论在制药工程上如何做到有效变更控制_—_以增加提取工艺ph调节功能改造为例

摘要研究背景随着制药企业质量管理的深入发展，建立起一套符合GMP法规要求又符合企业内部特点并且便于实施的变更控制系统显得尤为重要和紧迫。研究目的本文通过研究变更控制体系的范围、目标、申请、评估、批准、实施和关闭的全过程，来讨论如何建立有效的流程对变更进行有效的管理，并以一个完整工程实例对如何在制药企业中成功实施工艺设备的改造变更控制进行论证。研究方法应用QBD的概念来论证在实际的工程变更中以风险评估为核心，在设计中充分体现对用户需求实现中潜在风险的规避和预防，以达到既要实现变更的目的又要高度保证变更不会引发预期之外的结果。首先对法规的要求加以议论和讨论，从而通过对一例企业内部实际工程类变更的研究，深入浅出的研究变更管理的看似简单流程的背后存在风险和规避方法。研究结果通过研究得出医药企业在实施变更尤其是针对工程类变更，关键因素是提出前设计，审核评估和批准后验证。因此在实际操作中应在建立好适当流程的基础上，做好设计，客观评估变更对产品及工艺的安全性和有效性的影响。加强验证管理水平，并最终完成变更计划中制定的所有行动是工程变更变更管理的核心和实现质量体系受控的重要内容。研究结论通过流程分析和重点潜在风险的评估，找到一种较为适合企业自身应用的变更控制方法对企业实施工程类变更具有举足轻重的意义，对风险管理，进而运用QBD的方法在变更实施前进行有效的设计是整个变更成功的基础。本文同时提供医药企业经常遇到的在线添加化学试剂实现PH值调整的实际案例参考。关键词变更控制；在线添加；变更评估；验证；质量源于设计。ICHANGECONTROLONPHARMACEUTICALENGINEERINGMANAGEMENTEXAMPLEASONLINEPHADJUSTMENTMODIFICATIONINRECOVERYPROCESSABSTRACTRESEARCHBACKGROUNDINORDERTOIMPROVEQUALITYMANAGEMENTOFAPHARMACEUTICALCOMPANY,ESTABLISHMENTOFACHANGECONTROLPROCEDURE,WHICHISNOTONLYINCOMPLIANCEWITHCGMPREGULATIONBUTALSOCONVENIENTTOIMPLEMENT,ISVERYIMPORTANTANDURGENTRESEARCHPURPOSETHISPAPERSTUDIESTHECHANGECONTROLSYSTEMINTERMOFSCOPE,TARGET,APPLICATION,EVALUATION,APPROVAL,IMPLEMENTATIONANDPROCEDURECLOSUREITALSODISCUSSESHOWTOESTABLISHANEFFICIENTSYSTEMFORPROCESSEQUIPMENTMODIFICATIONSTHRUAPRACTICALENGINEERINGCHANGEEXAMPLERESEARCHMETHODUSEQBDMETHODTOANALYZETHERISKINACTUALENGINEERINGCHANGESINTHEDESIGNPHASE,THEDESIGNERSHOULDMAKETHECORRESPONDINGPREVENTIVEACTIONTOMITIGATETHERISKSINMEETINGURSREQUIREMENTSWHICHNOTTOCAUSEUNEXPECTEDADVERSEEFFECTSFIRSTLYTTHEPAPERASSESSEDTHEREGULATORYREQUIREMENT,THENUSEDTHEACTUALENGINEERINGCHANGETODEMONSTRATETHEPOTENTIALRISKMITIGATIONINACOMPREHENSIVEMANNERRESEARCHRESULTTHRUDEDICATEDSTUDY,THECRITICALFACTORSFORENGINEERINGCHANGEMANAGEMENTWEREDESIGNEDBEFOREINITIATIONUNBIASEDEVALUATIONANDEFFICIENTVALIDATIONWEREALSOCONDUCTEDAFTERCHANGEAPPROVALITISRECOMMENDEDTHATMAKINGTHEPROPERDESIGN,DOINGTHERIGHTEVALUATION,CONDUCTINGSUFFICIENTVALIDATIONANDFINALLYCOMPLETINGALLTHEREQUESTEDACTIONSINCHANGEAPPLICATIONFORARECRITICALTOTHESUCCESSRESEARCHCONCLUSIONITISHIGHLYIMPORTANTTHATTHEPHARMACEUTICALCOMPANYSHALLESTABLISHASUITABLECHANGECONTROLMANAGEMENTPROCEDURETOUTILIZEQUALITYBYDESIGNISTHEKEYTOSUCCESSFORCHANGECONTROLMANAGEMENTMEANTIME,THERESEARCHPAPERPROVIDESAPRACTICALCASEOFADJUSTINGPHONLINETWHICHISVERYAPPLICABLEINREALWORLDPHARMACEUTICALPROCESSKEYWORDSCHANGECONTROL,ONLINEADJUSTMENT,CHANGEEVALUATION,VALIDATION,QBD目录第1章引言111研究背景112研究目的113应用挑战114变更控制的基本概念2141定义2142范围3143分类315制药质量管理体系的架构和应用4151工艺性能与产品质量检测系统4152纠正和预防措施系统5153变更管理体系5154工艺性能和产品质量的管理评审516变更控制在质量管理体系中的角色5第2章研究设计721研究方法722数据来源723变更管理的流程研究8231变更的发起9232变更的评估10233法规和客户通知的复核11234变更的执行11235变更的关闭12第3章案例研究1331研究目的1332研究流程1333用户需求说明URS（USERREQUIREMENTSPECIFICATION）的编写14331运用QBD（QUALITYBYDESIGN质量源于设计）的方法建立PH设定点的正常运行范围NOR（NORMALOPERATIONRANGE）和确认可接受范围PAR（PROVENACCEPTABLERANGE）14332具体URS的内容编写1634方案设计1735变更申请的准备和提交20351变更申请表20352任务列表2236变更申请的审核和批准2437变更实施25371安装及调试25372验证2538变更的关闭26第4章研究结果2741PH值调整项目性能测试结果27411性能测试结果27412PH值稳定时间2842变更管理的一些新的概念与做法探讨2943医药企业工程类变更管理的关键因素分析31431设计因素31432评估因素31433验证因素3144如何做到有效的管理32441良好的设计是关键32442对变更做到有效的评估33443验证是变更的试金石34第5章对策与建议3651建立适当变更流程并实施3652变更质量源于工程设计3653引导进行有效的评估3654加强验证管理水平3655完善变更收尾工作37第6章结论38第7章讨论39参考文献41致谢421第1章引言11研究背景随着制药企业的全球化和我国制药行业的发展，在制药企业内部建立起一套切实可行的变更控制系统显得尤为迫切。由于当企业已经建立起验证的工艺和生产体系后，任何来源于人、机、料、法、环、测等潜在影响药品质量因素的变化将会使整个系统回到非验证进而非受控的状态。因此无论美国食品药品监督局（FDAFOODANDDRUGADMINISTRATION）还是欧盟药品质监局或是国际协调会议组织都对变更控制极度重视，用很大篇幅去规范要求并给与实施指南解释。而在我国10版GMP（GOODMANUFACTURINGPRACTICE药品质量管理规范）中已经对变更控制做了较为详细的规定，填补了98版GMP对于变更控制的法规空白。但在实际生产活动中，大部分企业对于变更控制作为关键质量管理的实施上还是处于启蒙阶段，在识别变更和进行管理的整个过程中做的还是比较薄弱的。因此，在我国制药业大力发展的今天，研究并在企业内部推行变更控制对于提升我国医药业的整体质量水准走出国门具有非常现实的意义。12研究目的变更控制在企业内推广实施的第一步是会参考法规的各项要求建立起一套变更控制的规程，其中会描述变更管理的定义，范围，目的和如何进行提出、评估、实施的具体流程。虽然在程序方面各企业会有不同形式的些许差异，但总的方向是一样的，实现受控的诉求也是一样的，但在不同细节之处流程的侧重会最终影响变更管理的程度和完整性，本文力图讨论在细节方法上如何做来达到不同的和较为理想的控制效果从而实现质量管理的应有目的。13应用挑战在GMP法规的要求和规范指导下，如何应用本企业的程序准确从容管理好各种方面的变更无疑对于企业管理者来说具有极大地挑战。尤其是如何运用QBD（QUALITYBYDESIGN质量源于设计）的方法充分进行各种潜在的风险评估后再行动或许更是变更管理的重中之重，也成为医药企业的终极目标，从而以变更在解决当前问题或提高效率的同时可能会带来潜在的风险进行有效的认识，评估以及避免。本文将特别议论在工程变更领域的管理应用方法和实践研究，尤其是针对以下所列几点常见的问题加以探讨医药项目改造往往时间紧，如何对预改造部分在变更前进行适当有效的设计，避免投入使用后存在质量风险。变更控制系统对于生产工程改造内容做不到系统性评估，对验证状态的潜在影响估计不足。在实施变更的过程中，由于验证及确认过程不够完整，使生产运行过程不够稳定。工程变更行动清单内容评估不完全，造成有些文件及图纸没有在变更结束前及时更新。14变更控制的基本概念141定义对于变更的定义有着各种不同的描述方式，在此，我们定义为对于受控体系进行的任何有计划的改变。当然还有其他较为通常的定义为改进之目的而提出的对药品生产和管理全过程的某项内容的变化。本文会较推荐第一种定义，因为在这个定义中我们会发现有两层很清楚的关键字在其中受控体系和有计划的。对于受控体系表明应用变更控制的范围应该是针对适用于质量受控的体系范围而言而并不是针对所有药厂的体系；另外一层含义是说变更应是有计划的进行，而不是只有一个方向就去实施，步骤和预期结果都应是在计划内的。在定义中我们尤其要区分变更和偏差这两个概念。