G蛋白偶联受体与二型糖尿病治疗

1、G蛋白偶联受体与二型糖尿病治疗郑平汨 13级药学四班 1摘要：糖尿病是一种常见的慢性代谢疾病，患病率逐年上升，现已成为全球慢性非传染性疾病中最具流行性的疾病，其中二型糖尿病占90%。随着新的作用机制的研究进展，出现了许多治疗二型糖尿病的新型药物。G蛋白偶联受体119（GPR119）,G蛋白偶联受体40（GPR40）是其中两类很具有研究价值和开发潜力的抗糖尿病药物新靶点。本文主要阐述这两类药物的作用机制，研究进展和注意事项。 关键词：2型糖尿病; 药物靶点；GPR119激动剂；GPR40激动剂 G-protein coupledreceptor with the treatment of ant

2、i-type 2diabetsZHENG Ping miAbstact: Diabets is a common kind of metabolic disorders. Its incidence is rising year by year, and has become one of the most popular non-communicable chronic diseases in the world. Above 90% of diabetic patients suffer type 2 diabetes. With the development of anti-diabe

3、tic drugs with new mechanisms ,many drugs for anti-type 2 has appeared.GPR119 GPR40 are anti-diabetic targets with great research values. In this paper,mechanisms of new targets, research process and notice of drugs for anti-type 2 diabetes, GPR119,GPR40.Key words: type 2 diabetes；new target； GPRl19

4、；GPR40随着人类生活水平的提高，生活方式的改变，糖尿病的发病率在不断上升并且呈现全球化和低龄化的特征。据统计，全球糖尿病患者已超过3亿人，其中2型糖尿病占90以上，在如此巨大的需求下,不断研究开发新药成为必然趋势。目前，临床使用的抗糖尿病药物均具有不同程度的不良反应，作用于新靶点、且对胰岛13细胞具有保护作用的新型抗糖尿病药物可避免传统抗糖尿病药物的不良反应，其中G蛋白偶联受体119(GPRll9)，G蛋白偶联受体40(GPR40)为抗糖尿病治疗的新靶点，为临床糖尿病治疗提供了新方向，现综述如下：1、G蛋白偶联受体1191.1 G蛋白偶联受体119简介G 蛋白偶联受体119（GPR119）

5、是G蛋白偶联受体家族成员之一，主要分布在胰岛细胞和胃肠道内分泌细胞表面，尤其是胰岛细胞最多。GPRll9为一种G蛋白偶联受体(GPCR)，它属于A家族(视紫红质样)，有7个跨膜区，在细胞质内由3个亚单位(d、p、y)组成，包含335个氨基酸。GPRll9和人类其他视紫红质GPCR同源性较小，与其同源性最近的是大麻素受体和腺苷（1）。人类GPRl 19的基因定位于Xq261，由位于x染色体短臂上的单一外显子编码。这种受体的组织分布特殊，主要在胰腺胰岛、人胃肠中高表达。在胰腺中，主要集中在胰腺B细胞中；在肠道中，GPRl 19在分泌胰高血糖素样肽1(GLP1)的L细胞群及分泌葡萄糖依赖性胰岛素释放

6、肽(GIP)的K细胞群中表达。1.2、GPRll9的抗糖尿病作用GPR119 激动剂发挥降糖作用主要通过以下途径实现:1、刺激葡萄糖依赖型胰岛素的分泌。激动剂与胰岛B细胞上的GPR119结合，使细胞内偶联的Gas发生GDPGTP交换，结合了GTP的仪亚基与p、1亚基脱离，进而激活细胞内的腺苷酸环化酶(AC)，催化ATP生成cAMP，cAMP进一步激活PKA和Epac。PKA和Epac一方面抑制ATP敏感的钾通道打开，阻碍细胞膜的复极化；另一方面刺激内质网释放储存的钙离子，细胞内钙离子浓度增加进一步促进胰岛素的外排分泌（2）2、诱导 GIP 和 GLP- 1 的释放。通过升高 cAMP 的水平来

7、保护胰岛细胞。激动剂与肠道分泌细胞L细胞上的GPRll9结合，同样通过腺苷酸环化酶系统，促进胰高血糖素样肽-1(GLP一1)的分泌。GLP一1作用于胰岛B细胞上的GLP1受体，升高细胞内的cAMP含量，与上述机制产生协同作用，促进胰岛素的释放(3)。除此之外 , GRP119 可以通过刺激 GLP-1 分泌 , 抑制食欲，延缓胃排空，从而间接改善胰岛素敏感性及体重。1.3、G蛋白偶联受体119的安全性GPRll9在骨骼肌、心肌及肝脏也有表达，目前关于上述组织中的GPRll9对体内代谢影响仍不明确。有研究表明，在糖尿病和肥胖等代谢功能紊乱的状态下，激活骨骼肌和心肌细胞中的GPRll9可能对脂质代

