬或其粪便传播。已知立克次氏体的致病物质有内毒素和磷脂酶

5、A等。立克次氏体通过特异受体进入宿主细胞，以不同方式在细胞内增殖并释放。释放的立克次氏体通过血流在全身各器官的小血管内皮细胞中增殖，能直接破坏其所寄生的血管内皮细胞引起血管炎症，其毒性产物亦可进入血循环而引起全身症状。4、真菌的致病性：（1）致病性真菌感染：如皮肤癣菌的嗜角蛋白特性。（2）条件致病性真菌感染：内源性真菌如白色念珠菌引起的鹅口疮、肺炎、膀胱炎、脑膜炎等。（3）真菌病态反应性疾病：曲霉、青霉、镰刀霉等引起的荨麻疹、哮喘、变应性鼻炎。（4）真菌性中毒：黄曲霉的黄曲霉素、杂色霉的杂色霉素可引起肝损害；橘青霉的橘青霉素可引起肾小球损害。饲料中黄曲霉素含量达1.5 10-8时，即可诱发大鼠

6、试验性肝癌。青霉菌产生的灰黄霉素可诱发小鼠甲状腺和肝肿瘤。5、寄生虫的致病性：大多数寄生虫的构造和成分都很复杂。特别是寄生虫有复杂的生活周期，随着循环迂回转移，其结构和表面成分均不断变化，或获得宿主成分作为外衣使宿主难以识别，或将表面分子释放作为“诱饵”，吸引机体的免疫系统将其作为攻击靶，而自身逃避免疫防御。寄生虫可分为：原虫和蠕虫。原虫为单细孢生物，多数于胞内寄生，如疟原虫破坏红细胞。蠕虫是多细胞生物，通常引起胞外慢性感染，如血吸虫。10.1.2 感染的途径与方式1、感染的途径（1）呼吸道感染：结核杆菌、白喉杆菌、呼吸道病毒、肺炎衣原体等。（2）消化道感染：伤寒杆菌、痢疾志贺氏菌和肝炎病毒等

7、。（3）创伤感染：致病性葡萄球菌、链球菌、破伤风梭菌、螺旋体、病毒等。（4）接触感染：布鲁氏菌、淋球菌、沙眼衣原体、麻风杆菌、HIV。（5）垂直传染：病原体由亲代通过胎盘或产道直接传播给子代的方式。如疱疹病毒、乙肝病毒、HIV等。2、感染的部位及方式感染的部位：机体的自然开口；皮肤表面的创伤裂口；导管、静脉注入或外科切口等医源性的途径。感染的方式：（1）细胞外感染；（2）细胞内感染：兼性细胞内感染、专性细胞内感染.10.1.3 感染的三种可能结局1、隐性传染（inapparent infection）2、带菌状态3、显性传染（apparent infection）按发病时间长短分为：急性传染（

8、acute infection）和慢性传染（chronic infection）；按发病部位分为：局部感染（local infection）和全身感染（systemic infection）。全身感染的四种类型：1、毒血症（toximia）：病原菌限制在局部病灶，只有其产生的毒素进入全身血流而引起的全身性症状。如白喉、破伤风等。2、菌血症（bacteremia）：病原菌由局部的原发病灶侵入血流后传播至远处组织，但未在血流中繁殖的传染病。如伤寒症的早期就出现菌血症期。3、败血症（septicemia）：病原菌侵入血流，并在其中大量繁殖，造成宿主严重损伤和全身性中毒症状者。如铜绿假单胞菌引起的败血

9、症。4、脓毒血症（pyemia）：一些化脓性细菌在引起宿主的败血症的同时，又在其许多脏器（肺、肝、脑、肾、皮下组织等）中引起化脓性病灶者。如金黄色葡萄球菌引起的脓毒血症。10.2 宿主的非特异性免疫：非特异性免疫（non-specific immunity）是机体的一般生理防卫功能，又称天然免疫（innate immunity）。它是在种系发育过程中形成的，由先天遗传而来，是防卫任何外界异物对机体的侵入而不需要特殊的刺激或诱导。天然免疫的组成类型成分举例生理屏障皮肤、粘膜及其附属物、共生菌群体液因素溶菌酶、补体、干扰素细胞因素吞噬细胞、自然杀伤细胞其他免疫的综合作用等10.2.1 生理屏障1、