偏差的定义是背离批准的指令或制定的标准，也就是说偏差是与已经批准的影响产品质量的标准、规程、条件、物料、安全或环境等不相符或异常的情况，因此是没有做出计划就发生了的，是未预计到的。而变更由定义可看出恰恰相反是被计划好后才去实施的。在实际生产活动中变更经常是作为某个偏差的纠偏措施来出现的，但变更之后也不一定就不会再有偏差。3142范围变更控制实施的范围是所有会对产品质量有或可能会带来影响因素的变化，主要明显集中在以下方面规格标准包括产品过程中控制和最终产品标准检测方法经过验证的各种QC（QUALITYCONTROL质量控制）方法生产设备直接接触产品的和非直接接触产品支持性设备及备件耗材等公用系统空调系统；水处理系统；工艺风；酸碱系统及氨系统等材料（标签）包材及原辅料等供应商主要原料和直接接触产品的关键供应商工艺流程所有与流程相关的全部工艺范围出去上面所列的大的方面以外，其实根据每个公司的要求不同，还会将文件、图纸、设备位置、工作流程等等作为实际操作中所包含的变更控制范围。143分类法规对变更的分类有一些指南，如美国FDA将其分为三类重大变更、一般变更、微小变更。如果变更对产品质量、纯度、效价等存在潜在负面影响，则此变更属于重大变更，并需要进行变更前补充申请，经FDA批准后方可实施；一般变更分为两类一种为“30天后生效的补充申请”要求变更后生产的产品销售前至少提前30天提交补充申请；另一种为“已完成变更的补充申请”，在申请阶段是可以销售的。微小变更是只需要在下一次提交年报时阐述清楚就可以。欧盟将变更分为两种，类型1和类型2。类型1属于备案制，即申请提交后基本可以实施，而类型2则需要得到药监部门的批准才可实施。每个企业一般可以根据自己公司的产品特点、规模等可以制定既符合法规要求又适合自己的分类方法如有的公司规定微小变更属于对产品和工艺无潜在影响，则无须通知QA质量保证部，重大和一般性变更则要和QA部门一起评估影响并进行相关确认活动等；而有的公司则制定所有变更都要经QA部门评审并通过后才可实施。另外从变更的时效性来看，又可分为临时性和永久性变更。而有的公司是没有临时性变更的，而是通过一个实验调查性步骤来解决不确定性变更的时限性问题。15制药质量管理体系的架构和应用由于变更控制系统是药品制药质量体系的一部分，因此有必要对整个质量体系的架构和功能做一个简要的探讨。ICHQ10药物质量体系现行第四版是09年8月颁布的，描述了一个有效的制药质量体系的综合模型，以非常简明的语言阐述了到底一个什么样的体系架构是能够有效的充分的保证药品的质量。首先Q10适用于原料药和制剂的所有生命周期阶段，并以能完成产品实现，建立并维护受控状态和利于持续改进为目标，通过知识管理和风险管理为实现途径的一门全方位的质量体系指南。尤其将ICHQ9INTERNATIONALCONFERENCEONHARMONISATION国际协调会议的风险管理概念运用于产品包括药物开发、技术转移、商业生产和产品终止的整个产品生命周期中。从侧面17章节中对QBD质量源于设计的要求提出了风险分析的要求。质量体系有两层含义，一是做到使现有体系受控，二是实现持续改进，因此在ICHQ10药物质量体系核心的章节32中我们可以了解到制药质量体系要素的部分。这四大要素是工艺性能与产品质量检测系统；纠正预防措施（CAPACORRECTIVEACTIONANDPREVENTIVEACTION）系统；变更管理系统；工艺系能和产品质量的管理评审。在Q10中分别对这些要素分别在产品整个生命周期内的不同阶段所起的不同作用给与了论述和要求。151工艺性能与产品质量检测系统应用质量风险管理以建立控制策略包括与以下内容相关的参数和属性原料药、制剂物料和组份，设施和设备的运行条件，中间控制，成品质量标准，监测和控制的相关方法和频率。在制造生产过程中，良好的工艺性能和产品质量监测系统应当被用来确保性能处于受控状态，也应当能被用来识别改进的那些方面。在实际应用中，质量监测系统能够对已制定的各个领域的标准参数加以监视，当发生异常超标时，提醒管理者出现了异常，同时又相当于军事领域的雷达系统，能够预测趋势及可能异常的发生。5152纠正和预防措施系统制药企业用来实施由产生于投诉调查、产品拒收、不符合、召回、偏差、审计、官方检查发现项和自查发现项、和产品质量监测趋势的纠正和预防措施。应在偏差的根本原因调查上下足功夫，运用风险管理ICHQ9的指导，从而做到有的放矢，使产品和工艺得到改进，加强对产品和工艺的理解从而评估所采取措施的结果。153变更管理体系革新、持续改进、工艺性能和产品质量监测的结果以及CAPA都会导致变更。变更控制体系应确保持续改进以一种及时有效的方式进行，并不会引发预期意外的结果，这一点应得到高度保证。在实际中，如何评估变更的影响及规避在实施变更的过程中的潜在风险，进而规避在实现了变更目标的同时给产品和工艺等带来其他未预见到的副产物是变更控制管理的核心。154工艺性能和产品质量的管理评审管理评审应确保工艺性能和产品质量在整个生命周期内得到了管理。范围应包括审计结果、客户投诉、产品质量监测总结、变更及偏差管理等方面，并形成行动计划来不断通过知识经验的传播，进而调整资源配置来实现对生产工艺和产品的改进。16变更控制在质量管理体系中的角色通过以上的讨论我们了解到在制药质量管理体系的四大要素中，变更管理起着举足轻重的解决问题的决定性作用，扮演着改革者的角色。