8、谢和心脏功能产生不利影响4。关于长期使用GPR119激动剂对于整体代谢的影响很少有研究涉及。1.4、G蛋白偶联受体119的研究进展GPR119激动剂代表了一种全新的糖尿病治疗方法。目前Arena、Metabolex、百时美施贵宝、罗氏等制药公司均有GPR119激动剂的开发项目，其中一些药物已进入临床阶段5，有一些细胞水平的联合应用的试验（6），但是，这种联合应用还没有进入临床阶段。不过有试验证明7，不过与单独使用GPRll9激动剂或一种DPP-4抑制剂相比，两者合用不仅使GLP一1血浆水平明显升高，而且葡萄糖耐量有所提高（8）。2、G蛋白偶联受体402.1、G蛋白偶联受体40简介及抗糖尿病作用

9、GPR40也叫游离脂肪酸受体1(FFAl)，与GPRll9一样，在G蛋白偶联受体家族中属于A类视紫红质样受体。GPR40在胰腺中均高度表达，而在其他组织中的分布较少。GPR40 作为治疗2型糖尿病的新靶点， 在胰岛素分泌通路的上游有调节血糖的能力，因此，GPR40 激动剂可增强胰岛细胞功能，促进胰岛素的释放增加，提高机体对胰岛素的敏感性，从而达到治疗糖尿病的效果9。作为 2 型糖尿病的治疗靶点，GPR40具有多种潜在优势：1、由于 GPR40 是葡萄糖依赖性地调节胰岛素分泌，故其激动剂不会或者很少导致低血糖危险，且可能比其他类胰岛素分泌促进剂更具疗效；2、GPR40 在体内的分布比较有限，因此

10、其激动剂可能较少产生副作用；3，GPR40 能调节 GLP-1 释放，所以其激动剂有助于控制摄食、减轻体质量以及减少 细胞凋亡。2.2、G蛋白偶联受体40的安全性不过虽然潜在优势很多，但有一些问题我们也不能忽视，比如GPR40多数分布在胰岛B细胞，但在其他分布部位，如胰岛d细胞、下丘脑、成骨细胞和破骨细胞中所产生的生理作用依旧不可忽视，这些生理作用对体内能量代谢和其他方面的影响目前仍不明确。另外，GPR40下游的信号通路很可能具有多样性和复杂性10，这方面的研究也还需要进一步研究。2.3、G蛋白偶联受体40的研究进展近年来，对GPR40激动剂的开发持续受到关注，武田，礼来，安进均有GPR119

11、激动剂的开发项目，其中一些药物已进入临床阶段，最具代表性的化合物是武田公司的TAK-875，曾进入临床期实验，早期临床数据表明其具有很好的抗糖尿病作用且引起低血糖的风险较传统药物更低，但在2013年底由于肝毒性而终止开发。GPR40 激动剂目前还处于开发的初期，其部分药理性质及临床不良反应 （如TAK-875所致肝毒性）机制等尚未明确。但GPR40用作抗糖尿病药物靶点，尚有极大的研究空间目前，而且目前，相比其他几类具有治疗2型糖尿病潜力的G蛋白偶联受体而言，GPR40获得的关注度更高，许多GPR40激动剂的开发项目都在快速推进，新的化合物结构类型也不断被报道，这让我们对糖尿病的治疗更增添了希望

12、。3、结语由于2型糖尿病的普遍性和危害性，抗糖尿病药物的开发一直以来都是新药研发领域的热点，虽然，针对G蛋白偶联受体119,G蛋白偶联受体40等靶点还未有上市药物，离临床应用还有很大的距离，但是它们每类中都有品种进入了 I、II 期临床研究，抗糖尿病新靶点的药物研发项目正稳步推进，但作为一种新作用机制的 GPR119 激动剂，新靶点必然带来许多未知的问题，对于它们的机制、疗效、副作用等问题的考察需要大量的前期研究。虽然目前将 GPR119 激动剂作为治疗2型糖尿病最有效的药物还为时尚早， 但是对于这个有着巨大前景的药物靶点，对其更深层次更系统的研究还是非常让人期待的。参考文献1Mo XL，Ya

13、ng Z，Tao YXTargeting GPRI 19for the potential treatment of type 2 diabetes mellitusJProg Mol Biol Transl Sci，2014, 121：95-1312 Ohishi T，Yoshida SThe therapeutic potential of GPRll9 agonists for type 2 diabetesJExpert Opin Investig Drugs，2012，21(3)：3213283Hoist JJ，The physiology of glucagon-like pept

14、ide 1JPhysiol Rev 2007，87(4)：140914394 王薪宁，徐斌，周金培，张惠斌 基于新靶点的抗糖尿病药物研究进展 中国药科大学学报Journal of China Pharmaceutical University 2015，46(2)：141152（143）5 刘永贵，解学星，吴疆等 治2型糖尿病的新靶点药物研究进展 现代药物与临床 Drugs & Clinic 第30卷 第2期 2015 年2月（224）6 Lan H，Liu HV，Wang CF，et a1Agonists at GPRll9mediatse-cretion of GLP一1 from mouse enteroendocrine cells through glucoseindependent pathwaysJBr J Pharmacol，2012，165(8)：279928077Ansarullah，Lu Y，Holstein M，et a1Stimulating 3-cell regenerationby combining a GPR119agonistwith a DPPIV inhibitorJPlos One，2013，8(1)：e533458 姜思屹，于萍，李强G蛋白偶联受体119激动剂在2型糖尿病治疗中的应用 中国医药 英文