药剂学：注射剂-1

1、注 射 剂,1,第一节 灭菌法和无菌操作法 第二节 注射剂 第三节 输液 第四节 注射用无菌粉末 第五节 眼用液体制剂,第十章 灭菌制剂与无菌制剂,2,下列哪种工序可不必在A级（即100级）洁净区操作： 500ml输液的灌封； 注射用原料的分装； 2ml Vc注射液的灌封； 冷冻干燥制剂的溶液分装。 下列制剂中哪种不是无菌制剂 注射粉针； 滴眼剂； 烧伤用溶液； 吸入粉雾剂,第一节 灭菌法和无菌操作法,3,思考题,常用的灭菌法有哪几种，各适用于哪些物品？ 哪些药品品种生产工艺，应在100级洁净区操作？ D值、Z值、 F值、F0值,4,第一节 灭菌法和无菌操作法 第二节 注射剂 第三节 输液 第

2、四节 注射用无菌粉末 第五节 眼用液体制剂,第十章 灭菌制剂与无菌制剂,5,概述 注射剂的处方组成 注射用水 其他注射用溶媒 注射剂的附加剂 热原 注射剂的制备,第二节 注射剂 (Injections,6,注射剂的定义 注射剂的特点与分类 注射剂的给药途径 注射剂的质量要求 注射剂的发展趋势,概 述,7,注射剂(Injections) 指药物制成的供注入体内的灭菌溶液、乳状液或混悬液以及供临用前配成或稀释成溶液或混悬液的无菌粉末或浓溶液的无菌制剂,注射剂的定义,8,注射剂的特点与分类,分类： 溶液型注射剂 混悬型注射剂 乳剂型注射剂 注射用无菌粉末,溶剂：水、油、非水溶液； 给药途径：多种；

3、水：安乃近注射液、 VC； 油：二巯丙醇注射液，黄体酮注射液； PEG:卡莫司汀注射液，噻替派注射液,溶剂：水、油、非水溶液； 给药途径：肌内注射； 如：醋酸可的松注射液、鱼精蛋白胰岛素注射液、喜树碱静脉注射液等,溶剂：水（O/W）； 给药途径：静脉； 如：静脉营养脂肪乳注射液,复溶溶剂：水 给药途径：多种； 青霉素，奥美拉唑，疫苗,9,特点： 药效迅速 剂量准确、作用可靠 适于不宜口服的药物 适于不能口服给药的病人 可以产生定位、靶向及长效作用,注射剂的特点与分类,10,缺点： 患者顺应性差； 使用不便，一般患者自己无法用药； 注入体内，生理作用难以逆转； 生产过程复杂、对生产环境及设备要求

4、高,注射剂的特点与分类,11,注射剂的给药途径,皮内注射（intracutaneous route）(IC) 皮下注射（subcutaneous route） (SC) 肌内注射（intramuscular route） (IM) 静脉注射（intravenous route） (IV) 脊椎腔注射（vertebra caval route） 动脉内注射（intra-arterial route） 其他,12,注射剂的给药途径,13,注射剂的给药途径,注射途径,14,皮内注射（intracutaneous(IC) route）： 注射于表皮与真皮之间，0.2m1，常用于过敏性试验或疾病诊断，如

5、毒霉素皮试液、白喉诊断毒素等。 皮下注射（subcutaneous(SC) route）： 注射于真皮与肌肉之间的松软组织内，12m1。皮下注射剂主要是水溶液，药物吸收速度稍慢。由于人体皮下感觉比肌肉敏感，故具有刺激性的药物混悬液，一般不宜作皮下注射。胰岛素,注射剂的给药途径,15,肌内注射（intramuscular(IM) route）： 注射于肌肉组织中，15m1。注射水溶液，而油溶液、混悬液及乳浊液具有一定的延效作用，乳浊液有一定的淋巴靶向性。可加抑菌剂。 静脉注射（intravenous(I.V) route）： 注入静脉内，几毫升至几千毫升，且多为水溶液。油溶液和混悬液或乳浊液一般