如同一个制药企业的工程部门，经常对已发生偏差和问题进行调查，找到根本原因并采取适当的解决方案进行变更，因此，工程变更占了变更管理很大的篇幅内容。由于质量体系的运转围绕着维护系统验证状态和实现持续改进的主题，那么就意味着当质量监测体系发现异常，通过CAPA系统的纠偏调查后就要归到变更实施这条路上来；而另外一条主线工艺性能和产品质量的管理评审的执行后依然会以提出生产工艺和产品的改进方面来作为产出，如图1所示，说明变更是作为所有管理回顾的结果而要采取的行动也是所有系统工作运行的落脚点。图1变更控制与其它质量管理系统要素之间的关系7第2章研究设计21研究方法为了研究变更控制在制药质量体系的环境下如何有效的实施，作用和意义，本文将由讨论质量关系体系入手，进而研究得出变更管理在四大要素的关系图；接下来研究如何根据企业自身特点得到一个适合工程变更管理的流程，因为工程变更往往是变更管理中最常见也是及其重要的方面之一，有数据统计在某API生产企业刚开始运转的三年中有28左右的非文件类变更来自于工程变更（如下图2所示）然后以一个工程实例来研究如何适当的运用风险评估的工具对变更的潜在影响做到有效的评估，进而运用QBD的方法来在实施前设计好变更内容、方案、行动计划以及确认和验证计划，最终有效实施工程变更的内容以及将在这过程中所遇到的问题进行讨论，得到较完整的研究结果。图2医药企业变更申请部门分类22数据来源本文数据来源于某API生产企业变更控制中所得到的实际数据结果，其所有趋势图和分析也是来源于实际验证结果。23变更管理的流程研究如何做到适当的变更控制，流程是关键。每个企业根据自己企业需要，制定出不同的管理流程，但基本都会按照申请、评估、批准、实施和关闭的思路进行。本文推荐文提出一套较为全面并侧重于评估方面的流程供讨论，如图3所示。图3变更控制评估流程图9231变更的发起在流程图中第一步就是申请人提交变更，在变更提交的过程中，我们要注意是针对现有受控体系的相关变更，而不应是所有的变更。如地面的防水形式发生改变、新建一个档案室或增加一个用于仓库卸车的登车桥等等，这些都不是属于质量体系变更控制范围。而诸如增加生产工艺某换热器换热片的数量、改变工艺泵的控制方式由定速添加到流量控制、改变电伴热换线温度传感器的位置等等都属于变更控制范围内的内容，因为这些都是对已验证的受控系统进行的改变。在责任分工上，其实发起人的责任类似于一个变更项目经理的非常关键的角色，应该是所有评估，批准和实施的驱动者,由于大部分变更源于CAPA，而这个变更发起人就是执行CAPA的负责人。首先应按照要求填写好变更申请表如下表的内容，做到用简单易懂清晰的语言进行描述。表1变更控制申请表内容序号变更评估内容解释及要求1变更名称名称要求简练并能体现变更的位置和大意2变更目标描述什么将被改变，大的背景和目的3变更范围变更将被怎样进行，具体的变更内容4变更理由为什么变更需要被实施，支持性理由5是否会产生对产品安全、质量、属性和纯度产生潜在不利影响变更会怎样影响产品，不要只写变更带来的好的方面6对验证状态的潜在影响变更是否对工艺或产品的验证状态有潜在影响7对环境因素、健康和安全方面是否有潜在影响是否会产生环境问题或其他健康安全问题实际上写好这个申请评估表对变更的评估具有重大意义，是决定变更是否会被最终批准并顺利实施的关键因素。因为质量参加评估的人员将根据所描述的内容对变更进行实际评估。232变更的评估2321部门批准在做好申请表后，需要判断变更是否为与工艺和分析方法相关，如果是相关的则应由CMC（CHEMICALMANUFACTURINGCONTROL化学制造控制）经理和相关的技术专家审核后批准然后进入到提交者直线经理进行审核批准。由此研究推荐的流程我们可以看到在部门经理批准前，变更是不应为变更委员会进行评估审阅的。原因是当提起人申请后需要一个比较客观的审阅来确认变更内容及附件的准确性和完整性，而提出人的直线精经理无疑是无论从专业还是经验上都最有能力来做这个审阅确认，这样一来在以后的变更委员会成员评估时，直线经理也会为变更发起人给与必要的支持。如果是有关于生产工艺或分析方法的变更，直线经理有责任确保此变更在部门批准前变更申请人已和CMC经理或专家沟通讨论，并最终达成一致。2322变更委员会评审部门经理审批后，变更进入到各部门复核阶段。变更控制委员会由生产、QC、QA（QUALITYASSURANCE质量保证）、工艺、验证、工程、物流、法规和EHS（ENVIRONMENTHEALTHANDSAFETY环境健康安全）部门代表需要参加，如果有部门因故未能加加，可以在变更控制会后进行确认。如果变更设计工艺和分析方法，CMC经理或相关专家需要出席会议共同审评。变更控制委员会将复核变更内容，并确认是否有其他影响到相同受控体系的变更申请没有关闭或者存在相同的变更申请。可能会对变更申请进行修改，或在此变更的基础上提交新的变更。在变更控制委员会上将变更申请的信息确认后，进入到分类阶段。变更控制委员会根据以下两条原则对变更进行评判变更是否对产品的安全、质量、属性和纯度或环境、健康、安全的因素或关键工艺参数有实质性潜在影响；变更是否对法规注册和客户通知有潜在影响。如果是满足上述任何一点内容的变更则被评判为主要变更，反之则评为次要变更。对于主要变更，必须完成产品质量影响评估报告并审批。