糖尿病肾病的中西医诊治及进展

糖尿病肾病的中西医诊治及进展,赤峰市中蒙医院肾病科于革忠,一、糖尿病肾病概况,糖尿病肾病（DN)亦称毛细血管间肾小E球硬化症，是糖尿病严重的微血管并发症，其发生、发展和转归有其内在的规律，早期诊断并采取中西医结合的方法综合治疗，对其预后和转归有非常重要的意义。,糖尿病肾病的流行病学概况在美国和欧洲，糖尿病是终末期肾功能衰竭（ESRD）最常见的单一原因，据美国USRDS统计，1992年DN占全部透析、移植病人的27.2%，为新导入透析病人的36.3%。2003年最新统计，全美国在过去10年内，DN发生率增加150%，新的ESRD病人中DN占40%。日本1983年DN占新导入透析病人的15.6%，1993年上升到29.9%，1994年30.7%，近10年来发生率超过40%，欧洲占33%。我国1990年DN发生率0.9%，1995年2.5%，2000年统计DN占ESRD总数的5%。现在DN患病率不断增加，DN患者寿命逐渐延长，DM伴ESRD更多地接受正规治疗，新的现存的DN人数大大增加。,糖尿病肾病的患病率和发病率,累计蛋白尿发病率,二、糖尿病肾病的发病机制,代谢异常是糖尿病肾病发病的重要机制1.蛋白非酶性糖基化：长期高血糖可与循环中游离氨基酸和组织中蛋白质非酶性相结合，早期为可逆性糖基化产物，长期则形成不可逆的高级糖基化终产物AGEs,逐渐积聚，不易降低，致肾小球内系膜组织扩大和肾小球基膜增厚。2.某些细胞因子的分泌与激化：AGEs可促使内皮细胞分泌和血小板凝聚，产生血小板衍化生长因子（PDGF），并经单核吞噬细胞分泌肿瘤坏死因子（TNF）和白介素-1，进一步引起系膜细胞有丝分裂和基质合成。,蛋白尿蛋白尿是肾功能下降的一个强而独立的预测因子。蛋白超负荷可诱导小管间质损害促进疾病进程。肾小管对蛋白质过度吸收，继而蛋白质在肾小管上皮细胞积聚，诱导一系列血管活性因子和炎症因子释放，这些因子进一步引起促炎症因子和纤维化细胞因子过度表述以及单核细胞侵润，触发小血管间质损伤，最终致肾脏瘢痕化和肾功能不全。此外，无论是原发的或肾单位丢失所致的肾脏血液动力学改变，进一步诱导蛋白尿形成，使间质瘢痕和肾单位丢失持续发展，形成恶性循环。因此，ACE抑制剂对糖尿病肾病的保护作用可能在于其具有强力抗蛋白尿作用。,糖尿病肾小球毛细血管内高压血浆蛋白滤过增加肾小管蛋白质过度重吸收蛋白质在近端肾小管细胞积聚释放促硬化的细胞因子纤维形成肾脏瘢痕化肾单位减少蛋白尿引起肾损害的可能机制,1.沉积的AGEs可以捕捉到低密度脂蛋白（LDL）和免疫球蛋白G（IgG），促进肾小球硬化。2.多元醇通路活化：长期高血糖激化醛糖还原酶，使葡萄糖转化为山梨醇和果糖，山梨醇和果糖的沉积，致细胞内渗透压增加，细胞肿胀受损，进而肌醇和磷脂肌醇降低，细胞膜Na-k-ATP酶活性和细胞内NAD+/NADH（还原态尼克酰胺腺嘌呤=核苷酸/氧化态尼克酰胺腺嘌呤=核苷酸）比值增高能引起细胞氧化应激（激化蛋白激酶PRC），促进系膜扩大和肾小球内高灌注高滤过。此外，果糖是一种活性糖，也可促使AGE生成。,3.葡萄糖毒性：高糖浓度直接影响细胞外基质的沉积。在系膜细胞中，高糖可诱导细胞肥大，增加细胞外基质成分。,肾脏血液动力学改变-肾小球内高灌注高滤过压。糖尿病早期即可发生。此与高血糖、心纳素、血浆胰高血糖素升高，儿茶酚胺和/或血管紧张素反应过度等原因引起。糖尿病时，肾小球毛细血管压自身调节受损，入球动脉阻力明显降低,出球动脉阻力减少较小，致肾小球毛细血管压增加。