糖尿病肾病的中西医诊治及进展.ppt

1、糖尿病肾病的中西医诊治及进展,赤峰市中蒙医院肾病科 于革忠,一、糖尿病肾病概况,糖尿病肾病（DN)亦称毛细血管间肾小E球硬化症，是糖尿病严重的微血管并发症，其发生、发展和转归有其内在的规律，早期诊断并采取中西医结合的方法综合治疗，对其预后和转归有非常重要的意义。,糖尿病肾病的流行病学概况 在美国和欧洲，糖尿病是终末期肾功能衰竭（ESRD）最常见的单一原因，据美国USRDS统计，1992年DN占全部透析、移植病人的27.2%，为新导入透析病人的36.3%。2003年最新统计，全美国在过去10年内，DN发生率增加150%，新的ESRD病人中DN占40%。日本1983年DN占新导入透析病人的15.6

2、%，1993年上升到29.9%，1994年30.7%，近10年来发生率超过40%，欧洲占33%。我国1990年DN发生率0.9%，1995年2.5%，2000年统计DN占ESRD总数的5%。现在DN患病率不断增加，DN患者寿命逐渐延长，DM伴ESRD更多地接受正规治疗，新的现存的DN人数大大增加。,糖尿病肾病的患病率和发病率,累计蛋白尿发病率,二、糖尿病肾病的发病机制,代谢异常是糖尿病肾病发病的重要机制 1.蛋白非酶性糖基化：长期高血糖可与循环中游离氨基酸和组织中蛋白质非酶性相结合，早期为可逆性糖基化产物，长期则形成不可逆的高级糖基化终产物AGEs,逐渐积聚，不易降低，致肾小球内系膜组织扩大和

3、肾小球基膜增厚。 2.某些细胞因子的分泌与激化：AGEs可促使内皮细胞分泌和血小板凝聚，产生血小板衍化生长因子（PDGF），并经单核吞噬细胞分泌肿瘤坏死因子（TNF）和白介素-1，进一步引起系膜细胞有丝分裂和基质合成。,蛋白尿 蛋白尿是肾功能下降的一个强而独立的预测因子。蛋白超负荷可诱导小管间质损害促进疾病进程。肾小管对蛋白质过度吸收，继而蛋白质在肾小管上皮细胞积聚，诱导一系列血管活性因子和炎症因子释放，这些因子进一步引起促炎症因子和纤维化细胞因子过度表述以及单核细胞侵润，触发小血管间质损伤，最终致肾脏瘢痕化和肾功能不全。此外，无论是原发的或肾单位丢失所致的肾脏血液动力学改变，进一步诱导蛋白尿

4、形成，使间质瘢痕和肾单位丢失持续发展，形成恶性循环。因此，ACE抑制剂对糖尿病肾病的保护作用可能在于其具有强力抗蛋白尿作用。,糖尿病 肾小球毛细血管内高压 血浆蛋白滤过增加 肾小管蛋白质过度重吸收 蛋白质在近端肾小管细胞积聚 释放促硬化的细胞因子 纤维形成 肾脏瘢痕化 肾单位减少 蛋白尿引起肾损害的可能机制,1.沉积的AGEs可以捕捉到低密度脂蛋白（LDL）和免疫球蛋白G（IgG），促进肾小球硬化。 2.多元醇通路活化： 长期高血糖激化醛糖还原酶，使葡萄糖转化为山梨醇和果糖，山梨醇和果糖的沉积，致细胞内渗透压增加，细胞肿胀受损，进而肌醇和磷脂肌醇降低，细胞膜Na-k-ATP酶活性和细胞内NAD

5、+/NADH（还原态尼克酰胺腺嘌呤=核苷酸/氧化态尼克酰胺腺嘌呤=核苷酸）比值增高能引起细胞氧化应激（激化蛋白激酶PRC），促进系膜扩大和肾小球内高灌注高滤过。此外，果糖是一种活性糖，也可促使AGE生成。,3.葡萄糖毒性： 高糖浓度直接影响细胞外基质的沉积。在系膜细胞中，高糖可诱导细胞肥大，增加细胞外基质成分。,肾脏血液动力学改变- - 肾小球内高灌注高滤过压。 糖尿病早期即可发生。此与高血糖、心纳素、血浆胰高血糖素升高，儿茶酚胺和/或血管紧张素反应过度等原因引起。糖尿病时，肾小球毛细血管压自身调节受损，入球动脉阻力明显降低,出球动脉阻力减少较小，致肾小球毛细血管压增加。因此，代谢损伤和血液动

