GMP理念在制药工程项目中的应用--20090325.ppt

GMP理念在制药业工程项目中的应用,必成制药咨询武学斌/白坚,研讨内容安排,制药工程项目所需遵循法律，法规简介项目管理及流程简介工程设计、施工及验收过程的质量控制要点施工单位及设备供应商需提供文件资料分析GMP工程项目竣工资料要求GMP厂房、设施及设备的验证与验收GMP认证的关注点质量计划及各专业部门的在项目中的职责变更控制及管理客户需求的设计总结答疑及简单测试,制药生产的规范要求,PremiseandEquipmentDesignQualification,制药业工程项目的法律法规要求,药品法计量/质量法消防法/环保法建筑法律法规GMP/GSP/GLP/GCP国标GB50073-2001等,WHO/FDA/ICH/EPA的GMP规范要求ISO系列9000,14000,10008等,GMP概览,针对食品、药品、保健品、化妆品质量保证体系的要求三大目的：防止交叉污染、防止出错、确保过程的稳定性五大要素：人、物、厂房设施与设备、产品的形成流程、文件理念起源于药品是一特殊商品既关注软件又关注硬件1998修订版是最新版本,药品生产质量管理规范GMP,共计十四章、八十八条；附录-具体要求第三章-第八章、五十七条（涉及与项目有关）对项目而言，最关键部分：厂房与设施（三）、验证（七）、文件（八）,第三章厂房与设施,对厂房的选址环境、布局设计、内装修及空气净化系统等设计的一般要求，具体还应参照附录对不同剂型的要求应先设计工艺后设计厂房应考虑生产能力、生产效率及未来扩产要求,第三章厂房与设施(续),应考虑到高活性、高致敏性药物的特殊生产要求用客户需求作为质量起点，用运行调试及验证控制质量,用项目管理管理质量所展示图纸一定要是终版图纸,第四章设备,对设备的设计、选型、安装、运行及维护提出要求要有完善的计量体系水系统应单独考虑应有设备预防维修体系应有完整的设备档案与产品直接接触的设备材质确认,第七章验证,验证及验证管理的要求包括：范围、再验证、验证文件组成要素,第八章文件,产品生产管理文件及产品质量管理文件的管理要求包括：生成、发放、使用、保管应参照ISO9000的文件体系应反应生产管理和质量管理的实际情况,制药行业的项目管理,项目管理知识及理念制药业的特点及要求,制药工程项目管理,项目综合管理-计划开发/实施/过程控制项目范围管理-计划/定义/确认/控制项目时间管理-活动定义/计划制定/控制项目费用管理-资源计划/估算/预算/控制项目质量管理-质量计划/质量保证及控制项目人员管理-组织计划/人员计划/团队建设项目风险管理-风险定义/确认/评估/控制项目采购管理-采购计划/分包计划/合同管理其它-信息/行政等,项目管理八大知识领域,项目范围管理项目时间管理项目费用管理项目资源管理项目风险管理项目质量管理项目采购管理项目信息管理,项目生命周期,启动、计划、实施、控制、结束,5%,20%,60%,15%,数据收集识别需求可行性报告风险评估确立小组建立目标,项目计划质量标准技术参数资源配置预算进度表,项目实施项目进展报告信息交流采购产品跟踪控制现场管理变更管理,产品交付项目移交项目文件项目评价项目总结,项目控制项目范围控制项目计划变更风险应对控制项目变更管理进度控制项目文档资料管理成本控制例行执行报告质量控制项目回顾检查执行报告,项目的确定及名称,项目的确定企业整体运作的目标及达成结果充分明确的目标及范围达成一致的时间段，起点及终点充分的资源配置,质量,时间,范围,资源,项目团队,团队人员支持者，项目经理，成员支持者决定时间，费用，人员资源项目经理沟通，执行运作，组织，法律成员执行运作，决策，沟通，感兴趣,项目组织机构图,项目总监,项目协调员,质量经理,生产经理,工程经理,验证专员,工程师,采购经理,电器工程师,采购员,土建工程师,项目达成目标清单,整体及最终目标，阶段目标，分目标最终目标：2004.02.10,合格厂房500平米2004.02.10,10万级空调系统阶段目标：2003.12.05,一台压片机到厂2003.12.12,包衣机安装就位,项目验收移交,现场检查验收及移交文件的签署项目文件资料的移交及签收项目的总结及经验教训,项目及项目管理的总结,项目的概念及特殊性项目的过程/变更控制项目管理的八大知识体系项目的生命周期,GMP工程项目路线图法则,项目特点:(法规/GMP/工艺)一定时间/预算内完成的一项工作,有起点和终点.项目管理:目标的完成受多种因素影响,项目有好的管理控制尤为重要.