药剂学：第9章 多室模型

1、第九章多室模型,第九章 多室模型,单室模型与多室模型的对比 单室模型 优点：处理方法简单，简化了数学处理过程；适 用于药物由血浆向体内各个可分布的组织器官的分布转运较快，在较短的时间内即可达到分布的动态平衡。 缺点：应用上有局限性，不少药物被吸收后，向体内各部位分布速度的差异比较显著。,多隔室模型又叫延迟分布模型。由于人体是由不同的组织组成的，药物对各种组织的亲和力是不同的，因而有不同的平衡速度。平衡的快慢还与组织中血流速度有关。 按分布平衡速度不同分为：二室和三室,二室模型 (two compartment model),概念 药物进入体内后，能很快进入机体的某些部位，但对另一些部位，需要一

2、段时间才能完成分布，从速度论的观点将机体划分为药物分布均匀程度不同的两个独立系统,即二室模型。,血流比较丰富、膜通透性较好、药物易于灌注、药物分布迅速达到与血液平衡的组织，如心、肝、肺、肾等。,血流不太丰富、药物转运速度较慢、药物分布达到与血液平衡时间较长的部分，如脂肪、肌肉等。,三室模型,由中央室与两个周边室组成，药物以很快的速度分布到中央室（第 1 室），以较慢的速度进入浅外室（第 2 室），以更慢的速度进入深外室（第 3 室）； 中央室的含义与二室模型中相同； 浅外室为血流灌注较差的组织或器官，又称组织隔室； 深外室为血流灌注更差的组织或器官，如骨髓、脂肪等，又称深部组织隔室，也包括那些

3、与药物结合牢固的组织。,以隔室模型分析药物体内过程的动态变化规律，以采取足以描述实验数据所必需的最少隔室为原则,中央室,给药,消除,周边室,可逆、一级,第一节 二室模型静脉注射给药,一、模型的建立,Xc：中央室药量， Vc：中央室表观分布容积； Xp：周边室药量， Vp：周边室表观分布容积； k12：药物从中央室向周边室转运的一级速率常数； k21：药物从周边室向中央室转运的一级速率常数； k10：药物从中央室消除的一级速率常数,药物动态变化包括三个部分： 药物从中央室向周边室转运一部分（出）； 药物从中央室消除一部分（出）； 药物从周边室向中央室返回一部分（进入）。,对中央室,（1）,药物动

4、态变化包括两个部分： 药物从中央室向周边室转运一部分（进入）； 药物从周边室向中央室返回一部分（出）。,对周边室,（2）,中央室和周边室药物量如下：,（3）,（4）,二、血药浓度与时间的关系,中央室和周边室药物浓度如下：,（5）,（6）,设,则,（7）,（8）,（9）,基本参数A、B、是由模型参数（ k12、k21、k10 ）构成的，、分别可用下式表示:,（10）,（11）,、与k12、k21、k10的关系,（12）,（13）,因为分布相的速度比消除相的速度快，即，当时间t（或充分大）时，Ae-t 0 ，,应用残数法求A、B、,（14）,三、基本参数的估算（A、B、）,以lgCt（消除相末端浓

5、度的对数对时间）作图可得到一条直线，由直线的斜率（b1）可求出，由可求出消除相的生物半衰期t1/2(),两边取对数，得：,将此直线外推至与纵轴相交，得截距（lgB），即可求出B。,其中：C1为中央室实测浓度， Be-t为外推浓度，（ C1 -Be-t ）为残数浓度，设残数浓度为Cr。,移项得,设,取对数得,以lgCrt作图亦为一条直线即残数线,根据残数线的斜率b2和截距a2分别可求出和A以及分布相的生物半衰期t1/2()。,因为分布相速度很快，在分布相时间内，若取样太迟太少，可能看不到分布相，而将二室模型当成单室模型，这一点在实验设计时必须考虑。,注意,四、模型参数的求法（k12、k21、k1

6、0）,因为：,当时间t0时,所以：,其中：X0 ：静脉注射给药剂量； C0 ：t等于0时的浓度； Vc ：中央室的表观分布容积。,又因为：,所以：,中央室 求VC,求k21, ,求k12和k10,五、求其他药物动力学参数,（一）血药浓度-时间曲线下面积（AUC）,积 分 法,（二）体内总清除率（CL）,总体清除率等于单位时间内从体内清除药物的表观分布容积数，即表示单位时间内流出的容积。,式中V为二室模型总表观分布容积。而我们讨论的模型只从中央室消除，所以总体清除率的公式可以写成：,又因为,又因为,所以,（三）总表观分布容积（V ）,（四）周边室表观分布容积（VP）, ,例 题,某二室模型药物静

7、注100mg，各时间血药浓度如下：,解：,1.末端四点lgC-t回归，截距求B；斜率求 2.残数法截距求A；斜率求 3.t1/2=0.693/k 4. 5.,6. 7. 8. 9.,某药静脉注射血药浓度与时间的数据如下：,此药物属几室模型？,第五节 隔室模型的判别,一、作图判断 二、 用残差平方和与加权残差平方和判断 三、 用拟合度（r2）进行判断 四、 AIC 法 五、 F 检验,一、作图判断,根据图初步判断此药不是单室模型（因其不成直线），故可能是二室或三室模型。,Ci ：实测血药浓度值； Ci：按某一模型计算出来的理论血药浓度值； Wi：权重系数，通常取实测值平方的倒数，如果数据在高浓度

8、的准确性比低浓度大，则Wi=1，Re也就可以用SUM计算。,二、用残差平方和与加权残差平方和判断,残差平方和：,权重残差平方和：,以SUM、Re值最小者拟合的模型为最佳。,将上述数据按二室静注模型处理，得其药物动力学方程为：,残差平方和为：,而按三室模型处理，得其药物动力学方程为：,残差平方和为：,0.24280.4196，故属二室模型。,三、用拟合度（r2）进行判断,以r2值最大者拟合的模型为最佳。,上例按二室模型处理得：,而按三室模型处理得：,因为0.9985540.997501，故系二室模型。 2与3判断结果是一致的。,N ：实验数据的个数； Re：权重残差平方和； P ：所设模型参数的个数，其值为模型隔室数的2倍。,AIC数值越小，模型拟合越好。,四、AIC 法（Akaikes information criterion）,Re1,Re2：分别为由第一种和第二种模型得到的加权残差平方和；