在评审过程中，对产品影响评估报告由变更提交者完成，变更申请人在准备11PIAPRODUCTIMPACTANALYSIS产品影响度评估的同时，应和相关部门达成一致。变更申请人应对关于生产工艺或分析方法变更的产品影响评估同CMC经理或相关的专家进行沟通。评估的支持性文件附在报告中。产品影响评估报告审批后，变更申请进入到客户通知和注册文件的确认阶段。产品影响评估报告由更改提交者完成，对于主要变更，如有涉及，必须在报告中注明以下信息变更对终产品或中间体稳定性的预期影响变更对已知的产品杂质概况的预期影响变更对产品的关键工艺控制的预期影响变更对放行检测趋势和标准的预期影响变更对产品安全性和效价的预期影响其他信息233法规和客户通知的复核此步骤由QA和法规部共同负责。对于需要定期更新并上报给药品管理机构或客户的变更，会执行此变更，并在注册文件和客户通知行动表中注明需要在下次定期更新时上报给药品管理机构或客户。对注册文件有影响的变更，法规部负责将变更通知药品管理机构。根据质量协议，需要将变更通知给客户，或者客户在他们的产品放行前需要由法规部门审批时，将由法规部通知客户，在通知客户时将会注明执行前给客户的复核、回复时间。上述所有的措施都要由法规部记录在注册文件和客户通知行动表中。对于主要变更，QA将此变更提供给产品小组审批。接下来是QA审批变更申请，QA根据变更内容选择数据审批，数据拒绝或变更取消。在QA审批变更申请后，变更进入到执行阶段。234变更的执行QA与变更申请人确认变更关闭的时间，将变更中的执行措施分配至相关部门，并发起行动至各相关部门，并要求其在预定的时间内完成各项措施。各相关部门执行分配的任务，变更申请人和任务执行人须保证变更申请中的各项措施都已经执行，并备有了充分的证明文件比如与变更有关的批生产记录,标准操作规程,工作表单,表格,方案和测试计划等的更新。235变更的关闭执行措施完成后，负责人需要填写行动表格并表述措施的执行情况、完成日期并签字确认。如有需要，需要将相关文件或信息卡链接在此行动表中。对于次要变更，当所有的执行措施都完成时，可以关闭变更。如果是主要变更，在执行措施完成后，需要由变更申请人提交主要变更评估报告。如果是次要变更，则此变更将直接进入到QA关闭阶段。变更申请人在文件系统中上完成主要变更评估报告中的相关内容后，先提交至变更控制委员会审核，然后由直线经理审批。完成审批后，此变更进入到QA的任务栏中，由QA关闭此变更。在进行变更关闭的评估时，QA需要检查变更涉及到的所有行动表都已经完成，链接的信息卡中的文件已经更新。13第3章案例研究31研究目的在通过以上讨论了变更管理的适当流程后，我们对一个动态添加碱液以达到期望PH值工程改造实例进行研究，因为在医药行业中对产品滤清液加入某种试剂进行指标调节是非常常见的应用，如何做到添加试剂后的溶液浓度均匀是有挑战的，所以在后面用实例论述如何运用QBD的方法在工程实践中做到良好的设计进而评估、分析、批准、实施、验证和关闭。这整个的过程充分体现了验证V模型在变更过程中的完整运用。对医药企业质量管理具有实际的借鉴作用。32研究流程通过工艺研发的结果我们要求对BHA（BACILLUSHYALURONICACID）产品做PH酸碱度调整来满足工艺的需要，因此在原来水平圆盘过滤器后准备加入PH值高调的功能，即往产品介质中加碱（氢氧化钠NAOH）来达到升高PH值，进而提高产品稳定性的目的。故由工艺部门提出CR和用户需求说明书，由工程部门实施工程方案来实现变更目标。接下来将研究如何进行变更的有效评估，进而进行方案设计，申请并获得变更批准，做合理的行动计划和如何进行验证的全过程。具体如图4所示图4变更控制实施流程框图降解率1E333用户需求说明URS（USERREQUIREMENTSPECIFICATION）的编写331运用QBD（QUALITYBYDESIGN质量源于设计）的方法建立PH设定点的正常运行范围NOR（NORMALOPERATIONRANGE）和确认可接受范围PAR（PROVENACCEPTABLERANGE）在申请变更前，首先要由工艺部门对拟定的用户需求逐条进行编写，以确定要通过项目变更实施而达到的目标，在本案中，由于确定产品PH目标调整设定点是需求的关键参数，故运用QBD的方法对PH设定点的NOR和PAR确定如下，在产品工艺FMEAFAILUREMODEANDEFFECTSANALYSIS失效模式及后果分析风险评估中，PH值是R4提取工艺段唯一的关键工艺参数，在进行产品稳定性试验分析过程中，研发人员发现产品的降解率和PH值高低有着直接的对应关系，如下图图5所示图5产品降解率与产品PH值的对应关系15解聚降解率（1E3）从图中可以看出，纵坐标是三个月产品降解率，横坐标是成品PH值，研发部门做出的如黑点所示不同批次的产品降解率，红曲线是最小二乘拟合，黑横线是可接受最低降解率82，两条黑色的直虚线是交点（63和81），这两点以外表示降解率低于95批次的水平。另外通过比较调整PH的批次和未调整批次的数据如下图图6所示，R4PH设定点图6产品降解率和过程控制PH设定点数据对应表我们可以看出，在7个黑点所示批次数据是经过了PH调节而得到了符合接受范围的降解率，这个范围是6386。灰色的批次数据都是PH值在这个范围以外的批次，而降解率都超出了可接受的范围。