项目指标:财务/时间/质量/安全等项目目标:主目标/分目标/阶段目标理想的项目达成:合理的费用/时间;最优的质量;最小的风险;最大的收益.,项目路线图,计划期,设计期,实施期,运行期,依据阶段的技术指标确定阶段目标,制药工程项目设计程序及阶段,1、策划、投资与立项（内容、选址、土地竞标、可行性分析与论证，城市规划）2、规划-审批（总平面设计、业主的概念到形象）3、方案设计-审批（审批的重要性）4、初步设计-审批5、施工图设计-审批6、施工及管理-建筑师监理的重要性7、验收及移交-重要,项目生命周期的影响和支出关联曲线图,项目(阶段)达成交付物,项目的阶段达成交付物(客户需求,策略,费用估算,时间计划,设计资料等)项目继续进行的基础条件(基本底限)项目团队应非常清楚的了解项目及不同阶段的交付物成功的项目,交付物的管理是尤为重要的(交付物清单),交付物说明及清单,交付物清单:见附表F:07BEngineeringDeliverablesChecklist.xls,项目阶段性描述,第一阶段:初始研究阶段(项目造价50%),项目是否必要?,项目可行性,公司目标或业务发展需要,不同的项目,固定资产投入,风险和收益的研究,项目的确立,结论,项目阶段性描述,第二阶段:项目可行性研究(项目造价25%),1.项目是否有收益?2.给出可选择方案!,项目,经济/商业/技术角度的分析研究,项目目的/目标/范围,现有资源可提供的条件选址/布局确定的生产工艺技术法律法规的要求生产布局设计标准,结论,项目阶段性描述,第三阶段:概念设计(项目造价15%),正确的设计选择!,项目方案,进行建筑/工程/造价的规划,方案设计依据,较准确的项目目标和优先次序,项目计划/采购及分包策略,项目阶段性描述,第四阶段:方案设计(项目造价10%),结论,企业是否应全力支持这一项目?,方案设计,设计工作20-35%建筑和工程方面,设计和项目造价关联图,项目阶段性描述,第五阶段:详细设计(施工图设计)(项目造价10%内),结论,是否选择了正确的分包商?,详细设计,生产流程图/技术指标/设备及附属设施配套图/拆除或新建要求/结构图/测试和调试要求/试产计划/运行维护等设计图纸及技术资料,完成90%以上的设计工作,95%图纸,技术指标及标准说明,完成80%的招标工作,项目阶段性描述,第六阶段:施工阶段性,施工是否按计划完成?,施工管理,承包商分包工作客户移交计划及移交物确认,现场管理质量监督变更控制管理,结论,项目阶段性描述,第七阶段:调试运行及移交,结论,施工建设和设计的一致性?生产系统接受并运行!,调试运行,确认厂房设施按设计和计划完成,机电及公用设施确认生产/维修人员培训,完成调试运行文件资料收集数据记录报告IQ/OQ/PQ-PV,项目阶段性描述,第八阶段:工艺验证,结论,新项目能持续稳定的生产出符合质量标准的产品!,项目移交,验证资料文件证明,项目是合格的符合原需求,项目阶段性描述,第九阶段:项目结束和收益分析,项目已合格完成并交付使用,项目管理讲座结束,现在是休息时间请在XX：XX之前回到座位,制药工程项目质量控制点,工程项目是一项拟建的建筑产品，工程质量的特性包括寿命、可靠性、安全性、经济性、功能性和环境的适宜性等。质量管理的目的是为了确保项目按照设计者规定的要求，建设符合规范、标准的建筑产品，并最终满足业主的要求。GMP/客户需求(产品/工艺等),制药工程项目质量计划,质量管理体系、方针及结构图质量管理体系过程职责分配表文件控制程序质量记录控制程序管理策划控制程序职责和权限及资源管理设计和（或）开发控制程序采购控制程序实施过程的策划程序实施过程和产品测量和监控控制程序实施过程和产品测量、分析和改进验收控制程序及记录不合格控制程序改进控制程序,制药工程项目质量控制点,设计质量标准采购质量标准建造质量标准调试运行缺陷整改,制药工程项目质量控制点,质量计划-明确质量标准/实现方法/时间质量保证-如何实现/过程保证质量控制-测定/检查/测量持续改进-方法/标准等,制药工程项目质量控制点,技术标准包括：工程设计图纸及说明书，建筑安装工程施工及验收规范、建筑安装工程质量检验评定统一标准，以及本地区及企业自身的技术标准和规程。管理标准有：GB/T19000(等同是用ISO90002000)质量管理体系标准，本企业的质量管理制度及有关质量工作规定、合同文件、施工组织设计。法规要求及标准（GMP）。,前期准备对项目的好处,质量:在设计初期考虑并有具体建决方法,做到在设计中体现,在施工中实现。许可和符合性:在法律,法规的要求下实现费用成本:设计将费用成本已限定并能实现客户服务:充分考虑客户需求,体现客户至上安全支持:有标准的设施来保证安全和许可过程:项目组得到充分的锻炼和展示,制药工程项目设计质量控制要点,产品属性、类型的法律，法规的要求药品法、环保及安全法、职业卫生法GMP药品生产质量管理规范,项目设计质量控制要点,厂房-墙、地及顶面观察窗传递窗等HVAC-暖通通风空调系统制药用水-工艺用水、清洗及生活用水等人、物流-更衣、卫生清洁、操作、原料退料、废物、缓冲、排水等设备-配料、造粒、压片、包衣及包装等,工程项目设计质量控制要点,制造，包装，物料的处理及转运（交叉污染）密闭装载容器及就地清洗系统（大型设备）质量是在工艺设计和设备选型时已完全考虑依据产品的特性考虑工艺的特殊要求,工程项目设计质量控制要点,地面：光滑，密闭，完整，不产尘，强度适当，易清洗水磨石/环氧树脂面，环氧彩砂，聚脂，塑胶地板溶