6、不宜静注，但平均直径1m的乳浊液，可静注。凡能导致红细胞溶解或使蛋白质沉淀的药液，均不宜静脉给药。不得加抑菌剂,注射剂的给药途径,16,脊椎腔注射（vertebra caval route）： 注入脊椎四周蜘蛛膜下腔内，10ml。由于神经组织比较敏感，且脊椎液缓冲容量小、循环慢，故注射剂必须等渗，pH值在5.08.0，注入时应缓慢。不得加抑菌剂。 动脉内注射（intra-arterial route）： 注入靶区动脉末端，如诊断用动脉造影剂、肝动脉栓塞剂等。 其他： 心内注射、关节内注射、滑膜腔内注射、穴位注射以及鞘内注射等,注射剂的给药途径,17,注射剂的质量要求,无菌：不得含有任何活的微生

7、物。 无热原：特别是供静脉及脊椎注射的制剂。 澄明度：不得有肉眼可见的浑浊或异物。 不溶性微粒：溶液型静脉用注射液。 pH：要与血液(pH约 7.4)相等或接近，一般49 。 装量与含量,18,注射剂的质量要求,稳定性：要具有必要的物理和化学稳定性。 安全性：不能引起对组织的刺激性或发生毒性反应 渗透压：要与血浆等渗,大剂量静脉注射剂需等张。 降压物质：有些注射液，如复方氨基酸注射液，其降压物质必须符合规定，确保安全,19,注射剂的发展趋势,控释与靶向给药注射剂 无针注射器与无痛注射术,20,脂质体（liposomes,膜材组成,磷脂（卵磷脂、大豆磷脂、脑磷脂、合成磷脂） 附加剂（胆固醇、十八

8、胺、磷脂酸,处方中的胆固醇起何作用,控释与靶向给药注射剂,21,控释与靶向给药注射剂,22,控释与靶向给药注射剂,23,Doxorubicin,Lipid Membrane (Phospholipid+Cholesterol,Polyethylene Glycol,85-100nm,控释与靶向给药注射剂,25,无针注射器与无痛注射术,26,注射剂的发展趋势,MicroJet,27,概述 注射剂的处方组成 注射用水 其他注射用溶媒 注射剂的附加剂 热原 注射剂的制备,注射剂（Injections,28,注射用原料 注射用溶剂 附加剂,注射剂的处方组成,29,概述 注射剂的处方组成 注射用水 其他

9、注射用溶媒 注射剂的附加剂 热原 注射剂的制备,注射剂（Injections,30,制药用水的类别、用途及质量要求 原水的处理 注射用水的制备方法,注射用水,31,制药用水的类别、用途及质量要求,原水（自来水） 纯化水（pure water） 注射用水（water for injection） 灭菌注射用水（sterile water for injection,32,制药用水的类别、用途及质量要求,原水,质量要求：须符合国家标准GB574985生活饮用水卫生标准,用途：可作为药材净制时的漂洗、制药用具的粗洗用水。各种注射剂容器的去污洗涤，也可作为药材的提取溶剂。作为制备纯化水的水源,制法：天

10、然水经净化处理所得的水,33,制药用水的类别、用途及质量要求,纯化水（pure water,质量要求：不含附加剂 酸碱度 氨 0.00003 氯化物、硫酸盐与钙盐、硝酸盐与亚硝酸盐、CO2 易氧化物、不挥发物与重金属 应符合规定 微生物限度 细菌、霉菌和酵母菌总数每ml不得过100个,制法：原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法制得的供药用的水,34,制药用水的类别、用途及质量要求,纯化水（pure water,用途： 配制普通药物制剂用的溶剂，非无菌原料的精制、注射剂容器、塞子等物的初洗。 作为制备注射用水的水源,35,制药用水的类别、用途及质量要求,注射用水（water for injecti

