吡格列酮再认识(20170721)

1、1,十年风波受牵连，历尽磨难迎曙光,-再谈吡格列酮用药地位,2,TZDs的用药地位,2006年 罗格列酮 全球总销售额超30亿美元,全新降糖理念：选择性激活过氧化物酶体增殖激活受体(PPAR-)，增加胰岛素作用的敏感性，降糖效果明显，成为当时最时髦或最时尚的降糖药物。,19992007年：TZDs初露锋芒 构筑辉煌,初露锋芒,1999年 罗格列酮、吡格列酮先后经FDA批准在美国上市。,高歌猛进,2007年 吡格列酮 全球总销售额超30亿美元,3,2007年风波乍起：TZDs药物的心血管风波,4,2007年5月21日：文迪雅事件,Steven E. Nissen,在美国广播公司播出的电视节目中，

2、Nissen博士预计，文迪雅导致的死亡事件可能使“9.11”恐怖事件相形见绌。,Nissen； N Engl J Med 27 843例2型糖尿病患者的42项双盲、随机分组、对照临床试验进行的系统性回顾分析 发现：与服用安慰剂或其他降糖药物的对照组相比，服用罗格列酮组 心肌梗死(MI) 比值比为1.43 (95%可信区间为1.031.98,P=0.03) 心血管性死亡比值比为1.64 (95%可信区间为0.982.74,P=0.06),“大言”惑众？,Nissen SE, et al. N Engl J Med. 2007, 356: 2457-2471.,5,2007年7月30日：FDA专家

3、咨询委员会投票,203确认罗格列酮可能会增加心脏病患病几率 221允许罗格列酮继续销售！,FDA认为罗格列酮是否真的增加患者长期服药后的心脏病风险还有待于长期临床试验 提供更多的数据，但有必要提醒有心脏疾病的患者谨慎使用该药物。,6,2009年RECORD研究罗格列酮不增加心血管总发病率或死亡率风险,Kaplan-Meier plots of time to the primary endpoint (心血管死亡、心血管住院),Home PD, Pocock SJ, Beck-Nielsen H, et al. Lancet.2009,373: 2125-2135.,Kaplan-Meier

4、plots for components of the primary endpoint (心血管死亡、心梗、卒中),7,2010年6月同一作者的重复荟萃分析,Steven E. Nissen,MI的风险增加程度比以前更小，且无CV死亡率增加的风险,Nissen2010.6.28，Arch Intern Med 35 531 例2型糖尿病患者的56项随机分组、对照临床试验进行的系统性回顾分析 发现：与服用安慰剂或其他降糖药物的对照组相比，服用罗格列酮组 心肌梗死(MI) 比值比为1.28 (95%可信区间为1.021.63,P=0.04) 心血管性死亡比值比为1.03 (95%可信区间为0.7

5、81.36,P=0.86),Nissen SE, et al. Arch Intern Med. 2010,170: 1191-1201.,8,欧洲药品管理局(EMA)同日声明：,“欧洲药品管理局今天决定，建议暂停文迪雅的销售。”“这些药物（包括两种含有罗格列酮的药物）将在今后数月内退出欧洲市场”。 “现在正在服用这些药物的患者应与医生讨论替代治疗方案。”,2010年9月波澜再起：文迪雅事件进展,2010年9月23日美国FDA宣布：,将严格限制抗糖尿病药文迪雅(罗格列酮)的使用，仅用于那些其他药品不能控制病情的2型糖尿病患者。,2010年11月中国SFDA声明：,要求加强罗格列酮及其复方制剂的

6、使用管理。,9,FDA要求重审RECORD 研究 完整分析发表于 2013 年 8 月美国心脏杂志,主要终点（第一次因心血管或不明原因、心梗或中风而出现死亡的时间）,重新审查的风险比是 0.95 最初试验的风险比是 0.93,无明显差别！,10,2013年11月FDA为TZD正名：TZD并无心血管风险,FDA 11月25日发布安全公告，称经过审查后认定，与二甲双胍和磺脲类药物相比，含罗格列酮药物（如GSK的降糖药文迪雅、Avandamet、Avandaryl及相关仿制药），不会增加心脏病发作风险，因此将取消对这类药物在处方和配药方面的限制,FDA于2013年 11月25日发布：解除降糖药文迪雅