媒/粉尘区域：防静电/防溶媒/防滑设备及设施的基础和支承的予制（完整性）,墙面/墙体光滑，平整，无裂缝，有刚性，垂直，易清洗，水平支承少接口，5cm圆角（墙顶，墙墙，墙地），直角护角石膏板/砖墙/钢质壁板（三明治）/塑胶壁板外墙考虑温湿度变化：结露，结构性密封外墙窗：无框，无冷桥，双层真空（10cm),降噪处理涂料：防水，防霉，透气性好，耐擦洗,防裂缝控制设计时选用材料及环境条件结构性引起材料热缩系数，建筑结构接口加强性的混凝土基础（承载和承重）特别考虑柱及开口空洞的防裂处理,吊顶完整性，平整，光滑，降躁，荷载力，易清洁，刚性，密封性材质视同墙体要求吊顶高度：风管和配套设施0.751m维修通道1.5m灯具，消防设施，风口设施的考虑需移动维修的设备顶部的吊顶，应为可拆装式，并有足够空间便于设备移动,门全封闭，密封，表面光洁，不脱落，易清洁，有防撞护板门及门框配合严密，应有闭门器及定位器复合材料/铝合金/钢质/不锈钢门的密封安装,产品的隔离/分隔不同产品及同产品的不同工序要有隔离可能的，相对独立的操作单元要隔离将粉尘污染控制在源头并使其最小化可能需求真空吸尘系统：操作间，处理间，走廊通道；防倒灌设施并要除尘内外包装区的隔离,物料处理物料的处理应按自动化处理系统来考虑，或应设计为可利用重力转移的流程来考虑产尘工序应避免并有除尘设施物料要随流程及工序全部转移給下一工序除尘装置排放在室外并不可污染环境(许可),物料及包装材料接收和存放物料及包装材料接收和存放区要有足够空间并有洁净度要求缓冲区的设置是分隔生产与非生产区,考虑压差的设计和门的相互连锁缓冲区的空气质量要和生产区相同缓冲区的货盘应为塑/金属材料外包装清理,更换或脱去区域,过筛可能的所有物料都要过筛处理,尤其干法压片产品过筛应在配料之前,并有独立操作间或层流罩过筛操作间应有局排,真空清扫防尘除尘系统装置应考虑全封闭操作的过筛机或设备RussellSieve,KeKCentrifugalSifters,备料及称量备料区必须设置适当的排风除尘装置微粉化或高活性物料必须在独立的备料装置内进行层流罩被广泛用于备料操作称量区须配置适当的称量器具高活性物料配置要考虑个人防护装置,配有呼吸器的面具要配置称量系统的自动记录打印装置,造粒系统通常应考虑湿法制粒操作,并应考虑最小产尘的造粒装置配置流化床造粒和干燥机二次造粒操作应考虑局排装置从备料至造粒工序应考虑密闭容器转料物料转移应尽量考虑用真空及快装管道在造粒操作工序应考虑提升设备的使用,造粒系统造粒系统的设计应考虑自动化控制操作系统（计算机程序控制，报告打印）在造粒操作的喷液工序，应考虑液体上料及喷液系统的自动化化和密闭操作一般造粒机选型参考：体积产量150L50KG300L100KG600L200KG,造粒系统造粒系统操作应考虑防爆问题/过滤带防静电问题（10 x9次方/10cm)聚丙烯，尼龙，涤纶过滤带禁用在可燃液体操作中盘式干燥机或干燥间不应用于颗粒干燥操作若选用盘式干燥机，应有充分条件保证。分产品；清洗及验证；单独的排风系统若压片工序要求颗粒条件严格，应尽量选用有针对性的造粒机造粒机连接多个辅助设备应考虑相互连锁问题,造粒系统Glatt,Quadro,Comil,ManestyFitzmills物料转运方式：真空，重力清洗水配置：纯水，自来水（冷热）和批量相匹配的称量装置（液体，固体）热敏性物料要考虑配制温度限制（低温）高可燃性物料的备料和配制应有专门区域应设置造粒操作的工具，过滤带，快装管的清洗及存放区域,混合颗粒与滑石粉，蹦解剂，调味剂，着色剂的混合锥型，V型，方型混合机槽型，带型混合机一般不作考虑，触特殊产品的需要混合操作应被验证（批量，均匀性）混合机装卸料操作，应考虑防除尘装置,压片和装囊每台压片和装囊机要单独房间布置，应有安全连锁装置且是封闭操作操作间空间设置应考虑：辅助除尘装置金属检测装置物料输送装置天平及称量装置足够的颗粒或小丸和空囊存放区颗粒，空囊，小丸的转运设施（真空上料，提升机）,压片和装囊真空上料及转料应设置带有高效过滤器的排风装置不易真空转运的物料要有特别设计的专门装置压片及装囊间相对走廊要为负压对压片及装囊机，应考虑适当的检测设备，避免大量的不合格品产生自控系统的配制：在线重量检测/压力自动调整,压片和装囊压片机选型：片剂尺寸：16mm直径以下，B型压片机25mm直径以下，D型压片机片型：圆片或异型片冲钉，冲模药品的特性选择：考虑机器的材质金属检测器/粉尘清扫器装囊机：K走廊:150LUX,电器控制柜外观整洁,不产尘,易清洗,镶嵌式安装所有电缆(线)连接要(上进/下进)整齐并有架,槽,套管静电接地应在所有的操作间和产尘区域设置,水注射用水、蒸馏水、纯水、自来水等管道材质要符合要求,走向布局合理纯水要循环,单路循环要保持400米之内,气体及蒸汽压缩空气,氮气,蒸汽洁净级别:百级、万级及10万级等管线布局合理管线标识及指示要考虑,环保,安全及职业卫生环保,安全,消防职业卫生法律,法规危险品使用,运输,存储法规职业卫生防护