6、力学损伤共同影响肾小球血液动力学的变化。细胞对血液动力学损伤的应答可被周围高血糖浓度影响和放大，肾小球高压增加了葡萄糖尿性肾小球高压致肾小球内皮细胞暴露和损伤，PDGF释放，致平滑肌细胞增生，肾小球进行性硬化。,分子介质 1.转化生长因子 1 TGF-1具有促进硬化的重要特性，诱导细胞肥大和凋亡。 2.结缔组织生长因子 CTGF是一种新的细胞因子，不仅直接作用于系膜细胞，还通过调节肾小球损伤机制中所涉及的其他细胞因子活性参与DN的发生。,3.生长激素和胰岛素样生长因子 IGF-1是一种强力的促进有丝分裂多肽。在DN早期肾小球异常的发生中起到一定作用。 4.血管内皮生长因子 VEGF又称血管通透

7、因子，具有诱导血管发生，血管通透性和舒张性等多种功能。 5.血管紧张素 增加肾小球蛋白通透性，损伤肾小球滤过膜对分子大小的选择性的过滤功能。,转录因子和细胞内信号通路 核转录因子k,Fos Jun和AP-1转录因子和细胞内信号通路，蛋白激酶C（PKC）和丝裂活化蛋白激酶（ERK）等在DN发生发展中起到一定作用。 遗传因素 DN发生与种族有一定关系。DD型基因者血浆中ACE浓度最高，以致血管舒张因子，缓激肽灭活，出球小动脉收缩，肾小球内高压。 No自由基物质活性增强 DN早期No活动增强，由于肾小球出入球A对其敏感性不一致，No使入球小A扩张，而出球小A不灵敏，是致肾小球高滤过高灌注高跨膜压力的

8、重要因素。同时No参与免疫介质的胰岛细胞损伤，使DM加重。,三、糖尿病肾病的病理,1.弥漫性病变 系膜扩张：系膜细胞增生，基质增多及基底膜增宽，可达 正常的5-10倍，很似肾炎的系膜增生型改变，以致临床出现大量蛋白尿。 2.结节性病变 为DN的晚期改变，位于出入球小动脉附近，结节系无细胞玻璃样肿块。肾小球内毛细血管扩张形成微血管瘤，病变再发展，结节增大增多，致肾缺血而废用。 以上两种病变挤压毛细血管袢，滤过率下降，肾功能受损。免疫荧光可见IgG沉积，但不是免疫反应，白蛋白沉积所致。,3.渗出性病变 肾小球周围毛细血管中有纤维素样或含脂类物质渗出，与肾炎及肾动脉硬化病理相同。 DN时，肾小管间质

9、病变日益严重，DM早期即可发生。TBM增厚小管间质的扩张，以近曲小管部位较明显。此与高血糖、蛋白胶原的非酶性糖基化有关，TGF-因子的增加也起重要作用，随后小叶间中小动脉玻璃样变、闭塞、小管间质纤维化，小管间质病变病程常与肾小球病变、肾功能受累程度相平行。,临床表现 临床分期及特点（mogensen1981年）,DN临床分期,2-DM多见于成人或老年人。发病时多未能发现肾肥大，高灌注阶段，多数在发病时已有显性蛋白尿，因蛋白尿多伴其他因素，如肾小动脉硬化，很难预测其进展情况。多在发病10年，约20-25%可进展为肾衰，仅少数经相当长时间才发展为显性蛋白尿，年龄越老越易恶化，并进展致肾衰。,三、D