10、表面屏障：皮肤和粘膜2、局部屏障：血脑屏障和血胎屏障3、共生菌群：体表与腔道内的正常菌群对病原菌的拮抗作用10.2.2 体液因素一、补体系统：补体系统（complement system）包括20余种蛋白质成分，主要由肝细胞和巨噬细胞产生，通常以无活性形式存在于正常血清和体液中。补体激活在一定条件下促发补体系统的一系列酶促级联反应。补体激活有两条途径：经典途径（classic pathway）；替代途径（alternative pathway）。经典途径（classic pathway）：由抗原-抗体复合物结合于补体成分C1，自C1到 C9依次激活的途径。替代途径（alternative pa

11、thway）：由酵母多糖、LPS等多种微生物及其产物从C3和B因子开始激活的途径。补体活化后：可引起膜不可逆损伤，导致细胞溶解，包括革兰氏阴性菌、具有脂蛋白膜的病毒颗粒、红细胞和有核细胞，对机体抵抗病原微生物、清除病变衰老的细胞和癌细胞有重要作用。在补体活化过程中产生的各种片段分别具有趋化、促进吞噬细胞的活化吞噬及清除免疫复合物、促进炎症等多种生理功能，是机体天然免疫的重要组分。补体成分还有复杂的免疫调节功能，参与机体特异性免疫。补体各片段均有自己的特异性受体，它们广泛分布于多种细胞，补体片段是通过受体发挥作用的。二、干扰素（interferon，IFN）：干扰素（interferon，IFN

12、）：是宿主细胞在病毒等多种诱生剂刺激下产生的一类相对分子量低的糖蛋白，分、 三组。 、干扰素分别由白细胞和成纤维细胞产生，属型干扰素；干扰素主要由T淋巴细胞产生又称型干扰素或免疫干扰素。干扰素作用于宿主细胞，使之合成抗病毒蛋白、控制病毒蛋白合成，影响病毒的组装释放，具有广谱抗病毒功能；同时还有多方面的免疫调节作用。 型干扰素以抗病毒活性为主，而型干扰素的抗病毒活性较型干扰素弱。但免疫调节作用更强。三、溶菌酶：溶菌酶（lysozyme）：14.7 103不耐热的碱性蛋白，主要来源于吞噬细胞并可分泌到血液及各种分泌液中。10.2.3 细胞因素1、吞噬细胞（phagocytes）：分为大小吞噬细胞两

13、类。大吞噬细胞居留于各种组织中的巨噬细胞和其前体血液中的单核细胞。小吞噬细胞血液中的中性粒细胞。吞噬细胞的功能：吞噬细胞有吞噬入侵的病原微生物等颗粒的能力，并且由于吞噬细胞表面存在补体受体、抗体受体等多种受体，当有相应配体存在并与之结合时，将刺激吞噬细胞活化，大大增强其吞噬杀伤能力。吞噬细胞内含有丰富的溶酶体，其中含有水解酶、溶菌酶等多种酶类和其他杀菌物质。当病原微生物入侵时，吞噬细胞可在趋化因子和粘附因子的作用下穿过毛细血管壁到达感染部位，吞入病原体形成吞噬体，进而与溶酶体融合为吞噬溶酶体，然后通过依氧和不依氧两种机制将吞入胞内的病原体杀灭。2、自然杀伤细胞：自然杀伤细胞（natural k