法规允许暴露限度(检测设施,个人防护,固定装置)交叉污染的控制,危险物品的处置设备操作条件及安全防护连锁人机工程的考虑,项目设计部分讲座结束,现在是休息时间请在XX：XX之前回到座位,原料药GMP厂房建造中的考虑,GMP规范的要求:原料药生产中影响成品质量的关键工序(精制,干燥,包装及特殊要求)原料药厂房设计按国家有关规定:有毒,有害,易燃易爆法律,法规要求原料药厂房项目的审批:环保,消防,质监,职业病卫生防治要求原料药生产条件应参考制剂品种的GMP要求,不低于制剂品种的要求(30万级),原料药GMP厂房建造中的考虑,无菌原料药,10,000级背景下的百级操作原料药生产过程的特性:管道密闭输送中控室避免设置在生产区原料药生产洁净区的鉴定(精制,干燥及出料)洁净区和非洁净区的压差要保持门的设计考虑,缓冲区相互连锁排水系统不可以采用明渠方式,原料药GMP厂房建造中的考虑,软件方面:批的定义,文件管理物料的转移要有避免混淆和污染的措施对可重复使用的包装容器,应按程序清洗干净,并去处原标签后方可使用安全/保安:厂方及厂区的进入(人,车,物)关键部位:电脑机房及控制区防泄漏/防腐/防污染考虑,原料药GMP厂房建造中的考虑,可移动/可拆卸设备及设施的清洗区更衣/淋浴间/卫生间布局水的使用:自来水/工艺用水/纯水中控取样的设计(在线检测)管道设计的考虑,制药工程项目设计总结,制药工程项目设计关注点工艺流程需关注点GMP理念：污染控制在源头/避免交叉污染/污染最小化人流/物流/产品流/文件流,制药工程项目施工过程质量控制点,基本要素：施工准备质量;材料采购质量;施工过程控制;工序质量控制;不合格的控制和纠正;半成品与成品的保护;工程质量的检验与验证;维护保养。项目质量控制的依据是技术标准和管理标准及法规要求（GMP）。,制药工程项目施工过程质量控制点,质量责任制项目经理是工程质量的终身责任人，必须做好项目管理计划，明确管理目标，进行质量目标分解、交底，认真审批质量计划。岗位责任：a.质检员：行使质量否决权，进行质量交底、岗位监督检查、工序交接检查。b.施工管理员：落实施工方案、技术措施，进行技术交底、岗位交底、工序交接。c.采购员：材料性能检验测试指标与设计标准相符合，进场程序与文件资料齐全。,制药工程项目施工过程质量控制点,“三全”控制项目质量管理应该是全面、全过程、全员参与的。PDCA循环原理“计划（Plan）实施（Do）检查（Check）处置（Action）”,制药工程项目施工过程质量控制点,施工准备阶段的质量控制首先对承包单位的管理人员、技术人员及特种岗位的操作人员，实行资质审查和管理对工程所需的原材料、半成品和构配件的质量控制对施工方案、方法和工艺的控制施工环境和作业条件的准备工作质量控制建设单位应做的事前质量保证工作,制药工程项目施工过程质量控制点,影响工程质量的因素之一的“方法”这是指工程建设周期内所采取的技术方案、施工工艺、组织措施、检测手段、施工组织设计等。结合每一个工程实际，从技术、组织、管理、工艺操作、经济等方面进行全面分析，综合考虑，力求技术可行，经济合理，工艺先进，措施得力，操作方便，有利于提高工程质量，加快施工进度，降低工程成本，能够收到事半功倍的效果。,制药工程项目施工过程质量控制点,注意施工过程的控制关注施工中质量控制环节验证计划中所列所有项目的跟踪施工记录中控记录IQ/OQ实施,制药工程项目验收过程质量控制要点,工程项目验收计划工程项目验收流程工程项目验收单/表工程项目验收报告和验证计划的配合,厂房/设施确认与项目进展切入点(项目验收质量控制要点),客户需求确认,设计确认,安装/运行确认,性能确认,研究计划,设计,施工建造,验收移交,厂房及设施验收关注点及流程,关注点客户需求（法规及用户）设计（执行规范及标准）施工方案及程序施工过程控制（主要材料、设备、产品均应符合设计规定，并有出厂合格证或质量鉴定证明文件。）施工过程中，应在每道工序施工完毕后进行中间检验验收，并记录备案。（IQ/OQ）变更管理和自验收资料及报告记录,厂房及设施验收关注点及流程,流程,承包方项目实施介绍,图纸资料、监测及记录,现场检查,资料确认,验收组验收结论,项目移交（资料）,厂房设施及关键系统验证验收切入点,项目要求-项目验收规范关键系统验证要求（人/物流程、空调、水及其它）设计确认介绍安装确认介绍运行确认介绍验证文件管理要点验证要点考虑,制药工程项目验收控制要点,施工质量验收方法正确地进行工程项目质量的检验，是保证工程质量的重要手段。1.工程质量验收分为过程验收和竣工验收：a.工序质量验收：施工过程中的隐蔽工程应在隐蔽前由施工单位通知有关单位进行验收，并形成验收文件b.分部分项工程验收：分部分项工程进行中过程控制,完工后，进行三方验收(施工单位/建设单位/监理单位验收，重要的分部分项应请设计单位参加验收)。c.单元工程交验：步骤同上,但要明确验收结果，并形成验收报告。,制药工程项目验收控制要点,施工质量保证资料项目施工必须配备专职的资料员，使质量文件传递受控，确保质量保证资料的整理真实、完整。