7、限制,11,吡格列酮与罗格列酮的区别,虽同属TZDS，但二者分子结构在支链上存在显著差异,吡格列酮,罗格列酮,由于支链结构不同导致吡格列酮和罗格列酮在体内对作用靶点的选择性有所不同： （1）罗格列酮对PPAR受体的选择性较强 （2）吡格列酮可同时激活PPAR、PPAR受体,Sakamoto J, et al. Biochem Biophys Res Commun,2000,278(3):704-711.,12,CHICARGO研究：吡格列酮可显著延缓颈动脉内膜中层厚度增长,Mazzone T,et al. JAMA. 2006;296:2572-2581.,0.012,-0.001,-0.00

8、5,0.000,0.005,0.015,格列美脲,吡格列酮,0.010,后壁颈动脉内膜中层厚度与基线相比平均变化 (mm),格列美脲,P=0.002,(P0.001, vs.基线),- 0.16%,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,-0.2,-0.4,吡格列酮,(P=0.44, vs.基线),P=0.02,动脉粥样斑块体积自基线变化(%),PERISCOPE研究：吡格列酮显著延缓动脉粥样硬化进展,Nissen SE,et al. JAMA. 2008 Apr 2;299(13):1561-73.,吡格列酮显著改善脂代谢,0.73%,13,吡格列酮对肥胖分布的影响,肌内脂肪,肝内脂肪,皮下

9、脂肪,腹内脂肪,吡格列酮,高甘油三酯 高游离脂肪酸,高甘油三酯 高游离脂肪酸,吡格列酮促进体脂转换,Bays H, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2004 Feb;89(2):463-78.,重新审视循证证据，强烈支持 吡格列酮是具有心血管获益的降糖药物！,吡格列酮具有心血管收益,“Given that re-examination of the evidence strongly supports pioglitazone as an agent of cardiovascular benefit.” Ryder RE. Diabet Med. 2015,3

10、2(3):305-313.,15,PROactive研究：吡格列酮显著降低大血管事件风险,Erdmann, et al. Vasc Health and Risk Mgt, 2007,3(4):355-370.,*,*,减少2型糖尿病高危患者全因死亡、非致死性心梗和中风发生率,心衰后全因死亡率,心衰后次要终点事件风险,29%,Proactive研究证实：尽管吡格列酮严重心衰风险比安慰剂高，但并不会增加心衰后死亡率， 反而可显著降低包括全因死亡、非致死性MI及卒中在内的主要次要终点事件风险。,Erdmann E et al. Diabetes Care 2007;30:27732778.,PRO

11、active研究: 吡格列酮不增加严重心衰后死亡率，降低事件风险,17,-24%,-51%,2016年：卒中后胰岛素抵抗干预试验（IRIS）研究,IRIS的结果于2016年2月17日呈现在2016年国际卒中大会（ISC2016）上，并在线发表于NEJM杂志。,双盲、安慰剂对照、随机临床试验； 3876例 6个月内新发缺血性卒中或TIA，且伴有胰岛素抵抗的患者，参与者被随机分配至吡格列酮组（45mg/d）或安慰剂组。 平均观察4.8年。 主要终点为出现致命/非致命性卒中或心肌梗死。次要终点包括全因死亡率，新发糖尿病以及认知下降。,WN Kernan, et al. N Engl J Med, 2

12、016, 374(14):1321-1331.,18,P=0.007,P0.001,IRIS研究：吡格列酮显著降低伴胰岛素抵抗的非糖尿病患者卒中/心肌梗死及糖尿病发病风险。,-24%,-51%,WN Kernan, et al. N Engl J Med, 2016, 374(14):1321-1331.,19,IRIS研究：骨折风险,相对风险增加（%）,4.9%,6.9%,P=0.008,WN Kernan, et al. N Engl J Med, 2016, 374(14):1321-1331.,20,Defronzo教授研究：吡格列酮组与安慰剂组骨折风险相当,骨折发生率（%）,2.6%

