泼尼松联合贝那普利对原发性肾病综合征的治疗作用

1、泼尼松联合贝那普利对原发性肾病综合征的治疗作用及对血清瘦素影响分析黄联继1 戴朝福1 肖云武2 郭树清1（广东省韶关学院医学院附属新华医院内儿科教研室，广东韶关 *湖南省湘潭职业技术学院医学院 ) 作者简介：黄联继（1957生），男，湖南醴陵，副教授，大学，学士学位，主要研究方向小儿肾脏疾病及哮喘疾病摘 要 目的：观察贝那普利（Benazepril）与泼尼松合用治疗原发性肾病综合征（PNS单纯型）的临床疗效及治疗前后血清瘦素（Ieptin，LP）水平的变化。方法：选择PNS（单纯型）患儿60例，按照随机数字表法分为治疗组32例和对照组28例，对照组采用泼尼松（Predisone）中疗程法，治疗

2、组在对照组基础上加用贝那普利（Benazepril）5岁以下3mg/d，7岁以下5mg，10岁以下7mg，1次/d，研究观察疗程为12W，两组均在治疗前、后4W，8W，12W的临床疗效及蛋白尿、血浆白蛋白（AIb）、血胆固醇（TC）及LP指标的变化，治疗结束后继续随访两年进行两组反复或复发率的观察。结果：治疗组临床疗效优于对照组（P0.05），病情反复及复发率治疗组明显低于对照组（P0.05），LP变化与尿蛋白及TC呈负相关），与血浆白蛋白（AIb）呈正相关（P0.01和P0.05）。结论：贝那普利（Benazepril）与泼尼松合用可稳定因泼尼松引起的高血压，改善肾血流量和肾滤过膜功能，增强

3、临床疗效，缩短最佳有效疗程时间，稳定疗效作用，有效降低LP水平，减少糖皮质激素副反应的作用。关键词 贝那普利 原发性肾病综合征 瘦素 泼尼松单纯型原发性肾病综合征（下简称PNS单纯型）在原发性肾病综合征所占比例最高，其主要特征是大量尿蛋白和低蛋白血症，传统用糖皮质激素治疗降低尿蛋白具肯定效果，但久用可发生柯兴综合征，血压增高，糖代谢紊乱，停药后易反复或复发，部分导致肾功能衰退等仍是问题1，2；血清瘦素（Lepin）与肥胖症、糖代谢紊乱、慢性肾功能衰退及心血管疾病关系的研究报导较多3，4，临床上有用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）对慢性肾脏疾病降低尿蛋白、高血压，延缓肾功能损害，降低Lepin

4、作用的较多报导5，6。但用ACEI治疗单纯型原发性肾病的研究资料较少，尤其是用ACEI对肾病治疗前后Lepin与肾病患儿的低蛋白血症、尿蛋白和血脂的相关敏感性指征变化及PNS预后关系的研究罕见报导。笔者自2003年10月2005年12月，用贝那普利（Benazepril）对32例单纯性肾病患儿作为治疗组与对照组进行了临床观察及对血清瘦素的变化研究分析，现将分析情况报告如下：1资料与方法11 对象与分组。根据我国常用的临床分类方法，收住确诊为PNS（单纯型）患儿60例1，按照随机数字表法分为治疗组32例和对照组28例，治疗组与对照组男女性别各为21例和11例，18例和10例；治疗组年龄49岁（5

5、.71.7）；对照组年龄3岁10岁(5.51.9)，两组治疗前均空腹检测血清蛋白、尿蛋白、血总胆固醇（TC）、血清瘦素（Leptin，LP）（下简称“检测四项”），其资料分布比较经SPSS13.0软件X2和T检验差异无显著（P0.05），具有可比性（表1），两组研究前均未使用糖皮质激素或非甾体类及噻嗪类有影响血糖的药物，肝肾功能检测均正常。表1 两组治疗前四项检测比较治疗组（n=32）对照组（n=28）t P S S血浆白蛋白（g/L） 22.164.81 22.214.87 0.046 0.963尿蛋白（g/24h） 4.300.98 4.170.83 0.558 0.579血TC（mmol

6、/L） 7.991.61 8.201.74 0.476 0.636LP（ug/L） 8.573.35 8.232.62 0.428 0.67012 方法。对照组采用国内常推荐的泼尼松中疗程法，辅以休息、低盐、低脂和优质蛋白饮食等，治疗组在对照组基础上加用贝那普利（Benazepril），5岁以下3mg/d，7岁以下5mg，10岁以下7mg，1次/d，血清瘦素（LP）检测采用美国DSL公司生产的人LPRIA试剂盒，CV4.2%，灵敏度0.18ug，研究观察疗程为12W，治疗观察中均不输入含蛋白或氨基酸类液体。两组均在治疗后4W，8W，12W检测各指标进行分析，观察疗程结束后，两组按规范化继续完成