对于施工全过程的技术质量管理资料，重点包括原材料、施工检测、测量复核及功性能试验资料；涉及结构安全材料及施工内容，应有按照规定的材料及施工内容进行见证取样检测的资料。,制药工程项目验收控制要点,外观质量与内在质量并重施工过程中在保证分部分项质量的前提下，要注意外观的细部处理，确保感观质量。,洁净厂房项目验收规范,统一规范（洁净室施工及验收规范）统一检测设计及图纸变更管理及批准装饰工程施工及验收规范GBJ210地面与楼面工程施工及验收规范GBJ209空调系统：通风与空调工程施工及验收规范GBJ243通风与空调工程质量检验评定标准GBJ304,洁净厂房项目验收规范,空调系统检测：通风机的风量及转数的检测；风量的测定和平衡；室内静压的检测调整；自动调节系统联动运转；高效过滤器的检漏；室内洁净度级别（温湿度、微生物、压差及换气次数等）,洁净厂房项目验收规范,空调系统验收需提供资料设计文件或设计变更的证明文件及有关协议和竣工图；主要材料、设备和调节仪表的出厂合格证书或检验文件；单元工程、分部分项工程质量自检检验评定表；开工、竣工报告，土建隐蔽工程系统和管线隐蔽工程系统封闭记录，设备开箱检查记录，管道压力试验记录，管道系统吹洗（脱脂）记录，风管漏风检查记录，中间验收单和竣工验收单；各单机试运转、系统联合试运转调整检测记录。,洁净厂房项目验收规范,水电气系统：采暖与卫生工程施工及验收规范GBJ242工业管道工程施工及验收规范GBJ235现场设备、工业管道焊接工程施工及验收规范GBJ236电气装置安装工程施工及验收规范GBJ232工业自动化仪表工程施工及验收规范GBJ93,制药工程项目验收控制要点,工程项目验收计划工程项目验收流程工程项目验收单/表工程项目验收报告和验证计划的配合,施工单位及设备供应商需提供文件资料,法律法规要求客户需求行业规范及竣工资料其它资料,洁净厂房验收施工方需提供资料,洁净室竣工验收时，施工（安装）单位应提出下列文件：1、设计文件或设计变更的证明文件及有关协议和竣工图；2、主要材料、设备设施等的出厂合格证书或检验文件；3、分项工程质量自检检验评定表；4、开工、竣工报告，隐蔽工程系统和管线隐蔽工程系统封闭记录，设备开箱检查记录，管道压力试验记录，管道系统吹洗（脱脂）记录，中间验收单和竣工验收单；5、各单元试运转、系统联合试运转调整检测记录。,空调系统运行的生命周期和文件要求,客户需求前期研究、初步风险评估、预算、总体细节设计、技术指标供应商选择、采购、完成细节设计建造/FAT/安装、测试及校正、系统试运行工艺试运行、项目交接或系统移交,空调系统验收检测项目,一、通风机的风量及转数的检测；二、风量的测定和平衡；三、室内静压的检测调整；四、自动调节系统联动运转；五、高效过滤器的检漏；六、室内洁净度级别。,空调系统洁净室综合性能检测方法,过滤器检漏/检漏仪法检漏/粒子计数器法检漏风量和风速的检测静压差的检测单向流（层流）洁净室截面平均风速、速度不均匀度的检测室内洁净度的检测室内浮游菌和沉降菌的检测室内空气温度和相对湿度的检测,空调系统洁净室综合性能检测方法,室内噪声的检测照度的检测室内微振的检测表面导静电性能的检测室内气流流型的检测流线平行性的检测自净时间的检测,空调系统验收需提供资料设计文件或设计变更的证明文件及有关协议和竣工图；主要材料、设备和调节仪表的出厂合格证书或检验文件；单位工程、分部分项工程质量自检检验评定表；开工、竣工报告，土建隐蔽工程系统和管线隐蔽工程系统封闭记录，设备开箱检查记录，管道压力试验记录，管道系统吹洗（脱脂）记录，风管漏风检查记录，中间验收单和竣工验收单.各单机试运转、系统联合试运转调整检测记录。,空调系统综合性能全面评定,综合性能全面评定的性能检测应由有检测经验的单位承担，必须用符合要求的、经过计量检定合格并在有效期内的仪表，按规范的方法检测，最后提交的检测报告应符合规范的有关规定。有资质的单位进行检测,水系统运行的生命周期和文件要求,设计阶段,水系统运行的生命周期和文件要求,设计阶段(续),水系统运行的生命周期和文件要求,制造安装阶段,水系统运行的生命周期和文件要求,调试与试运行阶段,水系统运行的生命周期和文件要求,工艺试运行阶段,水系统运行的生命周期和文件要求,运行维护阶段,水系统运行的生命周期和文件要求,系统退出使用,本阶段讲座结束,现在是休息时间请在XX：XX之前回到座位,GMP工程项目竣工资料要求,武学斌必成咨询,GMP工程项目竣工资料要求,法律法规设计/建造/竣工验收资料GMP/验证资料其它客户特别要求资料,相关文件清单剖解,制药工程项目交付物清单一般基本要求建筑土建结构电器建筑管理和环境监测机械(厂房建筑服务、工艺方面）生产/工艺及运行工艺控制及仪表运行调式和确认,制药工程项目交付物清单,一般基本要求项目目标，包括商业要求的项目目标项目范围,包括已确认的选择方案客户需求资源：包括，项目团队；组织/职责整体项目计划、项目实施计划、费用控制/审核