因此，代谢损伤和血液动力学损伤共同影响肾小球血液动力学的变化。细胞对血液动力学损伤的应答可被周围高血糖浓度影响和放大，肾小球高压增加了葡萄糖尿性肾小球高压致肾小球内皮细胞暴露和损伤，PDGF释放，致平滑肌细胞增生，肾小球进行性硬化。,分子介质1.转化生长因子1TGF-1具有促进硬化的重要特性，诱导细胞肥大和凋亡。2.结缔组织生长因子CTGF是一种新的细胞因子，不仅直接作用于系膜细胞，还通过调节肾小球损伤机制中所涉及的其他细胞因子活性参与DN的发生。,3.生长激素和胰岛素样生长因子IGF-1是一种强力的促进有丝分裂多肽。在DN早期肾小球异常的发生中起到一定作用。4.血管内皮生长因子VEGF又称血管通透因子，具有诱导血管发生，血管通透性和舒张性等多种功能。5.血管紧张素增加肾小球蛋白通透性，损伤肾小球滤过膜对分子大小的选择性的过滤功能。,转录因子和细胞内信号通路核转录因子k,FosJun和AP-1转录因子和细胞内信号通路，蛋白激酶C（PKC）和丝裂活化蛋白激酶（ERK）等在DN发生发展中起到一定作用。遗传因素DN发生与种族有一定关系。DD型基因者血浆中ACE浓度最高，以致血管舒张因子，缓激肽灭活，出球小动脉收缩，肾小球内高压。No自由基物质活性增强DN早期No活动增强，由于肾小球出入球A对其敏感性不一致，No使入球小A扩张，而出球小A不灵敏，是致肾小球高滤过高灌注高跨膜压力的重要因素。同时No参与免疫介质的胰岛细胞损伤，使DM加重。,三、糖尿病肾病的病理,1.弥漫性病变系膜扩张：系膜细胞增生，基质增多及基底膜增宽，可达正常的5-10倍，很似肾炎的系膜增生型改变，以致临床出现大量蛋白尿。2.结节性病变为DN的晚期改变，位于出入球小动脉附近，结节系无细胞玻璃样肿块。肾小球内毛细血管扩张形成微血管瘤，病变再发展，结节增大增多，致肾缺血而废用。以上两种病变挤压毛细血管袢，滤过率下降，肾功能受损。免疫荧光可见IgG沉积，但不是免疫反应，白蛋白沉积所致。,3.渗出性病变肾小球周围毛细血管中有纤维素样或含脂类物质渗出，与肾炎及肾动脉硬化病理相同。DN时，肾小管间质病变日益严重，DM早期即可发生。TBM增厚小管间质的扩张，以近曲小管部位较明显。此与高血糖、蛋白胶原的非酶性糖基化有关，TGF-因子的增加也起重要作用，随后小叶间中小动脉玻璃样变、闭塞、小管间质纤维化，小管间质病变病程常与肾小球病变、肾功能受累程度相平行。,临床表现临床分期及特点（mogensen1981年）,DN临床分期,2-DM多见于成人或老年人。发病时多未能发现肾肥大，高灌注阶段，多数在发病时已有显性蛋白尿，因蛋白尿多伴其他因素，如肾小动脉硬化，很难预测其进展情况。多在发病10年，约20-25%可进展为肾衰，仅少数经相当长时间才发展为显性蛋白尿，年龄越老越易恶化，并进展致肾衰。,三、DN诊断的条件,1.多数DM存在白蛋白尿：mogensen1984年提出微量白蛋白排泄率（UAE）是DN早期诊断方法。尿蛋白常规只有当300mg/日时才显示阳性，此时治疗已不可逆。现放免测定微量蛋白尿较灵敏。UAE正常30mg/日或20ug/min,若200ug/min,则呈显性DN.近年白蛋白/肌酐比值相当准确：正常49u/ml,或2小时释放值48u/ml，属于胰岛素分泌增高，表示有胰岛素抵抗；1小时胰岛素释放值10mmol/L,血糖每增加2mmol/L,追加胰岛素1单位。尿糖1个“+”增加胰岛素2-4单位。,5.