11、on,制法：纯化水经蒸馏制得的供药用的水。 注射用水必须在防止内毒素产生的设计条件下生产、贮藏及分装,用途： 配制注射剂用的溶剂或稀释剂； 注射用容器的精洗； 作为滴眼剂配制的溶剂,36,制药用水的类别、用途及质量要求,注射用水（water for injection,质量要求：CHP2010 pH值 应为5.0 7.0 氨 0.00002 氯化物、硫酸盐与钙盐、硝酸盐与亚硝酸盐、CO2、易氧化物、不挥发物与重金属 应符合规定 细菌内毒素 每1ml中应小于0.25EU。 微生物限度 细菌、霉菌和酵母菌总数每100ml不得过10个,37,制药用水的类别、用途及质量要求,注射用水（water fo

12、r injection,贮存： 80以上保温、65以上保温循环或4以下的无菌状态下存放； 70以上保温循环（GMP2010,38,制药用水的类别、用途及质量要求,灭菌注射用水（sterile water for injection,制法：注射用水按注射剂生产工艺制备所得,用途：用于注射用灭菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂。 罐装规格：应适应临床需要，避免大规格、多次使用造成的污染,39,ChP规定： 纯化水为原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的供药用的水； 注射用水为纯化水经蒸馏所得的蒸馏水； 灭菌注射用水为经灭菌后的注射用水,原水纯化水注射剂用水灭菌注射用水,制药用水的类别、

13、用途及质量要求,40,制药用水的类别、用途及质量要求 原水的处理 注射用水的制备方法,注射用水,41,原水处理,蒸馏法,注射用水的制备工艺流程,42,电渗析法 离子交换法 反渗析法,原水的处理,43,电渗析,目的：除去水中大部分离子，减轻后续工艺负担。 装置组成：离子交换膜、隔板、夹板、电源,44,电渗析,45,电渗析,原理,46,优缺点,成本更低 纯度不如离子交换法，电阻率10万cm,电渗析,47,离子交换法,目的： 除去水中电解质以及溶于水中的各种气体（CO2、NH3等,48,离子交换法,离子交换树脂： #732苯乙烯强酸阳离子交换树脂 RSO3-H+（氢型）或RSO3-Na+（钠型）；

14、#717型苯乙烯强碱性阴离子交换树脂 RN+(CH3)3OH（OH型）或RN+(CH3)3Cl- （氯型） 钠型和氯型比较稳定，便于保存，故市售品需用酸碱转化为氢型和羟型后才能使用,49,阳离子交换树脂： 氢型 RSO3-H+ 钠型 RSO3-Na + (稳定,阴离子交换树脂： 氢氧型 RN+(CH3)3OH- 氯型 RN+(CH3)3Cl- (稳定,离子交换法,50,特点： 化学纯度高：电阻率100万cm，除去了离子、气体、部分细菌和热原。 设备简单 节约能源 成本低,离子交换法,51,处理原水的流程： 阳床 脱气塔（CO2）阴床混合床 新树脂：处理、转型 旧树脂（老化）：再生-强酸、碱,离

15、子交换法,52,离子交换法,离子交换再生,53,反渗透法（reverse osmosis method,54,原理：Gibbs吸附公式,溶质提高表面张力,界面负吸附,反渗透法（reverse osmosis method,55,反渗透法（reverse osmosis method,56,57,58,59,反渗透法（reverse osmosis method,一级反渗透装置能除去一价离子9095%，二价离子9899%，能除去微生物和病毒，但除去Cl-的能力达不到药典要求。 二级反渗透装置能较彻底地除去Cl-。 有机物的排除率与其分子量有关，分子量大于300的化合物几乎全部除尽，故可除去热原。

16、 反渗透法除去有机物微粒、胶体物质和微生物的原理，认为是机械的过筛作用,60,制药用水的类别、用途及质量要求 原水的处理 注射用水的制备方法,注射用水,61,注射用水的制备方法,蒸馏法,塔式蒸馏水器 多效蒸馏水器,制法：纯化水经蒸馏制得,62,注射用水的制备方法,塔式蒸馏水器,问题： 耗能高 效率低,63,多效蒸馏水器,注射用水的制备方法,原理图,64,65,特点： 耗能低 产量高 质量优,多效蒸馏水器,注射用水的制备方法,66,注射用水的制备方法,67,注射用水的收集、贮存 初馏液不要 质检合格后收集 防止微生物、微粒的再次污染 密闭存放 存放时间12h，80贮存或65循环保温或4 以下存放

