现代科技综述知识文库：肝脏的解毒作用

1、现代科技综述系列肝脏的解毒作用科技是人类区别于动物的重要文明之一，是人类对自然规律研究和利用的学科。本文提供对科技基本概念“肝脏的解毒作用”的解读，以供大家了解。肝脏的解毒作用研究药物、毒物、染料和致癌物进入人体以后的生物转化过程，对于搞1清药物代谢及药物的药理作用、毒物代谢及致毒或解毒原理以及致癌物引起瘤变的机制等都很重要。进一步研究可以找出防治中毒的有效方法，通过基因工程等手段开发解毒、治癌等新药，造福人类。解毒detoxication是指使(进入)生物体内的有毒物质发生降解作用或其它变化，转变成毒性较低甚至完全没有毒性的物质的过程。早在1842年，堪勒(Keller)从服食苯甲酸后能分离

2、出马尿酸的事实就认识到在机体的生化反应中存在一种结合作用，此作用是由一种外来有机化合物与一种正常代谢产物甘氨酸发生了结合。1893年，人们通过爱克(HBEkko)巴甫洛夫()实验证实了肝脏是人体的解毒器官。肝脏从门静脉血中接受了除大量脂类外的所有从肠道吸收的物质，包括毒素物质。它们在肝内被吸收和代谢，或在肝内转化并返回血液。1958年，Maritin Klingenberg首先发现肝细胞微粒体中存在一种氧化酶，即P450。1965年DavidYCooper等又证实了P450是微粒体混和功能氧化酶系统的终未氧化酶。由此，早期人们认为，毒物在肝脏中是通过氧化和结合作用而进行解毒的。近期和现代的研究

3、表明，肝细胞中含有极其丰富的酶体系，各种解毒酶类在肝中的含量和活性都是最高的。在肝脏内有毒的代谢产物和外源性的有毒物质，在各种酶的催化下，通过第一相氧化，还原和水解作用，或和第二相结合作用解除其毒性，同时这些反应产物或无害结合物的水溶性(极性)极大地增强，易随尿或胆汁排出体外，从而达到解毒的目的。在肝细胞中含有不同的氧化酶系，包括单加氧酶系(或称混合功能氧化酶系)，胺氧化酶系和脱氢酶系。其中以微粒体中的单加氧酶系最为重要。脂肪族的有机酸类，醛类，醇类易被氧化，最后生成二氧化碳和水排出体外。胺类一部分经肾脏直接排出，大部分进入肝脏代谢，最终以二氧化碳，水和尿素的形式排出体外。芳香族化合物(如苯)

4、先被氧化成酚类，再与其它极性物质结合而解除其毒性。有些物质在肝中先被还原，然后再进行结合解毒。肝细胞中主要有偶氮(苯)还原酶和硝基(苯)还原酶两类。在肝中酯类、酰胺类、糖苷类在相应的水解酶催化下水解而解毒。1964年AMazur首次发现肝脏等组织中存在催化有机磷毒物水解的酶，1953年Aldrige根据酶与底物的关系，将此类水解酶称为A酯酶。A酯酶能将有机磷毒物水解成无毒的降解产物，同时，产物的极性增大，易随尿排出体外。结合反应都是由相应基团的转移酶所催化的。(1)葡萄糖醛酸的结合：这是体内最重要的结合方式。在葡萄糖醛酸转移酶的催化下，底物(药物，毒物，代谢产物)分子中的羟基，氨基等基因与葡萄

5、糖醛酸的一位碳原子上的半缩醛羟基结合而生成醚型或酯型葡萄糖醛酸苷。结合产物中因引入了极性糖分子，而且在生理条件下，糖上的羧基可以解离，故水溶性增强，易从尿和胆汁中排出体外，但是通过这种结合作用生成的葡萄糖醛酸苷在肠道中可被肠菌的葡萄糖醛酸苷酶所水解，部分毒物或药物又被肠道吸收形成肝肠循环。葡萄糖醛酸的供体是尿嘧啶核苷=磷酸葡萄糖醛酸(UOPGA)，即活性葡萄糖醛酸。单纯的葡萄糖酣酸并不能参与结合反应。(2)乙酰基结合含有氨基、羟基、巯基的化合物在乙酰转移酶的催化下，易与乙酰辅酶A中的乙酰基结合生成极性更大的乙酰化产物而随尿排出体外。有些毒物通过乙酰化作用进行解毒，但有些会变得毒性更强。(3)硫