对胰岛素敏感的病人，1单位胰岛素可降低血糖2.7mmol/L。胰岛素1单位可消化葡萄糖1015克，因劳动需多吃1两（50g）主食时，需追加胰岛素5单位，也就是1单位胰岛素可降低10克主食增高的血糖。6.发热病人，体温每增高1追加胰岛素20%。当病人有严重感染时，血糖大于16.7mmol/L,任何抗生素均无效时，必须先用胰岛素使血糖下降后，抗生素方可生效。,7.1单位动物胰岛素的降糖效果，相当于人胰岛素0.8单位的降糖效果。8.1片优降糖的降糖效果，相当于4单位的胰岛素。9.糖尿病患者静脉滴注葡萄糖时，2克糖需加胰岛素1单位。10.降糖药，凡一日服一次的均为长效制剂，如瑞易宁、万苏平；一日服两次的为中效制剂，如优降糖、达美康；一日服三次的为短效制剂，如美比达（格列奇特）、糖适平（格列喹酮）。,11.优降糖餐前服1片，相当于餐后服3片的降糖效果。12.血糖1mmol/L=18mg/dl.13.每日服维生素C900mg,维生素E600mg,3个月后，糖化血红蛋白可下降1%。14.严格控制饮食1个月，若空腹血糖仍7mmol/L,餐后2小时血糖10mmol/L,应开始药物治疗。,15.餐后1小时开始运动，运动1小时后可降低血糖12mmol/L。16.糖尿病患者一次饮酒20克以下，一般不会给健康带来损害。但饮酒7080克会中毒，250克以上会昏迷死亡。酒精量计算方法：饮酒容量饮酒度数0.8=酒精量（克）。如一次饮40度酒200ml，酒精量为2000.40.8=64克。,四、糖尿病肾病的西医治疗,DN理想的治疗应达到：阻止、期发展至期，延缓期进展为期，防止肾脏进一步损伤，减慢慢性肾功能衰竭的速度。,DN的防治措施：1.早期预防2.严格控制高血糖3.控制高血压4.低蛋白饮食5.纠正脂代谢紊乱6.减少蛋白尿，保护肾功能。,1.早期预防在诊断DM后5年内，有18%的1型糖尿病患者合并DN,血糖、血压、血脂控制不好的患者易发生DN。2型糖尿病患者在确诊为DM时，有7%的患者已合并DN。,（1）1型糖尿病患者确诊DM5年后，2型糖尿病患者一经确诊为DM,需每年进行尿微量白蛋白的检测；（2）糖尿病患者无论尿白蛋白排泄率（UAE）水平如何，需每年测定血肌酐水平以估算肾小球滤过率（GFR）明确CKD分期（部分1型和2型糖尿病患者出现显著的GFR下降，确不伴有尿白蛋白排泄率的增加。,2.控制高血糖糖尿病成人血糖控制目标,降糖药物的选用原则1.胰岛素：肾功能不全时，肾小管遭到破坏，体内胰岛素降解减少，胰岛素需减量。少数肾功能不全病人存在胰岛素抵抗，需加大剂量。,2.口服降糖药：a.磺脲类降糖药主要经肾脏排泄，肾功能不全时应禁用。格列喹酮在轻中度肾功能不全时仍可用。（Cr1.5mg/dl132.6mol/L）的2型糖尿病患者，ARB可延缓肾脏病的进展。如果不能耐受其中一种，可用另一种替代。,3.在延缓肾脏病进展方面，首选双氢吡啶类钙拮抗剂（DCCB）治疗并没有显示出比安慰剂更好的效果。因此在DN时此类药物的应用，应仅限于已使用ACEI或ARB治疗，尚需进一步降低血压时的辅助用药。4.对合并白蛋白尿或肾病但不能耐受ACEI和ARB治疗的患者，可使用非双氢吡啶类钙拮抗剂（non-DCCB）、受体阻滞剂或利尿剂控制血压。non-DCCB可能减少糖尿病患者的白蛋白尿，妊娠期间也可应用。5.在应用ACEI、ARB或利尿剂期间，易发生高钾血症，需检测血钾水平和肾功能变化。,6.对老年患者，要缓慢、平稳降压以防止并发症的发生。7.