7、中程治疗方案6个月，总疗程结束时复测肝肾功能，治疗过程中严密观察血压，及其它不良反应，治疗结束后继续随访两年进行两组反复或复发率的比较。13 自拟疗效判断标准。临床疗效分为有效和无效：两组经治疗4周、8周、12周时，有效：水肿消失，血浆蛋白，尿蛋白，血胆固醇恢复正常水平；无反复；无明显咳嗽和低血压等发生；无效：水肿消退或反复，血浆白蛋白，尿蛋白，血胆固醇未恢复正常水平或研究观察期间有反复14 观察两组在治疗4W、8W、12W后LP与尿蛋白、血浆蛋白和血脂相关指标变化关系15 统计学处理 疗效比较用X2检验，组间计量分析用T检验，各参数间变化用线性相关分析检验。2结果21 两组治疗4W时比较 治

8、疗组26例有效（81.3%），对照组16例有效（57.1%），两组比较，P0.05,治疗组有效率明显高于对照组；两组治疗后“四项检测”变化比较（见表2），血浆白蛋白上升和LP下降治疗组与对照组比较差异显著。表2 4周时治疗组与对照组四项检测变化比较治疗组（n=32）对照组（n=28）t P S S血浆白蛋白 17.2810.57 10.619.35 2.574 0.013（g/L）尿蛋白 3.631.63 3.121.78 1.182 0.242（g/24h）血总胆固醇 4.062.14 2.612.62 1.611 0.113（Mmol/L）瘦素 3.223.80 0.513.20 3.07

9、7 0.003（ug/L）22 两组治疗8W时比较 有效率治疗组为31例（96%），对照组22例（79%），两组比较，P0.05,治疗组有效率仍然高于对照组。治疗组在第8周与第4周时疗效比较有显著差异（P0.05），与12周时比较无差异（P0.05），对照组在第8周与第4周时疗效比较无差异（P0.05）。治疗8周后两组“四项检测”变化比较（见表3），血浆白蛋白升高、尿蛋白及LP下降治疗组与对照组比较具差异显著（P0.01 ，P0.05）表3 8周时治疗组与对照组四项检测变化比较治疗组（n=32）对照组（n=28）t P S S血浆白蛋白（g/L） 19.757.85 14.428.51 2.5

10、18 0.015尿蛋白（g/24h） 4.141.10 3.271.41 2.673 0.01血TC（mmol/L） 4.062.14 3.342.01 1.337 0.16LP（ug/L） 2.753.31 1.363.48 4.638 0.00023 两组治疗12W时比较 两组有效率比较，P0.05，差异无显著。治疗组在第12周与第4周时疗效比较有显著差异（P0.05），与8周时比较无差异（P0.05），对照组在第12周与第4和8周时疗效比较有显著性差异（P0.01）。两组“检测四项”血浆蛋白与LP治疗组与对照组差异有显著性，TC两组无差异（P0.01）（表4）。表4 12周时治疗组与对照

11、组四项检测变化比较治疗组（n=32）对照组（n=28）t P S S血浆白蛋白（g/L） 20.658.04 16.258.01 2.121 0.038尿蛋白（g/24h） 4.141.10 3.611.20 1.801 0.077血TC（mmol/L） 4.372.27 3.822.06 0.979 0.332LP（ug/L） 2.483.67 3.393.41 6.395 0.00024 两组在4W、8W、12W时LP与血白蛋白、尿蛋白及TC间变化关系 两组4周时LP与相关检验指标变化分析 n r p治疗组 32血浆白蛋白 -0.689 0.000尿蛋白 0.739 0.000血TC 0.

12、756 0.000对照组 28血浆白蛋白 -0.720 0.000尿蛋白 0.406 0.032血TC 0.745 0.000两组8周时LP与相关检验指标变化分析 n r p治疗组 32血浆白蛋白 -0.689 0.000尿蛋白 0.607 0.000血TC 0.703 0.000对照组 28血浆白蛋白 -0.667 0.000尿蛋白 0.597 0.010血TC 0.547 0.030两组12周时LP与相关检验指标变化分析 n r p治疗组 32血浆白蛋白 -0.727 0.000尿蛋白 0.611 0.000血TC 0.683 0.000对照组 28血浆白蛋白 -0.610 0.001尿蛋

13、白 0.498 0.007血TC 0.294 0.129 由上三表结果显示：经治疗4W、8W、12W时，治疗组LP与血浆白蛋白的上升呈显著负相关，与尿蛋白和TC呈显著正相关；对照组LP在治疗4W、8W时与上三项检验指征变化相同于治疗组，但与TC比较无差异。25 研究观察开始至总疗程结束时共3次检测肝肾功能均正常，未出现贝那普利的不良反应，但体脂量两组均比治疗前有较明显增加，两组12W时体重量变化比较差异无显著性，血压变化对照组较治疗组相对高，计量统计分析具有差异（P0.05）。至12W观察未，病情反复者治疗组2例（6.2%）与对照组7例（25%）比较具差异显著（P0.05），2年随访期间复发者