17、,注射用水的制备方法,68,概述 注射剂的处方组成 注射用水 其他注射用溶媒 注射剂的附加剂 热原 注射剂的制备,注射剂（Injections,69,注射用油 其他注射用溶媒 乙醇 丙二醇 PEG 油酸乙酯 二甲基甲酰胺 苯甲酸苄酯,其他注射用溶媒,70,用途：作为类固醇激素药物、油溶性维生素、游离生物碱、挥发油等药物的溶剂。 种类：茶油、麻油、大豆油 给药途径：肌肉注射 作用：植物油不易与体液混合，致使药物在局部吸收缓慢，有延效作用,注射用油,71,注射用油,酸值:中和脂肪、脂肪油或其他类似物质1g中含有的游离脂肪酸所需KOH的重量（mg）。 皂化值:中和并皂化脂肪、脂肪油或其他类似物质1g

18、中含有的游离脂肪酸类和酯类所需KOH的重量（mg）。 碘值:脂肪、脂肪油或其他类似物质100g，当充分卤化时所需的碘量（g,72,注射用油,酸值:油中游离脂肪酸的多少，酸值高质量差。 皂化值:油中游离脂肪酸和结合成酯的脂肪酸的总量多少，可看出油的种类和纯度。 碘值:油中不饱和键的多少，碘值高，则不饱和键多，油易氧化，不适合注射用,73,注射用油,质量要求（大豆油） 碘值：126140； 皂化值：188195； 酸值不大于0.1。 性状：淡黄色的澄明液体；无臭 吸光度 应不超过0.045 过氧化物消耗硫代硫酸钠滴定液(0.01mol/L)不得过3.0ml,74,注射用油,质量要求（大豆油） 不皂

19、化物不得过1.0 重金属不得过百万分之二 砷 （0.000 04%） 脂肪酸组成榈酸、硬脂酸、油酸、亚油酸和亚麻酸，分别依次为7.014.0、1.06.0、18.030.0，44.062.0，4.011.0,75,乙醇 丙二醇 PEG 甘油 二甲基甲酰胺,其他注射用溶媒,76,其他注射用溶媒,乙醇 优点：可与水、甘油、挥发油等能任意混合，溶解范围广，苷类、生物碱、挥发油等均溶于乙醇；20%具有防腐作用；毒性低。 给药途径：静脉或肌肉注射 用量：浓度可高达50%，如氢化可的松注射液。 缺点：浓度超过10%刺激性大，有疼痛感，有溶血。用前可加葡萄糖或氯化钠注射液稀释后使用,77,其他注射用溶媒,丙

20、二醇（propylene glycol） 优点：常温下极稳定；可与水、甘油等能任意混合；可热压灭菌或滤过灭菌；对药物溶解性好。 给药途径：静脉或肌肉注射 用量：浓度可高达100%，如氮芥注射液。 缺点：高浓度作为肌肉或皮下注射时，有局部刺激作用，可导致肌肉坏死。用前应用可加葡萄糖或氯化钠注射液稀释后使用,78,其他注射用溶媒,聚乙二醇（PEG） 分子式：HOCH2(CH2OCH2)n CH2OH，PEG200-600 优点：不易水解，有强亲水性；可与水、乙醇等混合。 给药途径：静脉或肌肉注射 用量： PEG300、 PEG400 。如噻替派注射液(PEG400)。 缺点：PEG300降解产物可