10、N诊断的条件,1.多数DM存在白蛋白尿：mogensen1984年提出微量白蛋白排泄率（UAE）是DN早期诊断方法。尿蛋白常规只有当300mg/日时才显示阳性，此时治疗已不可逆。现放免测定微量蛋白尿较灵敏。UAE正常30mg/日或20ug/min,若200ug/min,则呈显性DN.近年白蛋白/肌酐比值相当准确：正常30ug/min.,2.尽管红细胞可见于30%的DN患者，但通常没有管型、白细胞。 3.大多数患者存在视网膜病变。 4.病程也很重要，1-DM在5年以上。 5.DM时肾综表现而肾功能正常。 6.DN出现ARF须除外下列因素：肾前利尿，注射造影剂，肾乳头坏死，合并肾动脉硬化，尤其AC

11、EI用量较大时。,DN特殊表现,与非DM肾病相比，尤其肾衰时，有以下特点： 1.低蛋白血症显著，与神经营养障碍及尿中丢失大量蛋白质有关。 2.体液潴留显著，肾衰时高度浮肿并出现心衰。 3.DN时低肾素低醛固酮血症多见，即使尿量在1000ml/日以上，并发高血钾症多见。 4.消化道症状，空腹或晨起明显，在肾功能衰竭早期出现，且于透析后不易缓解，历时较长，可伴便秘或腹泻。,5.神经病变尤其周围神经病变常见。若为尿毒症引起者于透析后较易消失，DM时肌腱反射迟钝或消失，尿毒症时亢进多见。 6.DM伴植物神经功能障碍，出消化道症状外，易伴尿潴留，血压波动大，卧位时高血压，直立低血压，血透时血容量改变较大

12、时，血压波动更显著。 7.心血管并发症：DN微量蛋白尿出现，多提示冠状动脉硬化。（相关机制不明） 8.DN伴视网膜病变，失明，肌力低下，运动障碍，肢体溃疡，闭塞性脉管炎而截肢。,临床上应掌握的几个数据 1.正常人饭后1小时胰岛素释放值应高于空腹时的35倍。2型糖尿病患者1小时的胰岛素释放值49u/ml,或2小时释放值48u/ml，属于胰岛素分泌增高，表示有胰岛素抵抗；1小时胰岛素释放值27u/ml或2小时释放值28u/ml,属于胰岛素分泌减少，表示胰岛素分泌不足。,2.肌注1mg胰高血糖素，90分钟后C肽增加不足0.5mg/L,可诊断为1型糖尿病。 3.胰岛素治疗开始时，第一次胰岛素剂量的确定

13、方法有三：（1）0.4uX病人体重（kg）=日胰岛素量。（2）空腹血糖mg/dl10=日胰岛素量。（3）空腹血糖mmol/L1.8=日胰岛素量。 4.空腹血糖7mmol/L后，血糖每增加1mmol/L,追加胰岛素1.4单位；餐后2小时血糖10mmol/L,血糖每增加2mmol/L,追加胰岛素1单位。尿糖1个“+”增加胰岛素2-4单位。,5.对胰岛素敏感的病人，1单位胰岛素可降低血糖2.7mmol/L。胰岛素1单位可消化葡萄糖1015克，因劳动需多吃1两（50g）主食时，需追加胰岛素5单位，也就是1单位胰岛素可降低10克主食增高的血糖。 6.发热病人，体温每增高1追加胰岛素20%。当病人有严重感

14、染时，血糖大于16.7mmol/L,任何抗生素均无效时，必须先用胰岛素使血糖下降后，抗生素方可生效。,7. 1单位动物胰岛素的降糖效果，相当于人胰岛素0.8单位的降糖效果。 8. 1片优降糖的降糖效果，相当于4单位的胰岛素。 9.糖尿病患者静脉滴注葡萄糖时，2克糖需加胰岛素1单位。 10.降糖药，凡一日服一次的均为长效制剂，如瑞易宁、万苏平；一日服两次的为中效制剂，如优降糖、达美康；一日服三次的为短效制剂，如美比达（格列奇特）、糖适平（格列喹酮）。,11.优降糖餐前服1片，相当于餐后服3片的降糖效果。 12.血糖1mmol/L=18mg/dl. 13.每日服维生素C900mg,维生素E600m

