13 遗传病的防治0806.ppt

1、遗传病的防治Prevention and Therapy of Heriditary Disease,新乡医学院基础医学院 杨保胜 等 E-mail: Tel:3029960(O),杨保胜 新乡医学院基础医学院 ,2,优生学( eugenics),是研究使用遗传学的原理和方法以改善人类遗传素质的科学。 优生学发展的历史 优生学分科: 正优生学（positive e.）或演进性优生学(progressive e.)：提倡优选生育；人工受精；试管婴儿；单性生殖。 负优生学（negative e.）或预防性优生学（preventive e.）：减少群体中有害的基因频率，减少遗传病的发生，就是涉及到遗

2、传病的防治问题。,杨保胜 新乡医学院基础医学院 ,3,遗传病的预防,环境保护 遗传携带者的检出 遗传咨询 婚姻指导 新生儿筛查 遗传咨询 婚姻指导及生育指导 症状出现前预防,杨保胜 新乡医学院基础医学院 ,4,环境保护,三废：废水、废气、废渣 三致：致癌、致畸、致突（变） 环境污染对人类遗传的危害主要有以下几方面 诱发基因突变 诱发染色体畸变 诱发先天畸形,Cytomegalovirus CMV,杨保胜 新乡医学院基础医学院 ,5,遗传携带者的检出,遗传携带者（genetic carrier）：是指表型正常，但带有致病遗传物质的个体。一般包括：隐性遗传病杂合子；显性遗传病的未显者；表型尚正常的

3、迟发外显者；染色体平衡易位的个体。 遗传携带者检出对遗传病的预防具有积极的意义。避免两隐性遗传病携带者结婚；对未显和迟显者咨询或预防；染色体平衡易位携带者生育指导与产前诊断。 携带者检出方法：临床水平、细胞水平、酶和蛋白质水平、分子水平。,杨保胜 新乡医学院基础医学院 ,6,杨保胜 新乡医学院基础医学院 ,7,新生儿筛查（neonatal screening）,是出生后预防和治疗某些遗传病的有效方法。一般采取脐血或足跟血的血纸片进行。 选择的病种应考虑下列条件：发病率较高；有致死、致残、致愚的严重后果；有准确而实用的筛查方法；筛出的疾病有办法防治；符合经济效益。 筛查病种国外达12种，我国列入

4、筛查的疾病有PKU、家族性甲状腺肿、G6PD缺乏症（南方）。,杨保胜 新乡医学院基础医学院 ,8,遗传咨询,遗传咨询、产前诊断和选择性流产被认为是目前预防遗传病患儿出生的主要手段。 遗传咨询（genetic counselling）系指由咨询医生或其他专业人员与咨询者就其提出的各种遗传学问题和在医生指导下合理解决这些问题的全过程。需要解答遗传病患者或其家庭人员提出的有关遗传病的病因、遗传方式、诊断、预防、预后等问题，对其婚姻、生育和患病风险等，提出可以选择的各种处理方案，供咨询者参考。,杨保胜 新乡医学院基础医学院 ,9,遗传咨询,一个人在健康、婚姻或生育问题上遇到麻烦（困难），意识到可能存在

5、面临遗传病的潜在危险，或本人或亲属已患遗传病，即应到遗传咨询门诊进行遗传咨询。,杨保胜 新乡医学院基础医学院 ,10,1. 本人或家族成员中具有遗传病或先天畸形患者或 被确定为遗传携带者的个体； 2. 原发不育的夫妇； 3. 有原因不明的流产、早产、死产、死胎史的夫妇； 4. 具有染色体畸变家族史的个体； 5. 高龄孕妇（35岁以上）和怀孕后羊水过多症者； 6. 近婚婚配的夫妇及后代； 7. 不明原因的智力低下的 个体及家庭其他成员； 8. 孕早期有致畸因素接触史者等； 9. 性器官发育异常的个体。,遗传咨询的对象,杨保胜 新乡医学院基础医学院 ,11,遗传咨询的内容,遗传咨询的内容相当复杂，