从图中可以得出结论，经过PH调整的所有批次都在可接受降解的标准范围内，都是满足稳定性的产品，因此考虑到设计边界，从直接工艺过程控制的角度我们得出了确认可接受范围（PROVENACCEPTABLERANGEPAR）6886。此外中值点77是符合二阶拟乘的具有最佳降解率的R4段PH设定点，因此应是此工艺段的常规设定点。综合考虑PH调节控制的不确定度，和PAR的范围，我们建议得到正常运行范围（NORMALOPERATIONRANGENOR）7183。332具体URS的内容编写根据工艺部的讨论，需求如表2所示，其中需求分类中C（COMMISSIONING测试）标示该项要求为测试要求即可，而Q（QUALIFICATION验证）表示该项需求为需验证级要求。表2用户需求说明列表工艺控制需求滤液的PH值控制序号需求分类C/Q需求说明1C要求包括一个稀释并添加NAOH溶液的添加设施。由于添加的溶液是非常少的，所以添加的溶液应被稀释并迅速混匀。2QPH控制必须基于在线动态添加NAOH3C添加点必须放在PALL水平圆盘过滤和02微米过滤缓冲罐之间。4C流量测量部分必须放在PALL水平圆盘过滤出口位置。5C流量监测必须满足在电导率是1001000S/CM范围内的液体。7Q碱液混合必须由动态混合器来实施8Q设计必须满足流量范围为100500L/H9Q混合器体积必须满足在417L/H的流速下为15秒的液体停留时间10Q加碱系统必须符合流量范围为110L/H11Q所用搅拌桨应为卫生级搅拌桨12C搅拌桨必须具有变速手动控制功能13Q在线添加NAOH碱液到混合器必须是洁净型取样单元设计14Q用于测量PH值的电极必须直接置于混合器和02微米过滤器缓冲罐内15C用于添加NAOH的碱液必须由适合脉冲系数的蠕动泵进行1716C控制算法为在ZHF设备的PLC（PROGRAMLOGICCONTROLLER可编程控制器）中进行体积比例控制或目标设定PH值控制17C水平圆盘过滤器45BF01的PLC用作控制，其HMI（HUMANMACHINEINTERFACE人机控制屏）用作控制界面18C用于罐连接的PH探头的连接形式应为密理博连接器19Q产品中PH值范围应控制为601000320Q当超出PH指定范围时，应有连锁应用在45BT08罐的出口泵以停止其运行。34方案设计从这个URS中，我们会看到主要挑战是控制动态添加混合效果达到PH值设定点在610之间并且精度要求在03之内，并且混合器内要求形成湍流充分混合，对添加位置有具体要求在高雷诺数区，过滤液的流量范围较大在100500L/HR范围内。在此如何做到质量源于设计就显得尤为重要，因此见下面设计要点表NOURS需求号设计方案说明11，2，7，8需要在线混合器，产品供给和NAOH供给必须根据涡流数据设计为高湍流区，供给点必须在混合器的最低点，在线混合器必须设计为具有挡板或相似装置来提供湍流，混合后溶液必须在混匀器的最高点，现有45BT08缓冲罐应增加密理博卫生级搅拌装置23在线混合器的安装位置已确定31,8，10，15对于如用蠕动泵脉冲添加方式，泵的脉冲间隔应为12升，我们选V2L,713KEST洁净型取样单元设计814，19PH电极型号为INPRO325I/SG/120916,17,20PLC控制程序进行编程，计算阶段内PH探头的平均值用于控制，同时当45BT08罐内PH超标时实现互锁我们设计了非对称菱形混合器如图7所示，体积大概28升，以保证足够停留时间，N2口为进料口，N1口为出料口，N3为磁力搅拌桨，N4为PH值探头在出料口的最高位置也是理论上混匀的最挑战点，N5为加碱NAOH的注入口，注入口在来料口紧贴来料口，有利于液体混匀。搅拌是无接触式磁力搅拌最理想的洁净设计，小罐中部为可拆开快接式设计，为了实现搅拌过程湍流混合，第一搅拌桨装在了工作中偏心的位置，第二条设计措施是在罐上下两部分角焊了挡板，这样可以有效避免层流的出现。经过计算在CIP阶段的雷诺数为REDSP/V0035151000/000152200D管路内径（M）S流速M/SP密度KG/M3V粘度PAS由此远大于URS中的10000的要求。图7非对称式菱形在线混合器整体工艺图如图8所示。19在图中，我们可以看到在线添加混合器设计装在了立管上，这样无液体残留设计是比较可取的，另外在45BP10的蠕动泵内部使用软管的管径应作充分的考虑，因为管径粗细会直接影响泵工作中启停的间隔时间。也就是说泵的软管不能太粗以达到停止时间应小于01HRT即接近15S的停泵时间，同时不不能太细，否则会造成加碱量不足而无法实现目标PH值。我们选择了16MM,32MM和48MM进行备选。图8工艺及仪表图在自动化控制方面，将45BT08缓冲罐内的PH调整在设定点范围内是终极目标，因此在编制PH的控制程序，在软件上模拟了PID调节参数进行试验。由于在线混合器内的流速较快，体积较小，不能使用单独的PH值作为控制点进行控制，而单独选择45BT08内缓冲罐内PH作为控制点又有一定滞后性，所以选择串级控制形成综合的控制。我们使用PLC串级控制逻辑将45BT08缓冲罐内的PH值作为控制目标，同时考虑45BT09在线混合器内的PH值如下图9所示在互锁的实现上设置当45BT08罐内的液体PH值超限或液位低时应停止45BP08的出口料液泵，由此我们基本确定了项目的可行的PH控制逻辑。PH设定值图9PH值串级控制逻辑图35变更申请的准备和提交在确定了基本设计方案后，可以实施变更申请表的填写。