13、,3.0%,随机、双盲、多中心、安慰剂对照研究，入选602例葡萄糖耐量降低的患者，随机接受吡格列酮或安慰剂治疗，中位随访时间为2.4年，观察2型糖尿病的发病率。,骨折发生率：吡格列酮组3.0%（9/303）与安慰剂组2.5%（8/299）,RA Defronzo, et al. N Engl J Med. 2011, 364(12):1104-1115.,P0.05,21,吡格列酮使用1年以上对BMD及骨转换不产生持续影响,- 0.7%,- 0.5%,随机、双盲、安慰剂对照研究，入选IGT或T2DM患者86例，随机接受吡格列酮或安慰剂治疗1年，观察骨密度及骨转换的变化。,腰 椎,全 身,Gre

14、y A, et al. Eur J Endocrinol. 2013,170(2): 255-262.,PROactive研究: 吡格列酮仅增加女性患者骨折风险，且非承重骨骨折,女性患者骨折发生率：吡格列酮组（5.1%）较安慰剂组（2.5%）增加。女性患者所发生骨折为非椎骨骨折，主要为下肢和远端上肢 男性患者骨折发生率骨折发生率：吡格列酮组（1.7%)较安慰剂组（2.1%）相当,前瞻性、随机双盲、多中心、安慰剂对照研究，入选5238例2型糖尿病合并大血管病变患者，在标准治疗基础上加用吡格列酮或安慰剂治疗，平均34.5月。,Dormandy J, et al. Drug Saf. 2009,32

15、(3):187-202.,女性骨折事件发生率,23,老年人常见骨折部位,临床中髋部和椎体骨折危害最大,髋部脆性骨折患者1年内致残率高达50%2，死亡率高达15%-33%3 发生髋部骨折的患者中，28%的女性和37%的男性将在第2年之内死亡4,1.Hanley DA, et al. JAMA. 2001,285(3):320-3. 2.中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会.原发性骨质疏松症诊治指南.中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2011,4(1):2-17. 3.Ekman,EF. J Am Acad Orthop Surg. 2010,18:278-285. 4.Jiang HX, et al.

16、 J Bone Miner Res 2005,20(3):494500.,椎体骨折1年内再发骨折风险为19.2%1,吡格列酮骨折风险的预防措施,鉴别和避免骨折高危人群 高危人群：绝经后女性 双能X线（DXA）检测骨密度 - 合并骨量低下（骨密度:-2.5T值-1.0）患者使用时可增加钙剂、VitD等治疗，并注意监测骨密度情况 - 合并骨质疏松（骨密度:T值-2.5）患者尽量避免使用 *严重骨质疏松：世界卫生组织推荐的基于DXA测定的诊断标准：骨密度降低程度符合骨质疏松症诊断标准，同时伴有一处或多处骨折 时为严重骨质疏松症,中国2型糖尿病防治指南（2013版）. 中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分

17、会.原发性骨质疏松症诊治指南(2011年).,2013年中国2型糖尿病防治指南：,严重骨质疏松*患者禁用噻唑烷二酮类药物（TZDs） 有骨折病史的患者禁用噻唑烷二酮类药物（TZDs）,26,罗格列酮无心血管风险,1,2,3,TZDs对心血管的影响需要被重新认识,吡格列酮具有心血管收益,吡格列酮可改善脂代谢，降低内脏脂肪，促进体脂转换,27,一波未平一波又起,膀胱癌风险,法国CNAMTS 研究显示吡格列酮有膀胱癌风险 CNAMTS研究: 对2006-2009年法国数据库资料进行回顾性队列分析，评估膀胱癌与吡格列酮 的相关性。 此回顾性分析纳入共 1,491,060 例2型糖尿病患者 法国政府依据

18、此研究禁用了吡格列酮,法国CNAMTS研究存在严重缺陷：回顾性研究，循证证据等级低，且纳入年限较短(2006-2009)；未校正吸烟等膀胱癌高危风险因子,Neumann A,et al. Diabetologia.2012,55(7):1953-1962.,起源：法国CNAMTS吡格列酮研究,29,6月9日法国宣布：暂停吡格列酮在法国的销售（包括艾可拓及其合剂）。 6月10日德国宣布：不建议在新诊断的糖尿病人中使用含吡格列酮的药物 6月15日FDA网站发文：吡格列酮（艾可拓）使用超过1年可能增加膀胱癌的发生，要求武田公司将此警告增加至艾可拓说明书中。,2011年膀胱癌事件进展,30,吡格列酮销