6、不同的人要求咨询的目的也不同。遗传咨询可分为婚前咨询、孕前咨询、孕期（产前）咨询、产后咨询及一般遗传咨询。,杨保胜 新乡医学院基础医学院 ,12,遗传咨询的方法与步骤,遗传咨询时，一般按下述3个步骤循序进行。 遗传病的确诊及遗传方式的确定： 推算遗传病的 复发风险率：复发风险（率）又称再发风险率，是指一种在患者同胞和患者子女中再出现这种病的危险率而言。 提出对策和方法：包括疾病的症状、预后和预防措施，并对婚姻及生育等问题提出意见或建议，供咨询者选择。这些对策包括以下几项： 不影响结婚生育或对婚育影响很小；避孕或绝育；碰碰运气；产前诊断；领养子女；终止恋爱和婚约；离婚；人工授精胚胎移植；胚胎赠送

7、及代理妊娠。,杨保胜 新乡医学院基础医学院 ,13,杨保胜 新乡医学院基础医学院 ,14,多基因遗传病的再发风险通过群体发病率和家系中受累者的多少来加以估计，这种估计概率称为经验危险率（empirical risk）。,多基因遗传病再发风险率的估计,另外多基因遗传病亲属患病率的估计，可利用Edward公式，阈值模式理论、Falconer公式与Smith表格。目前多基因病遗传咨询的发展趋势是对主要的多基因病设计专用咨询表供咨询工作者使用。上海中国遗传医学中心遗传咨询与优生部根据调查的结果，设计并制定了一些常见多基因病的专用微机遗传咨询表。临床医师可根据咨询者的具体情况在表上即可查出复发风险。,杨

8、保胜 新乡医学院基础医学院 ,15,咨询表中已考虑了直系亲代、祖代和同胞的各种发病情况，如在其它血亲中也有人发病时，则不能用该咨询表解决，可将数据输入计算机，直接算出其发病机率。在计算再发风险和进行遗传咨询时需要结合以下几方面进行综合分析，这样得出的数据才会更接近实际： 群体发病率及遗传率的高低； 亲属关系的远近； 家庭中患病人数的多少； 患者病情的轻重； 发病率有无性别差异等。,杨保胜 新乡医学院基础医学院 ,16,染色体病再发风险率的估计,（1）夫妻双方核型正常，已生染色体数目异常的患儿，其再生子女的复发风险率并不高于或稍高于一般群体中的发病率。如果母亲年龄在2535岁，已生一个患儿，其再

9、生患儿风险为。 （2）夫妻一方为同源染色体的平衡易位、整臂易位和插入易位携带者，一般不可能生育出正常的后代，只能形成部分三体型和部分多体型患儿。,（3）夫妻一方为非同源染色体的平衡易位、整臂易位和插入易位携带者或夫妻一方为臂间或臂内倒位携带者，出生后代中有1/4正常、1/4为携带者、1/2为部分三体和部分多体患者。,杨保胜 新乡医学院基础医学院 ,17,症状出现前预防,对发病率高、危害性大的遗传病进行群体普查（population screening）是症状前预防的重要手段。全民性和选择性（多病性普查技术）。 家族性结肠息肉 G6PD缺乏症 家族性高胆固醇血症 出生前预防：新生儿高胆红素血症（

10、苯巴比妥）、隐性遗传型癫痫（VB2）、半乳糖血症（孕妇禁食）等。,杨保胜 新乡医学院基础医学院 ,18,（出生前诊断）产前诊断(prenatal or antenatal diagnosis),又称宫内诊断（ intrauterine diagnosis)是对胚胎或胎儿在出生前是否患有某种遗传病或先天畸形作出准确的诊断。包括：非侵袭性和侵袭性方法。 X线检查 超声波检查,非侵袭性,杨保胜 新乡医学院基础医学院 ,19,羊膜穿刺术：1620周，染色体、AFP、AchE、蛋白质和DNA分析 绒毛吸取术： 9周 脐带穿刺术：1732周（最好在妊娠18周） 胎儿镜检查（最佳取样时间是1820周） 孕妇