21、能会导致肾病变。可液稀释后使用,79,其他注射用溶媒,甘油（glycerin） 优点：可与水、乙醇等混溶。 给药途径：静脉或肌肉注射 用量： 150。 缺点：粘度大；刺激性大；需与其他溶剂混合使用。如普鲁卡因注射液的溶剂为95%乙醇（20）、甘油（20%）与注射用水（60,80,概述 注射剂的处方组成 注射用水 其他注射用溶媒 注射剂的附加剂 热原 注射剂的制备,注射剂（Injections,81,目的,注射剂的附加剂,提高注射剂的有效性、安全性与稳定性,作用,增溶、提高药物稳定性、调渗透压、调pH、抑菌、降低刺激性,82,增溶剂、助溶剂、湿润剂或乳化剂 抗氧剂、螯合剂 pH调节剂、缓冲剂 抑

22、菌剂 等渗调节剂 助悬剂 填充剂 稳定剂 保护剂 局麻剂(止痛剂,注射剂的附加剂,83,84,目的：防止药物氧化,抗氧剂(antioxidants,85,除氧 加抗氧剂、络合剂 调节pH 避光,强氧化还原剂，自身被消耗； 链反应阻化剂，自身不被消耗,协同剂（synergists） 如枸橼酸、酒石酸、磷酸等,水中氧气：煮沸、过滤、通气 容器空间氧气：通气(CO2,N2,抗氧剂(antioxidants,pH值不仅影响药物的Eo，而且能影响抗氧剂的理化性质 药液的pH值，应在抗氧剂发挥作用的适宜pH值范围内,光照提供自氧化反应所需的能量 如硝普钠、辅酶Q10等,86,原则：综合考虑药物的稳定性、溶

23、解性、人体的耐受性,pH调节剂,注意广义酸碱催化的影响,87,强酸强碱类：HCl、H2SO4、NaOH、氨,pH调节剂,有机酸碱类：酒石酸、乳酸、枸橼酸、谷氨酸、乙二胺等,88,例,pH调节剂,Vc注射液：选用NaHCO3而非NaOH,马来酸麦角新碱：用马来酸调节酸碱度 苯甲酸钠咖啡因：用苯甲酸和NaOH调pH,静脉脂肪乳：灭菌前调pH,89,抑菌剂,凡采用低温灭菌、过滤除菌、无菌技术生成的注射剂、多剂量包装的注射剂，均需加入适宜的抑菌剂,不得加抑菌剂的注射剂： 大输液、供静脉或椎管注射的注射液等,90,抑菌剂,选用原则,抑菌剂：0.5%苯酚、 0.3%甲酚、 0.5%三氯叔丁醇,91,局部止

24、痛剂,酸碱性强的注射液 中草药注射液,14的苯甲醇 0.30.5%三氯叔丁醇 0.2%盐酸普鲁卡因 0.25%利多卡因,止痛,局麻,92,渗透压对机体的影响,注射剂渗透压超过机体的耐受范围时，则产生疼痛、刺激性、溶血等问题,等渗调节剂,高渗液-红细胞萎缩 低渗液-溶血,93,等渗调节剂,等渗溶液（isoosmotic solution）：系指与血浆渗透压相等的溶液，属于物理化学概念。 0.9%NaCl、5%葡萄糖溶液、1.63%尿素溶液 等张溶液（isotonic solution）：系指渗透压与红细胞膜张力相等的溶液，属于生物学概念,94,正常人体液中阳离子 Na+ (140 mOsmol/

25、L) Ca2+ (2.5 mOsmol/L) K+ (5 mOsmol/L) Mg2+ (1.5 mOsmol/L) 共产生149 mOsmol/L的渗透压 体液(包括血浆)总渗透压平均为298 mOsmol/L 正常范围为280310mosm,渗透压浓度的计算,95, 0.9% NaCl是如何计算出的,渗透压浓度的计算,96,计算方法,冰点降低法 氯化钠等渗当量法,渗透压的计算,97,渗透压的计算,原理：血浆冰点值为-0.52。 因此，任何溶液其冰点降低到-0.52，即与血浆等渗,冰点降低法,W配制等渗溶液需加入的等渗调节剂的百分含量； a 药物溶液的冰点下降度数； b用以调节的等渗剂1%溶液的冰点下降度数,98,99,渗透压的计算,1、