中国CLL／SLL诊断与治疗指南(2015年版)

中国CLL/SLL诊断和治疗指南(2015年版)一.定义慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)是一种成熟的B淋巴细胞克隆性增殖性肿瘤，主要发生于中老年人群，其特征为外周血、骨髓、脾脏和淋巴结中的淋巴细胞聚集。二、诊断、分期、预后和鉴别诊断1.诊断：诊断可根据以下三个标准进行：外周血B淋巴细胞(CD19细胞)计数5109/L；当B淋巴细胞5109/L时，如果CLL细胞的骨髓浸润引起血细胞减少，也可以诊断为CLL病。外周血涂片的特点是小而成熟的淋巴细胞明显增多，胞质少，细胞核致密，核仁不明显，染色质部分聚集，涂片细胞易见。外周血淋巴细胞中非典型淋巴细胞和未成熟淋巴细胞55%。典型免疫表型：CD19、CD5、CD23、CD10-、FMC 7、CD43 /-、CCND1-；表面免疫球蛋白(sIg)、CD20和CD79b (dim)的弱表达。流式细胞术证实了B细胞的克隆性，即B细胞表面限制性表达或轻链(:3:1或0.31)，或25%的B细胞不表达sIg。SLL:与CLL相同疾病的不同表现。淋巴组织具有CLL的细胞形态和免疫表型特征。诊断主要依靠组织病理学和免疫组化检查。临床特征：淋巴结和/或脾脏，肝肿大；(2)无血细胞减少；外周血b淋巴细胞5109/l。CLL和SLL的主要区别在于前者主要涉及外周血和骨髓，而后者主要涉及淋巴结和骨髓。安娜堡一期SLL可以用局部放射治疗。其他SLL的治疗适应症和治疗方案与CLL相同，以下简称CLL。单克隆B淋巴细胞增多症(MBL): MBL指健康个体外周血中单克隆B淋巴细胞水平低。诊断标准：B细胞克隆异常；外周血B淋巴细胞5109/L；肝、脾、淋巴结无肿大(所有淋巴结长度均为1.5厘米)；无贫血和血小板减少；无其他慢性淋巴增生性疾病的临床症状(CLPD)。根据免疫表型，可分为三种类型：CLL表型、非典型CLL表型和非CLL表型。对于后两者，需要综合检查，如影像学和骨髓活检，以排除白血病非霍奇金淋巴瘤。2.分期和预后：CLL病患者的中位生存期约为10年，但不同患者的预后差异很大。性别、年龄、身体状况、伴随疾病、外周血淋巴细胞计数和倍增时间，以及临床和实验指标如乳酸脱氢酶(LDH)、2微球蛋白(2-MG)、胸苷激酶1(TK1)是重要的传统预后因素。然而，Rai和Binet是评估预后最常用的临床分期系统(表1)。这两个阶段仅依赖于身体检查和简单的实验室检查，并且不需要诸如超声波、CT或MRI扫描的成像检查。两种临床分期系统存在以下缺陷：同一阶段的患者在疾病发展过程中存在异质性；(2)无法预测疾病是否进展以及早期患者的进展速度。由于大多数患者是在疾病的早期被诊断出来的，因此需要新的预后指标。目前，预后意义相对明确，包括免疫球蛋白重链基因可变区(IGHV)的突变状态和片段使用、染色体异常(CpG刺激的染色体核型分析、12、11q(ATM基因缺失)、17p(p53基因缺失)、p53基因突变(p53、NOTCH1、SF3B1、BIRC3、MYD88)、CD38、ZAP70和CD49d表达等。del(17p)和/或p53基因突变的患者预后最差。Del(11q)是预后不良的另一个标志，但免疫化疗可以改善其预后。结合上述临床特征、实验室指标和CLL细胞的生物学特性，可以更准确地预测患者的预后和危险分层。3.鉴别诊断：根据外周血淋巴细胞计数的明显增加、典型淋巴细胞形态和免疫表型特征，大多数CLL病患者易于诊断，但需要与其他疾病，尤其是其他B细胞慢性淋巴细胞增生性疾病(B-CLPD)相鉴别。根据CLL免疫表型整合系统(CD5、CD23、FMC7-、sIgdim、CD22/CD79bdim/-各得1分；CD5-、CD23-、FMC7、西格玛德莱特/布莱特、CD22/CD79B莫德莱特/布莱特各得0分)，CLL得4-5分，其他CLPD得0-2分。评分为4分的患者尤其需要结合淋巴结、脾脏、骨髓细胞学和遗传学检查进行鉴别诊断。