6、酸结合：在硫酸转移酶的催化下，各种醇、酚及芳香胺类都能与硫酸结合形成硫酸酯而排出体外。硫酸根的供体是3磷酸腺苷5磷酸硫酸(PAPS)即活性硫酸。(4)甘氨酸及谷氨酸结合：某些毒物，药物等的羟基与辅酶A结合而形成酰基辅酶A后可与甘氨酸、谷氨酸结合。结合产物易随尿排出体外。(5)甲基结合：催化药物或毒物甲基转移的酶有：苯酚0甲基转移酶(COMT)，组胺N甲基转移酶(HMT)及吲哚乙胺N甲基转移酶。含氮杂环化合物甲基化后失去活性。甲基的供体是S腺苷蛋氨酸，即活性蛋氨酸。(6)谷胱甘肽结合哺乳动物的肝脏中含有大量的谷胱甘肽，它除了作为机体代谢酶中某些酶的辅酶，在氧化还原反应中起作用外，它还对药物，毒物

7、，重金属，一氧化碳等中毒都显示出解毒作用。药物或毒物代谢时，往往先经过活化，转变成生物活性较大的代谢物，这些活性代谢物与组织进行不可逆的共价结合，引起组织坏死。在肝脏中的谷胱甘肽S转移酶(GST)的催化下，谷胱甘肽作为活性代谢高等产物的清除剂与代谢产物结合后排出体外。GST是机体内一种具有重要解毒作用的同工酶家族。是一组可溶性肝脏蛋白。它不但能催化机体内有毒的极性化合物与谷胱甘肽结合，还可以由非酶结合方式将体内多种具有潜在毒性的化合物从体内排出从而达到解毒的目的。有些有毒物质只经过第1相反应即可大量排出体外，但大多数毒物经第1相反应后仍有毒性，还需经第2相反应，与体内极性更强的内源性结合剂相结

8、合，从而遮盖了这些物质分子中的某些功能基团，使它们的生物活性，分子大小发生改变，进一步增强其水溶性，才能排出体外。结合反应在保护有机体不受外来异物毒害，维持内环境的相对稳定方面具有重要意义。需指出的是，肝脏的解毒能力是有一定限度的，如果毒物过多，超过了肝脏的解毒能力，仍会发生中毒现象。物质在肝脏中代谢后，多数毒性会被清除，但也可能毒性增强，有些物质本无毒，经代谢后才表现出毒性。但物质在肝脏中的生物转化并不都是解毒过程。有些物质在用量大时才表现出毒性，同一物质对不同种属的生物来说，有毒与否也是不同的。近年来，从生物化学的角度研究肝脏的解毒作用，已经有了较大的进展。今后，探讨毒物，药物等的中毒机理

9、，建立各种有效的方法和手段对这类物质，进行应用、预防等都是研究热点。【参考文献】： 1 Mazurr A. An enzyme in animal tissues capable of hydrol-yzing the phosphorus - fluorine bond of alkyl fluorophosphates. J. Biol. chem. ,1946,164:271 2 Aldrige W N. Serum esterase 2. an enyme hydrolsing diethyl P - nitrophenyl phosphate(E600)and its identit

10、y with the A - esterase of mammalian sera. Biochem,J,1953,53:117 3 Martin klingenberg. Pigents ofrat liver microsomes. Arch. Biochem. Biophys ,1958,75:376 4 David Y Cooper, et al. Photochemical action spectrum of the terminal oxidase of mixed function oxidase systems. Science,1965,147:400 5 Sato,Kiyomi. Glutathione S -transferases and hepatocar - cinogenesis,Jpn. J. cancer, res . ,1988,79:5,556 6 Yamazoe Ysushi, Activation and inactivation of mutagens and /orcarcinogen