15、g,3个月后，糖化血红蛋白可下降1%。 14.严格控制饮食1个月，若空腹血糖仍7mmol/L,餐后2小时血糖10mmol/L,应开始药物治疗。,15.餐后1小时开始运动，运动1小时后可降低血糖12mmol/L。 16.糖尿病患者一次饮酒20克以下，一般不会给健康带来损害。但饮酒7080克会中毒，250克以上会昏迷死亡。酒精量计算方法：饮酒容量饮酒度数0.8=酒精量（克）。如一次饮40度酒200ml，酒精量为2000.40.8=64克。,四、糖尿病肾病的西医治疗,DN理想的治疗应达到： 阻止、期发展至期，延缓期进展为期，防止肾脏进一步损伤，减慢慢性肾功能衰竭的速度。,DN的防治措施： 1.早期预

16、防 2.严格控制高血糖 3.控制高血压 4.低蛋白饮食 5.纠正脂代谢紊乱 6.减少蛋白尿，保护肾功能。,1.早期预防 在诊断DM后5年内，有18%的1型糖尿病患者合并DN,血糖、血压、血脂控制不好的患者易发生DN。2型糖尿病患者在确诊为DM时，有7%的患者已合并DN。,（1）1型糖尿病患者确诊DM5年后，2型糖尿病患者一经确诊为DM,需每年进行尿微量白蛋白的检测； （2）糖尿病患者无论尿白蛋白排泄率（UAE）水平如何，需每年测定血肌酐水平以估算肾小球滤过率（GFR）明确CKD分期（部分1型和2型糖尿病患者出现显著的GFR下降，确不伴有尿白蛋白排泄率的增加。,2.控制高血糖 糖尿病成人血糖控制

17、目标,降糖药物的选用原则 1.胰岛素：肾功能不全时，肾小管遭到破坏，体内胰岛素降解减少，胰岛素需减量。少数肾功能不全病人存在胰岛素抵抗，需加大剂量。,2.口服降糖药： a.磺脲类降糖药主要经肾脏排泄，肾功能不全时应禁用。格列喹酮在轻中度肾功能不全时仍可用。（Cr2mg/dl） b.-糖酐酶抑制剂，仅1-2%吸收入血，其余从肠道排出，肾功能不全时仍可用。 c.双胍类 肾功能不全禁用。 d.噻唑烷二酮类 轻度肾功能不全时可用。 e.格列奈类 在轻中度肾功能不全时可用。,. 对于肥胖的2型糖尿病患者予口服二 甲双胍控制血糖，减少尿蛋白效果优于磺脲类及其他药物。但对DN患者，即使仅有轻度肾功能不全，即

18、应慎用双胍类口服降糖药，因其以原形从尿排出，易发生反应性低血糖，也可引起乳酸性酸中毒。 . 早期DN患者宜选用格列喹酮，格列吡嗪，格列齐特，但GFR下降至30%的患者推荐应用胰岛素。,非磺脲类胰岛素促分泌剂为双通道排泄，肾功能不全者可用，但部分患者有轻度低血糖反应。 -糖酐酶抑制剂可减轻餐后高血糖，不引起肌酐升高，在DN肾功能正常和轻度肾功能不全时可应用，明显肾功能不全时常伴有胃肠道症状，可加重不良反应。 噻唑烷二酮类（匹格列酮、罗格列酮）可高选择性激活过氧化物酶增生体激活受体（PPAR），改善胰岛素抵抗；经双通道排泄；但有导致和加重肥胖的作用。,给予降糖药物治疗时应注意： 1.选择代谢产物没

19、有生物活性、经胆道及肾脏双通道排泄药物控制血糖；防止发生迟发性低血糖； 2.定期检测血糖，适当调整用药种类及药物剂量； 3.当血肌酐SCr250mol/L时，口服降糖药不宜使用，应改用胰岛素治疗。,3.控制高血压、减少尿蛋白 高血压是DN的早期异常表现，而不是晚期的并发症，对于1-DM患者，全身血压升高预示DN的存在；2-DM在没有DN时，高血压很常见，以至于许多微量蛋白尿和大多数蛋白尿患者有高血压，或正在接受抗高血压治疗。1-DM中降压治疗可使正常肾小球滤过率发展至终末期肾病时间推迟30年，不降压治疗出现肾衰时间为7年。有资料统计，平均动脉压每降10mmHg,可使GFR升高4ml/min,而