14、治疗组3例(9.3%)与对照组9例(32%)比较差异有显著性（P0.05），治疗组反复和复发率均明显低于对照组。3讨论持续大量尿蛋白是PNS发展加重的一个重要危险性因素，发生机理不完全清楚，但与免疫紊乱使肾小球毛细血管壁结构或小血栓形成及滤过膜静电屏障损伤有密切关系，而蛋白质的丢失是造成低蛋白血症的主要因素，低蛋白血症刺激肝细胞合成脂蛋白增多导致TC增高。沿用数十年的糖皮质激素通过调整免疫紊乱治疗大量蛋白尿，改善肾小球滤过膜屏障功能虽取得显著效果，但因停药后的复发率较高，持久使用的副作用常困扰我们的患者和临床医师，ACEI通过对血管紧张素形成的抑制，改善肾小球血流量和滤过膜屏障功能，达到降低血

15、压、减少尿蛋白，延缓肾功能作用6，7，11，在治疗复发性肾病、慢性肾功能不全及继发性肾病，尤其对于伴有高血压和大量蛋白尿的慢性肾脏疾病应用较广，再因副作用较轻，在临床上常为推荐类药物3，7，10，但对PNC（单纯型）治疗的近期和远期疗效的观察报导极少。笔者使用贝那普利配合传统的糖皮激素治疗单纯性肾病有效率明显高于传统单用糖皮质激素(4W和8W时，P0.05)，治疗组达到最大有效时间（8W与4W比较有差异，12W与8W比较无差异）较对照组（8W与4W比较无差异，12W与4W、8W比较有差异）短，治疗观察期间及随访两年病情反复和复发率，治疗组低于对照组（P0.05），由此认为：在泼尼松治疗的基础上

16、，加用贝那普利因增强肾血流量的改变，滤过屏障功能的改善，在同等治疗时间内，尿蛋白消减和TC降低及血白蛋白升高程度，结果显示治疗组明显优于对照组（P0.05），并可预防因久用糖皮激素致血压增高的副作用，在全程观察中小剂量贝那普利不出现明显咳嗽、低血压等副反应。PL增高常见于慢性肾脏疾病，与肾小球滤过率降低有密切相关，与血清蛋白呈负相关，与蛋白尿正相关，也与高血压，肥胖（体脂增多）和高血糖呈显著正相关 1，4，5，但亦有作者提出，在慢性肾功能不全的成人患者，LP水平与近期血清清蛋白、体重改变无关12，13，笔者从所观察的病程较短的单纯性肾病患儿LP水平高于正常儿童水平，与上述作者存在有相同和不同上

17、的认识，不同的认识，可能是观察的年龄对象不同，认为：一是该病发生在正处于生长发育时期的小儿，LP易增高有关14，15，再是肾功能发育不完善，加上大量白蛋白丢失，低蛋白血症致低血容量，导致肾血流量明显减少，瘦素排泄减少有关；三是血脂增高，刺激瘦素产生分泌增多有关。经治疗12W后，因肾血流量及肾滤过膜障碍得到改善，尿蛋白明显降低，血浆白蛋白明显升高，血脂降低，LP下降治疗组明显优于对照组（P0.01， P0.05）；对照组变化较不明显，其原因：认为与体重变化有关15，单用糖皮质激素治疗较长时间后，出现向心性肥胖，血压增高，血糖升高等代谢紊乱和高LP水平较治疗组明显，而治疗组应用贝那普利，可加快高L

18、P排泄1而降低，可通过阻障因肾脏低血流量产生的血管紧张素的合成和作用，抑制瘦素的产生和分泌，同时亦可抑制脂肪合成和分泌瘦素11，在研究资料中已获证实，另发现，反复或复发的病例对照组明显高于治疗组，表现有LP下降水平比治疗组低，并逐渐增高，高瘦素可引起食欲降低，肾小球纤维化，可激活淋巴细胞，炎症介质产生8，9，10，有促进肾小球炎症发生和病理类型改变，因此，LP增高与造成病情反复或复发是否有内在关系，未进行独立性相关线性分析，另一遗撼的是未行肾活组织检测（患者及家属拒绝）动态观察，需有待进一步研究探索。 总之认为，两药联合可取到增强疗效，缩短最佳疗效时间，稳定疗效作用，降低LP水平，减少副反应的

19、作用。参考文献：1袁承文，儿科诊断治疗学M，中国医药科技出版，北京，1996：5932林善锁，当代肾脏病学M，上海科技教育出版社，上海，2001：446-4563陈永生，王宜海，慢性肾功能衰竭患者血清瘦素及IL-6，IL-8变化相关性研究J，现代检验医学杂志，2007，22（1）：101-1044黄雪梅，肖云武等，儿童肥胖症与代谢综合征的相关性研究J，中国现代医学杂志，2005，15（16）：2475-24785李增英，李惠林等，代谢综合征的相关指标J，中国组织工程研究与临床康复，2007，11（39）：7988-79906林瑞霞，杨青等，盐酸贝那普利对紫癜性肾炎降低尿蛋白的作用，实用儿科临床杂志J，2007，22（17）：1342-13447夏进标，张祥文等，大剂量苯那普利治疗肾性蛋白尿的临床研究J，临床心血管杂志，2002，18（9）：465-4668李玲，单纯性肥胖症儿童血