评价管理审核、风险分析管理健康安全管理及策略、环境影响的评估企业/国家/国际的标准、法规及法律的要求-环境安全健康、质量等,制药工程项目交付物清单,一般基本要求企业/国家/国际的工程建筑标准、法规及法律的要求建筑要求所达到的目标公用工程及配套设施的影响沟通计划及方案决议的记录/重大变化明细最终确认批准的计划,制药工程项目交付物清单,建筑最终批准的建筑布局及关键设备布局已同意的关键进展计划已同意的房间条件表（包括：质量标准及成品要求等）已同意和批准的防火策略-参照企业标准已同意的家具用品设施方案已批准的样品样本管理要求已批准的隔断分区/屏分/内隔断和夹层平台等详细的建筑规范说明、已确认的建筑许可标准要求,制药工程项目交付物清单,土建结构技术指标：-基础和建筑物构造-土木工程-建筑承包商的技术规范指标要求（如：桩或预浇地面）图纸：1:100所有的结构构造计划，包括平面和剖面图1:200外部结构布局和层面布局土建，结构和排水详图建筑图，如，建筑装配，钢筋混凝土设计的/现有的地上和地下辅助建构,制药工程项目交付物清单,电器依据方案设计进行的详细设计常用的安装标准要求和客户的现场条件项目的预想方案详细的技术要求：-性能指标-设计参数-系统描述/详细的设计原理-设备/材料的选择和技术指标-方法/工艺技术,制药工程项目交付物清单,电器详细的技术要求：-所有系统的分配计划-设备计划-电机和设备/装置清单-电器/机械接口-电器/控制接口-电器/声讯，数据和通讯接口-电器/现有系统的接口其它特别的技术要求（稳压/复位补偿原理、分变电/高压配送等）,制药工程项目交付物清单,电器：详细设计的风险评估、总体危险区域分级报告试验和调试要求、详细设计审核长期发展的能源评估计划、设计计划表操作运行和维护报告其它-GMP理念在设计中的考虑-企业及其它法规的要求-操作运行及维护手册要求-特殊的防静电测试标准,制药工程项目交付物清单,电器：图纸：干线供应(包括:正常/非正常/备用发电)干线和分线电网计划电力分配送系统计划(内/外)1:50变电站/配电室建筑结构图(剖面/平面)1:10/1:20配电装置建筑结构图1:50/1:100电力系统布局图(内/外)1:50/1:100照明系统布局图其它系统布局图：1:50/1:100火灾报警系统、1:50/1:100声讯/数据/通讯系统电机控制中心和其它控制表盘建筑结构图、接地连接系统等,制药工程项目交付物清单,建筑管理和环境监测（控制）全部系统的技术指标控制系统形式和程序技术规范指标仪器计划：图纸参考资料、技术标准指标、功能控制面板技术指标最终启停程序建筑技术规范指标测试,调试和确认需求详细设计审核维护要求、运行操作和维护关键仪器仪表一览表,制药工程项目交付物清单,建筑管理和环境监测（控制）计算：所有控制的最终计算、生产技术规范一览表、能耗分析计算表及安全指标图纸：系统的流程图、配线图计划、详细的材料表、各种表盘布局图、1:100控制策略路由图、1:50/1:100仪器仪表/控制点计划图、网络图、控制回路图、设备招标采购图等,制药工程项目交付物清单,机械(厂房建筑服务)一般安装技术规范和客户现场条件项目的特别技术规范详细设计的风险评估/设计确认测试和调试运行需求运行和维护能力运行成本分析报告/运行及维护手册计算(法规/标准)-针对法规符合性的机械服务方面的详细计算书,制药工程项目交付物清单,机械(厂房建筑服务)图纸：全面的机械设备布局图1:50；应包括一下内容：-流量/流速-流向-表现系统功能和相互影响的设计目的-阀门,泵,探头,调节阀及安全装置的位置-服务供应的路线1:50/1:100内部/外部-新风入口和排风口的安装位置-材料1:100典型的截面/平面-层面水平图-地下,高/低层,制药工程项目交付物清单,机械(厂房建筑服务)提供以下图纸-蒸汽/灭菌蒸汽-加热系统-冷冻/冷却水系统-空调系统-区域分布-压差系统原理策略-过滤/空气质量-循环/热回收-和工艺的联系-冷热水系统-专门用水系统-消防水系统-燃料的存储-地上排水系统-污物-工艺用水-雨水,制药工程项目交付物清单,机械(厂房建筑服务)显示所有配套公用服务设施和结构的布局图主要服务设施的布局图设备供应商的设备图和工艺设备连接的详细界面图,制药工程项目交付物清单,机械（工艺方面）设备清单设备技术性能要求表材料清单计算-对所有设备的总的能力计算-总的管道尺寸的计算-总的荷载计算,制药工程项目交付物清单,机械（工艺方面）图纸：工程施工流程图表设备图纸终版布局图-1:50工艺流程设备设施-1:50辅助设施-1:50配套设施-1:50车间-1:50QA实验室-1:50仓库管道布局图公用工程三维模型,制药工程项目交付物清单,生产/工艺及运行确认各产品生产范围和隔离策略终版的工艺和物料流程图/文件档案资料产品和产量的改变风险评估更新的设备目录更新的设备技术参数表人物流动主计划(运行-运输/流动/人员/操作)批准的工艺指南(从研发转移移交的)工艺过程安全数据(从研发转移移交的)防止交叉污