20、平均动脉压每升高10mmHg,则使GFR降低8ml/min,因此降压治疗在DN中显得更加重要。,糖尿病患者中高血压患病率 （美国）,1997年，JNC-VI建议血压超过130/85mmHg（平均动脉压超过100mmHg）的患者都应该干预治疗。在任何肾功能状态下，高血压都应该纠正。美国肾病基金会极力主张更低的血压目标130/80mmHg.在无禁忌情况下，蛋白尿超过1g/24h的成年患者，血压目标125/75mmHg,平均动脉压至少降至92mmHg,才能获得最大的肾脏保护，在耐受情况下，血压越低，保护肾脏潜力越大。,抗高血压药物治疗 ACEI 具有降低血压，保护肾脏，降低尿蛋白作用。不但适合DN高

21、血压病人，也适合DN血压正常者。蒙诺、洛汀新具有双通道排泄，肾功能不全时经肝脏排泄，不易发生蓄积。,副作用： a.肾功能降低，DM含肾动脉粥样硬化和狭窄时慎用。 b.干咳，0.1-33% c.并发急性间质肾炎，膜性肾病，蛋白尿加重，含SH基者，如开搏通易发生。 d.高钾血症，0.1-0.7%，DM含低醛固酮血症，肾功能不全，保钾利尿剂、-阻滞剂等时易发生。 e.血管神经性水肿，0.1%发生喉头水肿，甚至窒息。 f.低血糖反应，使耐胰岛素的DM患者敏感性增强。 g.味觉异常、皮疹、血白细胞升高，含SH基易发生。 h.吸附过多缓激肽，诱发过敏反应。,ARB 作用与ACEI相似，不释放缓激肽，无咳嗽

22、反应。 两者联用好处： All生成的非ACE途径chymase，ACEI抑制并降缓激肽酶具有降压作用，ACEI抑制醛固酮生成使组织纤维化，ACEI+ARB对IgA肾病具有很好的降尿蛋白作用。,CCB类 CCB类与ACEI同用有保护糖尿病肾病作用，但短效硝苯地平可能加重尿蛋白且对心血管事件有负面影响，长效制剂可使心血管发生率明显降低，硫氮卓酮、异搏定有报道可使尿蛋白减轻。 - 阻滞剂 缺乏有关DN的数据，增加低血糖风险，掩盖低血糖前兆，有心梗或心动过速时可用。 - 阻滞剂 从未证实可减少疾病进展，对蛋白尿无效，引起直立性低血压，对血脂和葡萄糖不耐受无影响，无充血性心衰之嫌。,2006年美国糖尿病

23、协会（ADA）建议： 1.无论是微量蛋白尿还是大量白蛋白尿的治疗，均必须应用ACEI或ARB类药物，妊娠时例外。 2.虽然目前尚无将ACEI和ARB直接进行比较的研究报道，但有临床试验证实有如下观点： 对伴有高血压或不同程度白蛋白尿的1型糖尿病患者，ACEI可延缓肾脏病的进展。 对伴有高血压和微量白蛋白尿的2型糖尿病患者，ACEI和ARB可延缓大量白蛋白尿的发生。 对伴有高血压、大量白蛋白尿以及肾功能损害（血清肌酐1.5mg/dl 132.6mol/L）的2型糖尿病患者，ARB可延缓肾脏病的进展。 如果不能耐受其中一种，可用另一种替代。,3.在延缓肾脏病进展方面，首选双氢吡啶类钙拮抗剂（DCC

24、B）治疗并没有显示出比安慰剂更好的效果。因此在DN时此类药物的应用，应仅限于已使用ACEI或ARB治疗，尚需进一步降低血压时的辅助用药。 4.对合并白蛋白尿或肾病但不能耐受ACEI和ARB治疗的患者，可使用非双氢吡啶类钙拮抗剂（non-DCCB）、受体阻滞剂或利尿剂控制血压。non-DCCB可能减少糖尿病患者的白蛋白尿，妊娠期间也可应用。 5.在应用ACEI、ARB或利尿剂期间，易发生高钾血症，需检测血钾水平和肾功能变化。,6.对老年患者，要缓慢、平稳降压以防止并发症的发生。 7.建议持续检测微量白蛋白尿/蛋白尿水平的变化，以估计治疗效果和疾病进展情况。 8.当GFR降到60ml/min以下或