详见中国B细胞慢性淋巴增殖性疾病诊断专家共识(2014版)中华血液学杂志，2014，35 (4) :37-370。三。处理(1)治疗指征：并非所有CLL都需要治疗，并且只有在满足以下至少一项条件时才能开始治疗。1.进行性骨髓衰竭的证据：血红蛋白和/或血小板的进行性减少。2.巨大脾脏(如左肋缘以下6厘米)或进行性或症状性脾肿大。3.巨大淋巴结病(例如，最长直径为10厘米)或进行性或症状性淋巴结病。4.进行性淋巴细胞增殖，如2个月内50%淋巴细胞增殖，或淋巴细胞倍增时间(LDT)为6个月。当初始淋巴细胞为30109/L时，LDT不能单独用作治疗适应症。5.淋巴细胞计数200109/L，或白细胞停滞症状。6.自身免疫性溶血性贫血(AIHA)和/或免疫性血小板减少症(ITP)对皮质类固醇或其他标准疗法反应不佳。7.至少存在以下一种与疾病相关的症状：前6个月体重减轻 10%，且无明显原因；(2)严重疲劳，如ECOG体能2；不允许定期活动；无感染迹象，体温38.0，2周；无感染迹象，1个月盗汗。8.临床试验：符合参与临床试验的准入条件。不符合上述治疗指征的患者每2至6个月随访一次，包括临床症状和体征、肝/脾/淋巴结肿大、血常规等。(2)预处理评估在治疗前(包括对复发患者的治疗)，必须对患者进行综合评估。评价内容包括：病史和体格检查；特别是淋巴结(包括咽淋巴环和肝脾的大小)；身体状况：脑电图和/或CIRS评分；症状二：盗汗、发热、体重减轻；血常规检查：包括白细胞计数和分类、血小板计数、血红蛋白等。血清生化检测，包括肝肾功能、电解质、乳酸脱氢酶、2-微球蛋白等。骨髓活检涂片：在治疗前，在评估疗效和确定血细胞减少的原因时，不需要进行骨髓检查来诊断和常规随访典型病例。常规核型分析(CpG刺激)；HBV检测；有条件的单位应尽可能对del(13q)、12、del(11q)、del(17p)进行FISH检测。建议采用分子生物学技术检测p53、IGHV、NOTCH1、SF3B1、BIRC3、MYD88等基因突变。帮助判断预后和指导治疗。特殊情况下的检测：免疫球蛋白定量；网织红细胞计数和直接抗人球蛋白试验(怀疑溶血时需要)；超声心动图(当蒽环类或蒽醌用于治疗时)；颈部、胸部、腹部和盆腔等的增强CT检查。(3)一线治疗的选择根据FISH结果德尔(17p)和德尔(11q)，年龄和身体状况，进行分层治疗。患者的身体状况和实际年龄是重要的参考因素。在治疗前评估患者的伴随疾病(CIRS评分)和身体适应性非常重要。建议身体状况良好的患者(包括肌酐清除率70毫升/分，CIRS评分 6)选择一线标准疗法，而其他患者则接受低剂量化疗或支持疗法。1.无del(17p)/p53基因突变或del(11q) CLL患者的治疗建议(按优先顺序):(1)患有严重伴随疾病的虚弱患者(不能耐受嘌呤类似物):(1)苯丁酸氮芥强的松利妥昔单抗(RTX)；环磷酰胺泼尼松RTX；RTX；皮质类固醇休克疗法。(2) 70岁以上患者 70岁或伴有严重伴随疾病(CIRS评分6分):(1)本达莫司汀RTX；泼尼松RTX；苯丁酸氮芥；环磷酰胺(3)70岁，无严重并发症(CIRS评分6分):(1)氟达拉滨环磷酰胺RTX米托蒽醌(fcrtxm)；(2)苯达莫司汀RTX；(3)弗洛达拉滨RTX；泼尼松RTX；苯丁酸氮芥；环磷酰胺强的松RTX。2.del(17p)/p53基因突变的CLL患者的治疗建议(按优先顺序):(1)目前，所有治疗方案疗效不佳，建议参与临床试验。(2) HDMP(高剂量甲基强的松龙)RTX新鲜冰冻血浆(FFP)。(3)调整后的高-CVADRTX。(4)氟达拉滨环磷酰胺RTX。(5)弗鲁达拉滨RTX。(6)本达莫司汀RTX。(7)苯丁酸氮芥强的松RTX。(8)环磷酰胺强的松RTX。3.对患有DEL (11Q)的CLL患者的治疗计划建议(按优先顺序):(1) 70岁以上患者 70岁或伴有严重伴随疾病(CIRS评分6分):(1)本达莫司汀RTX；泼尼松RTX；苯丁酸氮芥；环磷酰胺泼尼松RTX；氟达拉滨环磷酰胺RTX；剂量减少；RTX；氟达拉滨RTX。