染策略关键工艺参数明细安全原则,制药工程项目交付物清单,生产/工艺及运行已确认的建筑材料初版的批生产说明,包括启动说明工艺和公用设施目录职业安全评估废物处理方案设施运转和清洁方法替换及补救策略辅助和特殊设备详细资料及要求就地排水要求配套的设施及服务,制药工程项目交付物清单,生产/工艺及运行支持设备运行路径评估HAZOP危险性评估工艺摸索/试验试制时间表工艺控制策略GMP实施策略生产物料配料及存储要求偏差管理策略客户需求范围概要设计确认的输入预计的运行程序,制药工程项目交付物清单,生产/工艺及运行计算：确认人员总数及男女比例物料平衡能量平衡综合的污染控制方案及达标生产能力和效率(生产周期分析/甘特图)设施能力评估设备容量能力压差计算和紧急排放能力,制药工程项目交付物清单,生产/工艺及运行图纸(PFD/PID)终版工艺流程图工程学系统图生产区域布局图区域分隔/范围级别分级设备供应商的设备图,制药工程项目交付物清单,工艺控制及仪表整个系统的技术指标参数-控制系统形式-程序技术指标-仪器仪表计划目录-对照图表参考-技术指标-功能-仪器仪表一览表-输入/输出计算(系统能力范围)-集成控制箱-数量和尺寸-控制盘/柜-数量尺寸,制药工程项目交付物清单,工艺控制及仪表-仪器仪表安装详细要求-设备的装配/固定框架-接地详细说明-建筑技术指标-测试,调试和确认要求-关键仪器仪表明细-工艺监测要求-维修需求详细设计审核运行操作/维护设计计划(包括流程图的提交)详细设计的风险评估,制药工程项目交付物清单,工艺控制及仪表图纸配线图方案配线计划进度回路系统图1:50/1:100电缆配置部线图1:100路由图包括和其它服务界面的接口1:50/1:100仪器仪表位置计划图各种盘/柜布局图控制表盘配线图电缆配线方案计算机网络图设备供应商的设备图,制药工程项目交付物清单,运行调式和确认质量管理系统运行调试和确认策略(VMP)验证主计划已确认需遵循的企业标准和指南变更控制登记注册GMP影响评估报告详细设计审核报告企业资源计划确认和方案设计有显著改变的内容供应商审计报告试车记录和IQ/OQ记录报告,厂房与设备的验证,白坚必成咨询,PremiseandEquipmentDesignQualification,目录,确认范围和确认理念工厂验证前提条件设计确认介绍安装确认介绍运行确认介绍验证文件管理要点验证要点考虑DQ样本文件介绍,厂房与设备确认理念FacilityValidationRational,按照对产品质量的影响程度确定为：直接影响类验证加运行调试间接影响类运行调试加挑战性试验无影响类无,划分应在DQ之后进行,厂房与设备确认范围FacilityValidationScope,厂房本身布局内装修房间内公用设施使用点房间空气洁净度,厂房/设备确认范围（续)FacilityValidationScope(cont.),公用系统空气净化系统(HVAC)生产用水、生产用气排风除尘蒸汽工艺设备及工艺辅助设备,厂房/设备确认与项目进展切入点FacilityValidationScope(cont.),见图,为什么要进行验证生命周期的管理？,验证是GMP法规要求，但同时给我们生产运作代来以下方面的益处，即：可靠、明白的厂房设施和工艺，从而奠定了生产制造系统有效操作的基础。在此应一有效的控制系统以确保所有验证对象符合预期需求,验证责任矩阵图,工厂验证的前提条件,组织高层领导应以实际行动承诺进行验证和验证维护；高层领导应确保验证符合既定标准，应对已完成的验证工作进行最终的审批；涉及验证人员必须经过相应的教育和培训，并且有足够的知识和经验来完成职责,工厂验证的前提条件,实施方案应有一工厂级别的验证方案，对工厂验证进行总体规划，验证方案必须包括：相关的规范，指南及工厂级的标准操作规程以确保验证的法规符合性；关于验证职责的矩阵图（RAIC）；对验证活动的一总体战略；日程和进展,工厂验证的前提条件,实施方案验证主计划应涵盖整个验证周期，可选择的验证方式：前瞻性；同步性；回顾性；,工厂验证的前提条件,QA在其中的作用QA对整个工厂验证工作的审核与批准进行整体负责，对工厂试运行及确认工作的展开进行指导，以下文件需要QA的批准：客户需求；工厂试运行和确认计划；结构性的设计审核报告；元件影响性评估；,工厂验证的前提条件,QA在其中的作用QA对整个工厂验证工作的审核与批准进行整体负责，对工厂试运行及确认工作的展开进行指导，以下文件需要QA的批准：客户需求；工厂试运行和确认计划；结构性的设计审核报告；元件影响性评估；确认合理性解释；项目变更控制记录草案和总结报告；GMP关键点的竣工图；其它如：合同商选择、细节设计中GMP关键点的签字确认,工厂验证的前提条件,验证小组职责分工,工厂验证的前提条件,验证小组职责分工（续）,工厂验证的前提条件,验证小组职责分工（续）,工厂验证的前提条件,来自其它相关人员的支持：制造/生产代表：通常是设备所服务区域的一线主管，解决所有与URS有关的问题，目睹IQ/OQ,监控操作人员的培训，部分OQ试验；验证协调员：提供文件控制、协调所有与QA相关的问题、被授权批准相关验证文件验证工作小组：定期开会,工厂验证的前提条件,其它衔接计算机验证（新版GMP）；关键参数被鉴别、工艺定型、SOP明确、关键仪器得以校正、附属系统得以校正（监测方法、HVAC、化验方法）、QQ之间的衔接、QV之间的衔接。