25、出现难以控制的高血压或高血钾症时，建议由有DN治疗经验的医生制定治疗方案。,4.纠正脂代谢紊乱 DN患者往往合并高血脂、高凝状态，可促进肾小球系膜细胞增生，基质增殖。降脂抗凝治疗可减少蛋白尿，延缓肾损害。 2006年ADA推荐的降脂治疗的靶目标值为：LDL1.1mmol/L。,他汀类降脂药为首选药物。他汀类降脂药不仅能有效降低高脂血症，它还能通过抗炎和免疫调节作用，改善内皮细胞的功能，减轻心血管并发症；通过抑制系膜细胞增生，细胞外基质产生和纤溶酶原活性抑制物（PAI-1）的表达，减轻肾脏病变，延缓肾小球硬化的发生。 贝特类降脂药可能有升高血糖的副作用，服用时应积极降糖，并建议使用小剂量。 尽管

26、他汀类和贝特类联合应用降脂效果较好，但容易并发肝功能障碍、肌炎和横纹肌溶解等，因此使用时要慎重并注意随访。,5.低蛋白饮食 大量蛋白摄取，可增加肾小球灌注量，促进肾功能恶化。若限制蛋白质0.6g/kg.d,可使GFR下降速度减慢60-70%。 2006年ADA建议： 当存在糖尿病肾病时，即应限制蛋白质摄入量0.8g/kg.d 占每日总热卡的10%以下。在此基础上更进一步限制蛋白质摄入可减慢GFR的下降速度。对那些虽严格控制了血糖和血压，并使用了ACEI和/或ARB治疗，但肾病仍持续进展的患者，仍可能有效。,五、糖尿病肾病的中医治疗,中医没有糖尿病肾病的概念，全国糖尿病肾病协作组暂定名为“消渴肾

27、病”。中医传统理论认为：消渴病机为阴虚为本，燥热为标。消渴日久，阴津耗伤，加之肾元先天不足，水不涵木，肝阳上亢而血压升高；进一步耗气伤阴，气阴双亏，气虚失摄，精微外泄，出现蛋白尿；肺气虚气不化精而化水，脾气虚土不制水而反克，肾气虚水无所主而妄行，终致水液潴留，游溢肌肤而浮肿；气血亏虚，湿、浊、毒、瘀内阻而出现贫血、血肌酐升高等终末期肾病表现，最后肾元衰竭，五脏受损，气机逆乱而亡。,糖尿病肾病临床分期 早期糖尿病肾病 肾小球滤过率(GFR)增加，肾单位肥大，肾脏体积增大和出现微量蛋白尿是其特征性改变，患者缺乏肾小球病变的临床症状和体征。 临床期糖尿病肾病 当尿清蛋白排出率(UAE)持续200g/

28、min,或常规尿蛋白定量0.5g/24h，即可诊断为临床期糖尿病肾病，此期患者肾功能开始呈进行性下降，并出现高血压。 晚期糖尿病肾病 患者出现氮质血症，水肿及高血 压加重，GFR呈进行性下降，蛋白尿往往持续存在，出现水电 解质酸碱平衡紊乱、微血管合并症等，直至进入终末期肾功能 衰竭。,糖尿病肾病分期辨证论治 DN早期 1.气阴两虚 肾络瘀阻 【症状】乏力腰酸，口干咽燥，烦渴欲饮，或五心烦热，尿频清长，舌质暗红苔干，脉细数。UAE升高，或血糖升高。 【治法】益气养阴 活血通络 【方药】沙参 麦冬 生地 怀山药 山萸肉 茯苓 葛根 女贞子 制首乌 生水蛭 川芎 马齿苋 牛蒡子,2.气阴两虚 三焦壅滞 【症状】乏力腰酸，口干咽燥或口苦，面色晦暗，舌质暗苔白腻或黄腻，脉滑数或弦数。 【治法】益气养阴 疏利三焦 【方药】太子参 黄芪 山萸肉 制首乌 荆芥炭 防风 白芷 生地榆 槐花 丹参