(2)70岁，无严重并发症(CIRS评分6分):(1)氟达拉滨环磷酰胺RTX；(2)苯达莫司汀RTX；(3)弗洛达拉滨RTX；泼尼松RTX；苯丁酸氮芥；环磷酰胺强的松RTX。(4)复发或难治患者的治疗选择定义：复发：患者达到完全缓解或部分缓解，且疾病在6个月后进展；难治性：最后一次化疗后6个月治疗失败(无缓解或缓解)或帕金森病。复发和难治患者的治疗指征，治疗前检查同一治疗路线，在选择治疗方案时，除考虑患者的年龄、身体状况和遗传等预后因素外，还应综合考虑患者既往治疗方案的疗效(包括持续缓解时间)和耐受性。1.无del(17p)/p53基因突变患者的治疗建议(按优先顺序):(1)持续缓解2年：重复一线治疗方案或选择新方案。(2)持续缓解2年：首选未使用的一线治疗。70岁以上或伴有严重合并症的患者(CIRS评分6分):苯达莫司汀RTX；(2)氟达拉滨环磷酰胺RTX；剂量减少；HDMPRTX；(4)来那度胺/沙利度胺RTX；剂量密集型RTX；新鲜冷冻血浆+RTX；泼尼松RTX；苯丁酸氮芥；环磷酰胺强的松RTX。70岁，无严重并发症(CIRS评分6分):氟达拉滨环磷酰胺RTX；(2)苯达莫司汀RTX；HDMPRTX；调整后的HyperCVADRTX；(5)来那度胺/沙利度胺RTX；OFAR(奥沙利铂氟达拉滨阿糖胞苷RTX)；泼尼松RTX；苯丁酸氮芥；环磷酰胺强的松RTX。2.del(17p)/p53基因突变的CLL患者的治疗计划建议(按照优先顺序，首选一线治疗未使用的治疗计划):(1)目前，所有治疗方案疗效不佳，建议参与临床试验。(2)新鲜冰冻血浆。(3)调整后的HyperCVADRTX。(4)氟达拉滨环磷酰胺RTX。(5)本达莫司汀RTX。(6)来那度胺/沙利度胺RTX。(7) OFAR .(8)苯丁酸氮芥强的松RTX。(9)环磷酰胺强的松RTX。(5)维护处理目前没有标准的维修处理方案，不推荐常规维修处理，可以进行科学设计的维修处理探索。(6)新药治疗近年来，欧美国家在CLL治疗药物的开发方面取得了快速发展。已经上市或即将上市的药物包括阿仑单抗、GA101、Ofatumumab、埃罗替尼、Idelalisib等。如果有适当的临床试验，它们值得积极参与。(7)造血干细胞移植自体造血干细胞移植可以提高患者的无进展生存期，但不能延长总生存期，不推荐常规使用。异基因造血干细胞移植是CLL唯一的治疗方法，但由于CLL主要针对老年患者，只有少数适合移植。适应症：氟达拉滨耐药性：对基于氟达拉滨的治疗无反应或治疗后12个月内复发；p53基因异常患者；del(11q)及PR患者接受治疗；里希特转化患者。(8)并发症的治疗1.里克特综合征：大多数CLL弥漫性大B细胞淋巴瘤/霍奇金淋巴瘤转化患者预后不良，中位生存期不到1年。治疗建议指侵袭性淋巴瘤的治疗策略和方案。2.自身免疫性血细胞减少症：激素是一线治疗。激素无效的患者可选择静脉注射免疫球蛋白(IVIG)、RTX、环孢素和脾切除术。3.感染：预防和治疗感染包括：预防和治疗CLL患者化疗前后的病毒、细菌和真菌感染；乙肝病毒携带者的治疗预防等。(9)支持治疗1.CLL患者感染的风险更大。反复感染患者的IVIG抗体维持在5克/升以上2.每年接种流感疫苗，每5年接种肺炎球菌疫苗，以避免接种所有活疫苗。四、疗效标准在治疗CLL患者时，应定期进行疗效评价。诱导疗法通常适用于6个疗程。建议对3-4个疗程进行中期疗效评价。疗效标准见表3。符合表3中的所有标准，无疾病相关症状。不完全缓解：除骨髓未恢复正常外，其余均符合缓解标准；公关：至少符合2个甲类标准和1个乙类标准；稳定的疾病：没有疾病的发展，就不能实现公共关系；符合任何甲类或乙类标准；复发：患者在6个月后达到缓解或缓解、缓解；难治性：最后一次化疗后6个月治疗失败(无缓解或缓解)或帕金森病；微小残留疾病阴性：多色流式细胞术检测残留白血病细胞110-4。肿瘤复发：由免疫治疗剂如来那