11、外周血分离胎儿细胞： 植入前诊断：利用显微操作技术和DNA扩增技术在胚泡植入前进行检测。,杨保胜 新乡医学院基础医学院 ,20,杨保胜 新乡医学院基础医学院 ,21,产前诊断的指征,夫妇一方有染色体数目或结构异常，或生育过染色体病患儿的孕妇； 有脆性X综合征家系的夫妇或同胞中有严重X连锁遗传病的孕妇； 具有染色体断裂综合征家系的孕妇； 有原因不明的生育障碍的孕妇； 家系中有遗传病患者的孕妇及近亲婚配的孕妇； 夫妇之一有NT畸形或生育有NT管畸形患儿的孕妇； 羊水过多的孕妇； 夫妇一方有明显致畸因素接触史的孕妇； 35岁以上的孕妇。,杨保胜 新乡医学院基础医学院 ,22,产前诊断中的实验室检查,

12、1. 细胞遗传学的产前诊断：染色体与性染色质 2. 羊水的生化检查： 3. 神经管缺陷的产前诊断 羊水甲胎蛋白(-fetoprotein, AFP)：10倍以上 羊水乙酰胆碱酯酶(AchE)测定 超声波诊断,4. 分子代谢病的产前诊断 胎儿性别 生化检测 基因分析,杨保胜 新乡医学院基础医学院 ,23,无创伤产前基因诊断,无创伤性产前基因诊断是近年来产前基因诊断领域中较为瞩目的热点，特别是鉴定单个胎源的有核红细胞技术为该方法的确立及临床应用开辟了新的里程碑。,羊膜穿刺和绒毛吸取是目前常用的产前诊断技术，但其操作具有创伤性，可导致宫内感染、羊膜破裂、流产、胎儿畸形或死亡等。所以建立无创伤性产前诊

13、断方法-孕妇外周血分离胎儿细胞进行产前诊断，降低产前诊断的风险，是产前诊断工作的一项重大课题。,杨保胜 新乡医学院基础医学院 ,24,无创伤产前基因诊断的临床应用,现已从基因和染色体水平对孕妇外周血胎儿细胞作产前诊断。 在基因水平主要是应用PCR鉴别胎儿性别、研究胎儿地中海贫血、Rh血型和HLA多态性，可对性连锁和常染色体显、隐性遗传病进行诊断。 在染色体水平主要是用荧光原位杂交(FISH)诊断21三体、18三体、 Klinefelter综合征和 Turner 综合征及染色体的细微缺失和各种结构畸变（如易位等）进行遗传诊断。,杨保胜 新乡医学院基础医学院 ,25,遗传病的治疗,杨保胜 新乡医学

14、院基础医学院 ,26,遗传病的治疗,外科疗法：矫正畸形；改善症状；替换病损组织或器官。 内科治疗：原则为补其所缺、去其所余和禁其所忌。 补其所缺：血友病A、侏儒症、家族性甲状腺肿、免疫缺陷病、遗传性酶病等。 禁其所忌：PKU、半乳糖血症等。 去其所余：使用螯合剂或促进排泄：D-青霉胺与Wilson病；削胆胺与-；换血或血浆过滤：母婴血型不合、重症高脂血症、遗传性溶血病；用代谢抑制剂：别嘌呤醇与痛风；平衡清除法： 出生前（宫内）治疗：内科、外科 基因治疗。,杨保胜 新乡医学院基础医学院 ,27,基因治疗（gene therapy）,基因治疗指运用DNA重组技术设法修复患者细胞中有缺陷的基因，使细