变更申请表应力求语言简练，准确能够使得不太有专业背景的人员读的懂变更的背景、原因和内容，同时应对产品特性、验证状态和环境健康安全等方面的影响作出客观专业的评估。351变更申请表在各部门完成评估后，提出申请表如表3所示表3PH值调节变更申请表变更名称在提取R4增加PH调整功能影响产品名称BHA透明质酸提交部门工艺部提交人王长林变更目标什么将被改变经产品研发结果，提取4的滤清液的PH值高低直接导致最终产品的稳定性性质，因此为了确保产品稳定性，在R4提取工段02微米过滤器前级增加PH值调整设施来实现得到稳定的PH值设定范围NOR内的产品。21变更范围变更将被怎样进行1设备变更在最终02微米除菌过滤前增加PH调节功能带磁力搅拌功能的缓冲罐；在缓冲罐中安装在线动态混合模块来实现碱液的适量添加以实现PH值调整；碱液添加系统包括蠕动泵，流量计和自动控制系统2为PH调节设施增加CIP在线清洗功能3更新中央数据库（CHS）系统实现PH参数数据上传保存。变更理由为什么变更需要被实施最近的稳定性调查数据表明（参考850产品数据调查文件VAL00900）天津工厂所出产品的分子量稳定性不如研发试验厂所做的产品。数据显示出天津工厂的产品PH值处于标准范围（PH5085）的低位。作为一部分调查内容的灭菌锅加速试验结果，在天津厂的2批产品和研发所做的1批产品（PPU30285，850T0044，850T0089）数据显示，PH值对产品最终稳定性具有重大影响，当PH在7以上时，PH越高产品分子量在121C，20分钟灭菌锅条件下的分子量损失越小。所以建议在02绝对过滤器前增加PH调节功能来实现最终产品的PH整定。是否会产生对产品安全、质量、属性和纯度产生潜在不利影响变更会怎样影响产品此变更是对现有工艺设施的一个功能性变更。目前测试显示PH增加对产品无不利影响，由于新PH设定点还没有最终确定，对于产品质量的最终影响有待于变更完成后继续进行产品评估。对验证状态的潜在影响变更是否对工艺或产品的验证状态有潜在影响验证要求将根据系统影响分析（SIASYSTEMIMPACTANALYSIS）来得到。并且具体验证活动和原因在独立验证方案（IVPINDIVIDUALVALIDATIONPLAN）中阐述，SATSITEACCEPTANCETEST工厂接受测试，IQ（INSTALLATIONQUALIFICATION安装确认）,OQ（OPERATIONQUALIFICATION运行确认）,PQ（PERFORMANCEQUALIFICATION性能确认）需要执行。对环境因素、健康和安全方面是否有潜在影响是否会产生环境问题或其他健康安全问题由于对工艺PH值进行调节，所以对环境，健康和安全没有影响。在这个申请表中，我们可以清楚的看到变更的原因和目的，并且有变更前研发和工厂的实验批次数据作为支持和参考，在下面的行动列表中详细说明了为实现这一变更需要做的事情。任务清单也是变更申请表的一部分。352任务列表在进行了变更申请表填写后，要做出整个变更实施的任务列表以供变更控制小组一起进行评审，如表4所示表4变更任务列表任务序号任务内容任务序号任务内容1更新系统影响分析SIA12更新物流系统中物料总数据2编写R4PH调节的独立验证方案IVP13更新硬件设计说明HDSHARDWAREDESIGNSPECIFICATION）3更新工艺风险评估基本文件14更新软件设计说明SDSSOFTWAREDESIGNSPECIFICATION4更新中央数据系统和PLC基准程序15更新工艺手册5更新工艺及仪表PID（PROCESSINSTRUMENTDIAGRAM）图纸16更新生产规模说明文件6更新功能说明FSFUNCTIONSPECIFICATION文件17更新工艺R4部分操作工艺指导,增加PH值调整7更新校验总清单提取18清洗球覆盖实验的方案和实施8更新清洁验证方案19提出清洁验证的测试方案，验证计划和最终报告9更新维修总清单提取20实施PH值调整设备设施安装10更新提取4操作规程和记录日志21SAT计划方案，实施及报告11更新提取4批记录文件22IQ，OQ计划方案，实施及报告23PQ计划方案，实施及报告23在任务清单中我们看到了以V型验证结构进行的执行思路图10所示，首先是更新系统影响分析SIA，将PH调节这一部分功能加到系统描述中；然后编写独立验证方案来计划变更所需要执行的验证项目，这个方案非常重要是整个项目实施的线索；在本案中我们规定了按照图10的验证V模型实施策略图去做，即用FAT（FACTORYACCEPTANCETEST工厂接受测试）测试新的45BT08储罐和在线混合器45BP09的工厂测试，用SAT和IQ去验证设计说明DS（DESIGNSPECIFICATION）的内容，用OQ去验证FS的内容最后用PQ来验证URS的要求。在企业中，一般SAT2和OQ指的是用水来代替产品做功能满足性测试，而PQ是用产品最终进行测试，SAT1和IQ都是来验证所设计的设备，管路和其他硬件设施等内容已经按照要求安装调试合格了。还有清洁验证的内容需要确认，一旦改变工艺设备和管路，就应该重新做相关部分的清洁实施。还有一个容易漏掉的验证工作是将原来的45BT08罐子拆除掉，即退役测试，目的是将原先的测试文件废除掉并用新罐的文件替代。