19、量断崖式下降,Thomson Reuters Cortellis: pioglitazone.21-Dec-2016,31,2014年4月美国联邦法院判决艾可拓隐瞒致癌风险 武田制药在美被罚60亿美元,2014年04月，因涉嫌隐瞒旗下糖尿病药物艾可拓（Actos）致癌风险，日本最大制药商武田制药近日被美国联邦法院陪审团处以60亿美元的惩罚性赔偿。作为合作推广方，美国礼来制药以第二被告身份同时被处以30亿美元罚金。,32,2014年5月武田糖尿病药物案件胜诉,美国伊利诺伊州迪尔菲尔德报道，武田美国股份有限公司5月22日宣布，陪审团对Bertha Triana和Delores Cipriano诉武

20、田等一案（案件号No. 6:12-cv-00064）作出判决，武田胜诉。此案件于3月10日在内华达州法院开庭，由法官Kerry Earley审理。,肯尼斯格雷斯曼 武田美国股份有限公司 总法律顾问兼高级副总裁,“武田对艾可拓的疗效和其对治疗 2型糖尿病的重要性充满信心，并将继续积极地就此类案件进行辩护。”,这一裁决标志着武田在六起艾可拓（盐酸吡格列酮）案件审理中共取得了五次胜诉。武田目前正在尽力改变唯一未获胜诉案件的裁决结果。,33,台湾人群：吡格列酮使用与膀胱癌发生无显著相关性,Diabetes Care2012年第1期封面文章： 使用吡格列酮和未使用吡格列酮患者，膀胱癌的发生率分别为0.3

21、9%（10例）和0.30%（155例），两组无显著性差异（P=0.4424）。,膀胱癌发生率(%),使用吡格列酮 (N=2,545),未使用吡格列酮 (N=52,383),P=0.4424,CH Tseng. Diabetes Care. 2012,35(2): 278280.,KPNC 55:1953-62. Lewis JD et al. Diabetes Care 2011;34:916-22.,KPNC十年内分析结果,已公开发布的KPNC中期分析结果：曾使用吡格列酮患者的膀胱癌风险未升高,36,在193 099例成人糖尿病患者中，随访期间，有34 181例患者在接受吡格列酮治疗，126

22、1(0.65%)例患者诊断为膀胱癌。使用吡格列酮和不使用吡格列酮的糖尿病患者的膀胱癌发病率分别为89.8/万人年和75.910/万人年，除去潜在的混淆因素外，两者的危险比为1.06，无明显差别。,2015年7月公布吡格列酮KPNC研究结果（10年分析）吡格列酮 vs. 其他降糖药物，未明显增加膀胱癌风险,Lewis JD, et al. JAMA. 2015,314(3):265-277.,37,之前一直认为TZDs尤其是吡格列酮与膀胱癌的发生有关，欣喜的是，越来越新证据减少了这种担忧,EASD/ADA：2015年2型糖尿病管理指南,38,2016年12月FDA放宽对吡格列酮的使用限制,201

23、4 年,2016 年,FDA 12月发文要求武田更新吡格列酮类药品标签，添加最新的研究结果,从提示使用/长期使用吡格列酮增加膀胱癌风险,到简短说明可能增加膀胱癌风险,39,2017年AACE/ACE 2型糖尿病综合管理指南,吡格列酮的膀胱癌风险 已经在很大程度上被否定！,Garber AJ, et al. Endocr Pract. 2017 Jan 17.,40,Nature：格列酮类药物帮助对抗血癌,注：STAT5B、BCLx、BCL2、PIMI、CIS为慢性粒细胞白血病相关基因,同时接受吡格列酮及标准药物伊马替尼（Imatinib）治疗的慢性粒细胞白血病（CML）患者可以在长达近5年的时