14、iller cells，NK）属于淋巴细胞，主要分布于外周血和脾脏，具有不需事先致敏，不须其他辅助细胞或分子的参与而直接杀伤靶细胞的功能。NK细胞通过释放穿孔素（perforin）和颗粒酶造成靶细胞死亡，也可通过释放肿瘤坏死因子（TNF）杀伤靶细胞。某些肿瘤细胞和微生物感染细胞可以成为NK细胞的靶细胞，而且NK细胞活性较其他杀伤细胞更早出现，因此在抗肿瘤抗感染特别是病毒感染中起重要作用。10.2.4 炎症（Inflammation）：炎症是机体受到有害刺激时表现的一系列局部和全身性防御应答，可以看作是非特异性免疫的综合作用结果，其作用为清除有害异物、修复受伤组织，保持自身稳定性。当病原体感染机

15、体的反应：1、可溶性炎症介质（如组胺、5-羟色胺）释放，导致血管扩张，毛细血管通透性升高、血流变缓，血管内细胞和血清成分逸出。2、在趋化因子及粘附因子作用下，各种白细胞包括粒细胞和单核巨噬细胞迁移到炎症部位发挥其吞噬杀灭病原体的功能。3、活化的补体组成攻膜复合物溶解病原菌，其他血浆成分包括凝血系统、激肽系统、纤溶系统均参与此过程，扩大炎症反应。4、细菌LPS是外源性热原，而活化巨噬细胞分泌的白细胞介素1有内源性致热原作用，它们直接作用于下丘脑导致发热。5、吞噬细胞的溶酶体酶释放或泄漏会损伤自身组织成分，死亡白细胞与破坏裂解的靶细胞共同酿成脓液；各种毒性产物与活性介质也将刺激正常机体组织。因此，

16、伴随炎症过程有红、肿、热、痛和功能障碍现象。10.3 宿主的特异性免疫：特异性免疫 (specific immunity ) ：是机体在生命过程中接受抗原性异物刺激，如微生物感染或接种疫苗后产生的，又称获得性免疫（acquired immunity），具有获得性、高度特异性和记忆性。特异性免疫按其获得方式的不同，可分为自动免疫和获得免疫。自动免疫（active immunity）：由机体本身接受刺激而产生，维持时间较长。被动免疫（passive immunity）：是指从其他已建立免疫的个体接受或人工输入免疫细胞及分子而获得免疫力，维持时间较短。自动免疫与被动免疫又可分别进一步分为自然获得与人

17、工获得两种方式。特异免疫的类型获得方式自动免疫被动免疫自然的显性或隐性感染经胎盘或乳汁由母体传递给胎儿人工的接种疫苗输入免疫细胞、抗血清或其他制剂10.3.1 免疫系统（immune system）：免疫系统是获得性免疫的物质基础。免疫系统由免疫器官、免疫细胞和免疫分子组成。1、免疫器官按功能分为中枢免疫器官和周围免疫器官：（1）中枢免疫器官（central immune organ）：免疫细胞发生和分化的场所。包括：骨髓（bone marrow）、胸腺（thymus）和鸟类的法氏囊（bursa of Fabricius）。（2）周围免疫器官（peripheral immune organ）：

18、免疫细胞居住和发生免疫应答的场所。包括：淋巴结（lymph node）、脾脏（spleen）和粘膜相关组织（扁桃体、阑尾和肠系膜淋巴结）2、免疫细胞（immunocyte）：主要包括淋巴细胞、粒细胞、肥大细胞、单核巨噬细胞、树突状细胞，广义地还包括红细胞和血小板及其各类细胞的祖细胞。它们均来自骨髓多能造血干细胞（multipotenial stem cell）。淋巴细胞 (lymphocyte)：按照表面分子标志及功能分为：T细胞、B细胞、第三类淋巴细胞（NK细胞和K细胞）第四类淋巴细胞NKT cell。粒细胞 (granulocyte ) 于骨髓内成熟，主要存在于血液内，当感染发生时也可经趋