另外还要更新工艺指导手册、批记录文件、风险评估文件、生产操作规程、维修计划、校验计划、PID图纸、物料系统数据等等的相关部分内容。这些工作很繁琐但很重要，也经常容易考虑不周，在日常操作时，都是在开变更委员会时所有相关部门进行头脑风暴，将这些相关的文件或记录标准等一网打尽进行全面更新。在本案中如表5验证及测试列表的内容进行。URSPQFSOQDSIQ安装调试实施图10验证V模型实施策略图表5验证及测试实施列表序号验证文件验证内容1FAT工厂测试新的45BT08和新的45BT09在线混合器工厂测试2SAT1机械安装测试测试所有机械安装内容是否符合安装要求规范3SAT2功能控制测试测试所有电气自动化功能是否符合要求的控制功能4IQ安装确认引用SAT1的内容确认安装是否符合验证要求5OQ运行确认引用SAT2的内容确认控制功能是否符合验证要求6PQ性能确认使用产品滤液进行性能确认是否符合URS的要求7CVCLEANINGVALIDATION清洁验证验证所有改变的管路、在线混合器和新的45BT08缓冲罐的在线清洁符合要求8原45BT08退役测试用来将原缓冲罐的所有文件废除掉至此，我们明确了变更的全部内容，45BT08我们做了一个新罐来实现搅拌，对PH探头和挡板，在线清洗CIP（CLEANINPROCESS）喷头都重新进行了设计。另外选取了所需的蠕动泵，和加药系统。36变更申请的审核和批准按照变更管理流程，申请表内容首先要得到申请部门工艺部经理的批准，因此工艺部经理牵头国外研发和CMC经理等对这个内容进行了综合意见的过程，然后批准签字了，之后来到变更委员会进行复审，每个部门代表都从不同角度给了自己的建议。最终判定这个变更无疑是主要变更，因此做了产品影响度的评估，这个步骤是非常重要的，也就是对前一部分章节2322所描述的各方面进行评估，对本变更的评估为将会影响中间滤液及最终产品的稳定性，具体附上研发的一下支持性数据，而对于杂质等的研究还在进行中而且要等到项目实施完毕进一步观察。在这个评估中评估本变更为主要变更。由于产品还处于工程批和工艺性能验证PPQ（PROCESSPERFORMANCEQUALIFICATION）验证前准备阶段，所以无需通知药政监管部门和相关客户。文件最后得到了QA的批准。2537变更实施371安装及调试此变更由于安装难度较大，体现在将原有45BT08罐子从洁净D级区移走并将新罐子装进来，因此费了很大气力，然后是对洁净管道的焊接，由于管路较长，充氩时间较长，对于一段管线经常需要34小时，所以保证焊接焊口的氧化度达到要求同样需要很好现场的控制。372验证从个案验证方案IVP中我们可以看到主要做SAT1，SAT2的两个测试和IOQ，PQ。从项目执行角度看一般到运行确认OQ结束就意味着工程改造项目的实施完成。SAT1一般是按照安装要求规范中标准的机械安装测试方案的要求根据项目的适用性选择性的去做。SAT2则是按照功能性需要用水作为介质进行控制功能的测试。IQ一般是以引用SAT1的相关于拟定验证部分的测试结果来做结论性报告，OQ则是引用SAT2的相关于拟定验证部分的测试结果来做结论性报告的一个过程。这样就避免了安装性能确认IOQ过程中对SAT已测过的项目内容做重复性测试，节约了时间和金钱，同时满足了验证的要求。这也是国际上现今在医药工程上通常的一个做法。3721本案中具体的ITP（INSTALLATIONTESTPLAN安装测试方案）评估后应测试内容如表6所示表6安装测试方案列表测试方案名称测试内容ITPPID图纸检查检查实际管路安装的结果是否与PID图上面的内容和位置一致。ITP未处理焊口焊接检查内检及第三方外检关于焊接成型度和氧化度复合ASMEBPE的MJ标准ITP材质检查检查设备部件及仪表的材质应为可接受材料材质种类ITP部件及仪表的表面粗糙度检查检查设备部件及仪表的表面粗糙度复合要求ITP卫生级部件及仪表检查是否为卫生型设备及仪表ITP死角盲管检查检查安装是否复合3D或6D标准ITP清洗喷淋球覆盖实验核黄素覆盖实验3722OTP（OPERATIONTESTPLAN运行测试计划）评估后测试内容如表7所示表7运行测试计划测试方案名称测试内容OTP基准制定在验证做完后要把PLC程序和其他软件程序进行更新OTP接线环路测试确认电气接线接的正确OTP水试验用水作为介质来测试控制功能是否达到要求OTP过滤2的热水消毒测试用酸、碱溶液对管路进行清洁消毒OTP45BT08在线清洗CIP测试测试在线清洗功能是否达到要求在以上所列的测试验证过程中所有的项目实施结果都最终通过预设的测试目标，因此在IOQ的报告中可以最终完成验证过程。在验证过程中出现的偏差如下SAT在SAT方案批准前已经开始实施；SAT在FAT未批准前就已经实施；焊接第三方检验报告未到，但结果已给的情况下结束SAT报告；清洗球覆盖性实验移到清洁验证实施。38变更的关闭在实施完352章节所列的所有行动后，变更经QA部门确认后关闭此变更。27第4章研究结果41PH值调整项目性能测试结果411性能测试结果经过性能验证我们得到了3批数据来显示变更验证的一个结果，所有三批的数据证明了滤液的PH值是始终受控在所要求的9203的范围内的。我们列出第106、107和108三个PQ批次缓冲罐内PH值在线数据曲线图如下面图11所示图11三批性能测试数据趋势图从以上三批数据曲线我们可以得出PH值调整的最大值，最小值和平均值如下所示，表明结果完全受控。同时我们列举