15、胞恢复正常功能而达到治疗遗传病的目的。 传统的基因治疗是指通过基因转移技术将目的基因插入适当的受体细胞中，成为病人遗传物质的一部分，外源基因的表达产物起到对疾病的治疗作用。 广义的基因治疗还包括通过一些药物或反义RNA在DNA或RNA水平上（RNAi）采取治疗某些疾病的措施和技术。,杨保胜 新乡医学院基础医学院 ,28,基因治疗的策略,基因置换(gene replacement)：是以正常基因置换致病基因。 基因修正(gene correction)：是以正常的碱基改正致病基因中的突变的碱基。 基因修饰(gene modification)：指将目的基因导入病变细胞或其他细胞，目的基因的表达产

16、物能够补偿致病基因的功能或使原有的功能得到加强，但致病基因本身并未得到改变。 基因失活(gene inactivation)：是应用反义技术特异封闭某些基因的表达，以达到抑制某些有害基因的表达，或通过反义技术来阻止致病基因的转录。,杨保胜 新乡医学院基础医学院 ,29,基因治疗的条件和方法,目的基因的获得（基因重组或分子克隆） 靶细胞的选择 基因的转移 物理法 化学法 通过受体载导转移目的基因 病毒转移法 同源重组法,杨保胜 新乡医学院基础医学院 ,30,Gene Delivery Method,Ex vivo,杨保胜 新乡医学院基础医学院 ,31,Physical Methods,Direc

17、t injections,Electroporation(电穿孔) Microparticle bombardment,(gene gun),杨保胜 新乡医学院基础医学院 ,32,Chemical Methods,Coprecipitation(共沉淀) with calcium phosphate,Transfer efficiency: 1% 0.1%,杨保胜 新乡医学院基础医学院 ,33,Membrane Fusion,Artificial liposomes Erythrocyte ghosts(umbra)(红细胞血影) Microcell Spheroplast(原生质球),杨保胜

18、 新乡医学院基础医学院 ,34,Virus Vectors,Virus mediated gene transfer,More efficient than other methods Can infect every cell in a target population,杨保胜 新乡医学院基础医学院 ,35,Moloney murine leukemia virus (Mo-MLV) 莫洛尼鼠白血病毒,Retrovirus, RV,杨保胜 新乡医学院基础医学院 ,36,Exogenous gene,Retrovirus, RV,Moloney murine leukemia virus (

19、Mo-MLV) 莫洛尼鼠白血病毒,杨保胜 新乡医学院基础医学院 ,37,Suicide Gene,By-stander effect,杨保胜 新乡医学院基础医学院 ,38,Suicide Gene,By-stander effect,杨保胜 新乡医学院基础医学院 ,39,Suicide Gene,By-stander effect,杨保胜 新乡医学院基础医学院 ,40,Suicide Gene,By-stander effect,杨保胜 新乡医学院基础医学院 ,41,MDR Gene,Multidrug-Resistance Gene,杨保胜 新乡医学院基础医学院 ,42,Tumor Supp

20、ressor Gene,Anti-oncogene,Gene replacement therapy,A method for replacing a mutated or missing gene (usually a tumor suppressor gene) that serves to keep cell growth and division under control with a normal copy of that gene.,杨保胜 新乡医学院基础医学院 ,43,Gene Replacement Therapy,杨保胜 新乡医学院基础医学院 ,44,Gene Replac

21、ement Therapy,Apoptosis,杨保胜 新乡医学院基础医学院 ,45,Gene Therapy Trials,ADA gene therapy,French Anderson (NIH),September 14, 1990 Retrovirus (Mo-MLV),杨保胜 新乡医学院基础医学院 ,46,Gene Therapy Trials,Ashanti de Silva,Ashanti was the first patient to be treated with gene therapy.,Injections repeated 7 times in first 10.

22、5 months,杨保胜 新乡医学院基础医学院 ,47,Gene Therapy Trials,Hemophilia B,Xue Jinglun (Fudan university),1991, Retrovirus Skin fibroblast,2003, rAAV2-hF.IX,杨保胜 新乡医学院基础医学院 ,48,1.解释下列名词： genetic counselling, prenatal diagnosis, antenatal diagnosis, intrauterine diagnosis, amniocentesis, chorionic villus sampling(CVS), genetic screening, gene therapy, gene correction, gene replacement, gene augmentation, 2.为什么要