19、化到达反应局部。分为嗜中性、嗜酸性和嗜碱性粒细胞。肥大细胞 (mast cell)是大型圆细胞，位于皮下疏松结缔组织和呼吸道、消化道-泌尿生殖道粘膜内、胞浆含有粗大嗜碱性颗粒，也是介导 型超敏反应的主要细胞。此外，还能分泌多种细胞因子。单核吞噬细胞系统：血液中的单核细胞（monocyte）和全身各组织中的巨噬细胞（macrophage,M）是同一骨髓干细胞的不同发育阶段，故又称单核吞噬细胞系统（monoclear phagocyte system,MPS）。树突状细胞（dendritic cell，DC）表面有树突状突起，主要分布于表皮、血及淋巴组织中，居留不同部位的树突状细胞其性状功能有细微

20、差异。树突状细胞是专业抗原提呈细胞，在特异免疫应答中起重要作用。红细胞：红细胞表面有大量补体片段C3b的受体CR1，病原颗粒通过C3b结合到红细胞上，称免疫粘附。红细胞携带病原颗粒经血液循环到达肝、脾而被吞噬清除。3、免疫分子（immune molecule）（1）膜表面免疫分子：膜表面抗原受体、主要组织相容性抗原、白细胞分化抗原和粘附因子。（2）体液免疫分子：抗体、补体和细胞因子。细胞因子（cytokine，CK）是主要由免疫细胞分泌的低相对分子质量多肽，包括白细胞介素（interleukin，ILs）、集落刺激因子（colony stimulating factor，CSF）、干扰素、肿瘤

21、坏死因子（tumor necrosis factor,TNF）、转化因子（transforming growth factor,TGF）等。细胞因子具有对细胞功能的多方面调节作用，其中有些还具有细胞毒性（肿瘤坏死因子）和抗病毒功能（干扰素），直接参与免疫应答的效应过程。补体和抗体分别是非特异性免疫和特异性免疫的主要体液成分。10.3.2 抗原和抗体一、抗原 (antigen, Ag)：能诱导机体产生体液抗体和细胞免疫应答，并能与抗体和致敏淋巴细胞在体内外发生特异结合反应的物质。1、抗原的特性：免疫原性(Immunogenicity)和免疫反应性(immunoreactivity)；完全抗原(c

22、omplete antigen) 和半抗原(haptene)；抗原决定簇(antigen determinant)或表位(epitope)。2、影响抗原性的因素：异己性异种物质；理化性质分子量大、结构复杂。3、抗原的种类：胸腺依赖性抗原(thymus dependent antigen，TDAg)；非胸腺依赖性抗原(thymus independent antigen，TIAg)。二、抗体 (antibody, Ab)：在抗原物质刺激下所形成的一类能与抗原特异结合的血清活性成分。又称免疫球蛋白(immunoglobulin,Ig)。1、Ig的基本结构与分类：Ig分子是两两对称的四条多肽链借二硫

23、键和非共价键连接而成。其中两条较长的多肽链成为重链（heavy chain,H链），短的两条多肽链成为轻链（light chain,L链）。重链的血清学类型有：、 、五类。轻链有：、 两种型别。人各类免疫球蛋白的主要性状与功能类别IgGIgMIgAIgDIgE重链存在形式单体五聚体双体单体单体半衰期23d5d6d2.8d2.3d出现时间出生后三个月胚胎末期出生后46月较晚较晚免疫作用抗菌、病毒、毒素早期防御抗菌、病毒不明抗寄生虫感染2、Ig的生理功能：（1）与抗原特异结合；（2）激活补体；（3）结合细胞；（4）通过胎盘。10.3.3 B细胞介导的体液免疫：人类B细胞来源于多能造血干细胞，于骨髓

24、中发育成熟。成熟的B细胞居留于脾脏和淋巴结的生发中心及粘膜相关淋巴组织，并部分参与淋巴细胞再循环。当机体遭遇抗原侵袭时， B细胞通过膜表面mIg 与相应抗原特异结合，在抗原的刺激下活化分化为浆细胞(plasma cell,PC)，大量合成抗体。体液免疫(humoral immunity,HI )由B细胞分泌抗体介导的免疫应答。B细胞应答：1、T细胞非依赖性体液免疫应答；2、T细胞依赖性体液免疫应答。3、抗体产生的一般规律：初次应答(primary response)机体第一次接触某种TD抗原引起特异抗体产生的过程。再次应答(secondary response)该机体以后再次受到同样抗原刺激所