24、间内疾病不复发。,伊马替尼,伊马替尼+ 吡格列酮,吡格列酮,伊马替尼,Prost S, et al. Nature,2015,525(7569):380-383.,41,PNAS(美国科学院院报):吡格列酮治疗乳腺癌,注：使用mitoSOX指示剂测定线粒体活性氧的含量,吡格列酮可促进线粒体铁离子和活性氧的累积，降低细胞对氧化应激的耐受，从而减小肿瘤体积。,未联用吡格列酮组,联用吡格列酮组,Darash-Yahana M, et al.PNAS,2016,113(39):10890-10895.,42,二甲双胍最新抗癌机制,二甲双胍对抗癌症的作用依赖于单个遗传通路的两个元件： 1）核孔复合物（N

25、PC） 2）ACAD10酶,二甲双胍能抑制线粒体活性，从而减少细胞能量，限制分子（具体为RagA-RagC GTPase异质二聚体）通过核孔运输。这一过程抑制了一个重要细胞生长分子mTORC1，导致ACAD10激活，抑制生长，降低癌细胞生存能力。,2016年12月15日，发表在Cell杂志上,L Wu，Cell. 2016,167(7):1705-1718.,43,第三篇章：吡格列酮不可或缺的降糖地位,44,如何对待有缺陷的药物 ?,完全抛弃 - 利弊全无,避开高危群体 - 弃弊留利,吡格列酮：获益风险,强效持久控糖,改善血脂代谢,延缓AS进展,降低CVD风险,成本效果获益,抑制炎症,水肿,心

26、衰,骨折,NYHA分级 级，禁用,加用利尿剂,严重骨质疏松、骨折病史，禁用,46,Kendall DM, et al. Eur J Intern Med. 2009, 20 Suppl 2:S329-S339.,糖尿病进程（年）,胰岛素抵抗,胰岛素抵抗使降血糖治疗如此艰难! 迄今没有其他药物能取TZD而代之! TZD,老九不能走!,胰岛素增敏剂 直击糖尿病核心,47,国际指南始终没有放弃TZD,48,2017版最新医保目录：取消吡格列酮用药限制,药物安全性得到平反的表现,2009版医保目录：,2017版医保目录：,取消使用限定范围,49,吡格列酮的适用人群（请杨教授修改指正）,适宜人群： 1、

27、 IGT/早期T2DM患者 2、存在CVD高危及伴有CVD病史的T2DM患者 3、伴有腰围增加、HDL-C降低、脂肪肝的胰岛素抵抗患者,虽然有很多新药上市， 但是作为强效胰岛素增敏剂的吡格列酮 用药地位不可或缺！,50,一个神药必须经历时间和临床的考验,2016年 FDA放宽对吡格列酮的使用限制； IRIS研究：吡格列酮具有心血管收益,1999年 吡格列酮经FDA批准在美国上市,2013年 FDA为TZD正名：TZD并无心血管风险,2014年 美国联邦法院判决艾可拓隐瞒致癌风险，罚60亿美元；武田糖尿病药物案件胜诉。,2015年 吡格列酮KPNC研究结果：未明显增加膀胱癌风险,2009年 RE

28、CORD研究： 不增加心血管总发病率或死亡风险,2006年 吡格列酮 全球总销售额达20亿美元,2007年 文迪雅事件 心血管风波,2011年 法国CNAMTS吡格列酮研究： 膀胱癌风险,51,1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010,医生支持率,临床首次 使用,1957,糖尿病预防计划 （DPP）,2002,格华止在美国批准上市,1995,乳酸酸中毒 美国停用 苯乙双胍,1978,美国“大学联合 糖尿病研究计划” （ UGDP ） 关于苯乙双胍 的研究结果,1968,2006EASD/ADA共识： 格华止贯穿治疗全程用药,1998,2005IDF指南,2007ADA指南,UKPDS： 格华止治疗后 死亡率致残率,二甲双胍的历史,52,与二甲双胍是最优组合：长期获益,2016年2月英国医学期刊（BMJ）：一项长达 10 年（ 2007 年 至 2015 ）的开放型队列研究，研究人员将 469,688 名T2DM 患者纳入研究：,Hippisley-Cox J, e