建议持续检测微量白蛋白尿/蛋白尿水平的变化，以估计治疗效果和疾病进展情况。8.当GFR降到60ml/min以下或出现难以控制的高血压或高血钾症时，建议由有DN治疗经验的医生制定治疗方案。,4.纠正脂代谢紊乱DN患者往往合并高血脂、高凝状态，可促进肾小球系膜细胞增生，基质增殖。降脂抗凝治疗可减少蛋白尿，延缓肾损害。2006年ADA推荐的降脂治疗的靶目标值为：LDL1.1mmol/L。,他汀类降脂药为首选药物。他汀类降脂药不仅能有效降低高脂血症，它还能通过抗炎和免疫调节作用，改善内皮细胞的功能，减轻心血管并发症；通过抑制系膜细胞增生，细胞外基质产生和纤溶酶原活性抑制物（PAI-1）的表达，减轻肾脏病变，延缓肾小球硬化的发生。贝特类降脂药可能有升高血糖的副作用，服用时应积极降糖，并建议使用小剂量。尽管他汀类和贝特类联合应用降脂效果较好，但容易并发肝功能障碍、肌炎和横纹肌溶解等，因此使用时要慎重并注意随访。,5.低蛋白饮食大量蛋白摄取，可增加肾小球灌注量，促进肾功能恶化。若限制蛋白质0.6g/kg.d,可使GFR下降速度减慢60-70%。2006年ADA建议：当存在糖尿病肾病时，即应限制蛋白质摄入量0.8g/kg.d占每日总热卡的10%以下。在此基础上更进一步限制蛋白质摄入可减慢GFR的下降速度。对那些虽严格控制了血糖和血压，并使用了ACEI和/或ARB治疗，但肾病仍持续进展的患者，仍可能有效。,五、糖尿病肾病的中医治疗,中医没有糖尿病肾病的概念，全国糖尿病肾病协作组暂定名为“消渴肾病”。中医传统理论认为：消渴病机为阴虚为本，燥热为标。消渴日久，阴津耗伤，加之肾元先天不足，水不涵木，肝阳上亢而血压升高；进一步耗气伤阴，气阴双亏，气虚失摄，精微外泄，出现蛋白尿；肺气虚气不化精而化水，脾气虚土不制水而反克，肾气虚水无所主而妄行，终致水液潴留，游溢肌肤而浮肿；气血亏虚，湿、浊、毒、瘀内阻而出现贫血、血肌酐升高等终末期肾病表现，最后肾元衰竭，五脏受损，气机逆乱而亡。,糖尿病肾病临床分期早期糖尿病肾病肾小球滤过率(GFR)增加，肾单位肥大，肾脏体积增大和出现微量蛋白尿是其特征性改变，患者缺乏肾小球病变的临床症状和体征。临床期糖尿病肾病当尿清蛋白排出率(UAE)持续200g/min,或常规尿蛋白定量0.5g/24h，即可诊断为临床期糖尿病肾病，此期患者肾功能开始呈进行性下降，并出现高血压。晚期糖尿病肾病患者出现氮质血症，水肿及高血压加重，GFR呈进行性下降，蛋白尿往往持续存在，出现水电解质酸碱平衡紊乱、微血管合并症等，直至进入终末期肾功能衰竭。,糖尿病肾病分期辨证论治DN早期1.气阴两虚肾络瘀阻【症状】乏力腰酸，口干咽燥，烦渴欲饮，或五心烦热，尿频清长，舌质暗红苔干，脉细数。UAE升高，或血糖升高。【治法】益气养阴活血通络【方药】沙参麦冬生地怀山药山萸肉茯苓葛根女贞子制首乌生水蛭川芎马齿苋牛蒡子,2.气阴两虚三焦壅滞【症状】乏力腰酸，口干咽燥或口苦，面色晦暗，舌质暗苔白腻或黄腻，脉滑数或弦数。【治法】益气养阴疏利三焦【方药】太子参黄芪山萸肉制首乌荆芥炭防风白芷生地榆槐花丹参茜草焦三仙马齿苋冬瓜皮牛蒡子,DN临床期1.脾肾气（阳）虚湿瘀互阻【症状】乏力腰酸，畏寒肢冷，食欲不振、腹泻便溏，面色无华或晦暗，或浮肿，舌质暗苔白腻，脉沉细。【治法】健脾温肾利湿化瘀【方药】党参山萸肉五味子菟丝子莲子补骨脂怀山药巴戟天车前子肉豆蔻砂仁陈皮芡实茯苓牛蒡子加减：浮肿者合五苓散。,2.肝肾阴虚瘀血阻滞【症状】双目干涩，五心烦热，口干口苦，头晕