25、产生的抗体应答过程。抗体产生的一般规律：初次应答有一周以上的潜伏期，产生的抗体以IgM为主。再次应答的潜伏期较短，抗体水平大幅度上升，抗体类型以IgG为主，且抗体的亲和力较高维持时间较长。免疫记忆再次遇到同一抗原时反应更快、更强的现象。免疫记忆的物质基础是抗原刺激下的B细胞分化为浆细胞的同时，分化出一群抗原特异性的长寿记忆细胞。人类患天花、麻疹等疾病后可或终生免疫力。TI抗原引起的体液免疫不产生记忆细胞，只有初次免疫应答，没有再次免疫应答。因此对此疾病可反复感染，不能获得持久免疫力。10.3.4 T细胞介导的细胞免疫：T细胞来源于骨髓多能造血干细胞，在胸腺内发育成熟为胸腺依赖性细胞即T细胞。成

26、熟T细胞居留于淋巴结、脾脏的T细胞区，也是主要的循环淋巴细胞。与B细胞类似，每个T细胞表面有自己特异的抗原识别受体（TCR）但不能直接识别天然抗原，必须经过辅助细胞的加工处理。细胞免疫（cell mediated immunity,CMI）由活化T细胞产生的特异杀伤或免疫炎症。T细胞介导的细胞免疫：1、T细胞对抗原的识别：（1）辅助细胞及其对抗原的加工提呈；（2）TCR对抗原的识别特性。2、CD8+T细胞介导的杀细胞效应。3、CD4+T细胞介导的免疫炎症。10.3.5 联合抗感染免疫：机体对大多数致病微生物的应答是复杂的，涉及多种免疫机制的联合。天然免疫与获得性免疫，体液免疫与细胞免疫均是机体

27、免疫功能的有机组成部分，相互协同相互促进，并无界限，只不过根据感染的类型，感染的阶段不同而表现为以某型免疫为主。10.3.6 克隆选择和免疫耐受性：免疫的基本特性区分“自我”与“非我”。正常机体不会对自身成分产生免疫应答，称为自身耐受。机体如何对各种各样的抗原产生千千万万种特异抗体而不攻击自身成分呢？澳大利亚免疫学家Burnet于1957年提出了抗体形成的克隆选择学说。克隆选择学说：在个体发育早期拥有多种多样的抗体产生细胞，每个细胞表面只有一种特异性抗原受体。当抗原进入机体与相应受体细胞结合，可诱导该细胞活化增殖分化，产生大量分泌抗体的细胞和记忆细胞，此即所谓克隆选择。若胚胎期抗体产生细胞与抗

28、原相遇（此时可遇到的抗原通常为自身成分）则会被破坏、排除或失活，称为禁忌细胞株，形成对自身抗原的天然耐受状态。若禁忌细胞株因突变等原因重新获得增殖能力，则将对自身抗原产生免疫应答。10.3.7 单克隆抗体：单克隆抗体（monoclonal antibody,McAb）：由单个B细胞增殖所产生的、遗传背景完全一致的抗体。因此抗体分子的氨基酸序列、类型、抗原特异性等生物学性质均相同。制备原理将肿瘤细胞的体外无限增殖能力与B细胞的分泌抗体能力相结合。基本制备程序：1、制备抗体产生细胞；2、选取适用的肿瘤细胞及饲养细胞；3、细胞融合；4、筛选及细胞克隆化；5、扩增与保存10.4 免疫学方法及应用10.4.1 抗原抗体反应的一般规律：1、特异性；2、可逆性；3、定比性；4、阶段性；5、条件依赖性。10.4.2 主要的抗原抗体反应：1、凝集反应（agglutination）；2、沉淀反应（precipitation）；3、补体结合试验（complement fixation test）；4、中和试验（neutralization te