所有文档的控制与管理必须符合GMP的可追溯性,设计确认的基准客户需求DQBaseline-URB,定义：是客户结合产品与生产工艺对厂房/设备/公用设施需求的文字描述它是动态的，随着项目的进展由轮廓到具体，由定性到定量必须由专人负责维护,设计确认的基准客户需求(续)DQBaseline-URB(cont.),客户需求文件框架举例见后,设计确认定义DesignQualificationDefinition,“产生文件性证据的行为，该行为表明质量已被设计进厂房和运行中”(同义词：强化设计审核(EDR-ISPE基本指南运行调试和确认第七章GMP设计审核)“一结构性的审核以提供文件性的证据，表明厂房设计的所有方面或直接影响细项或系统满足所有质量要求和用户要求（URS)。”,DQ草案应该Protocolshould,证实为设计设立的质量特性在设计中得以遵循证实与质量特性发生偏差的合理性，该合理性应有文字记载审核设计审核的会议纪要,DQ草案应该(续)Protocolshould(cont.),审核相关的文件（供应商的功能与技术指标)以确保设计与URS及VMP相符基于已批准的用户定义图纸基础上，对设计图纸进行审核以确保与URS和GMP相符审核审核房间数据记录表以确保建筑材料及公用设施与URB及GMP相符,安装确认定义InstallationQualificationDefinition,文件性的证据表明所安装的厂房、设备、服务设施和辅助运行与预期的目的相符，并满足质量和GMP的要求,IQ草案应该Protocolshould,确证所安装的单元符合指标和设计目标a.设计确认执行完毕，且符合URS,变更得以很好控制审核所安装对象及附属单元的特征记录是否完善,IQ草案应该（续)protocolshould,有充分的信息表明所安装对象能安全、有效、持续地运行和维护a.符合供应商的安装要求b.符合GMP的相关要求c.说明书、图纸、零配件清单齐全d.辩明需要在OQ阶段校正的仪器、仪表e.具备基本的运行条件对附属设施的确认是从设施与设备的连接处开始的,运行确认定义OperationQualificationDefinition,文件性的证据表明厂房、设备、服务设施和运行辅助的运行与预期的目的相符且满足质量和GMP要求,OQ草案应该protocolshould,审核厂房的运行环境是否可被控制以符合它的运行指标审核设备单元是否可在规定的运行范围内运行审核以确保公用设施运行可靠审核以确保所有关键仪器、仪表已被校正，且后续的校正工作能确保重现结果的产生,OQ和PQ,与OQ相比，PQ更关注设备的整体运行状况OQ考察的是供应商的承诺，PQ更关注系统整体对工艺的适用性PQ相当于正式生产的试运行空白料或正式料,验证文件管理要点,验证文件包括：a.工厂验证主计划b.具体项目验证主计划c.验证原理阐述d.验证计划（计算机系统)e.验证草案f.验证报告g.验证总结报告(VSRs).h.验证审核报告,验证文件管理要点（续),验证文件树状结构举例,验证文件管理要点（续),文件控制a.特定的参考号b.版本号c.修订历史d.发放范围e.签名章节,验证文件管理要点（续),作者文件批准权威审核人,中间休息时间,10分钟后回来,检查条款修正稿剖析,必成咨询白坚,检查条款的使用,药品GMP认证检查项目共266项，其中关键项目（条款号前加“*”）101项,一般项目165项。药品GMP认证检查时，应根据申请认证的范围确定相应的检查项目，并进行全面检查和评定。检查中发现不符合要求的项目统称缺陷项目，其中关键项目不符合要求者称为严重缺陷；一般项目不符合要求者称为一般缺陷。发现的缺陷，如果在申请认证的各剂型或产品中均存在，应按剂型或产品分别计算。在检查过程中，发现企业隐瞒有关情况或者提供虚假材料的，按严重缺陷处理。检查组应调查取证，详细记录。,06年更新后条款简介,1、加大了关键项目的数量，目前的数量是原数量的1倍有余。总检查项目225266关键项561012、增加了严重缺陷的范围新规定“在历次检查中已被发现而本次检查重复出现的，或者发现有弄虚作假行为的，均应视为严重缺陷。”3、结果评定：未发现严重缺陷Pass未发现严重缺陷一般缺陷=11不通过,06年更新后条款简介,背景：齐二药事件华源欣弗事件,相关的检查条款剖析-机构与人员,*0301条款：企业应建立药品生产和质量管理机构，明确各级机构和人员的职责。要点：质量功能要涵盖；人员培训、客户反馈、成品分发检查、成品放行审核、物料供应商确认、物料验收、仓库管理、生产环境、设备管理各相关部门的共同质量责任、各自质量责任不得重复与冲突JD应包括岗位职责和资质要求；比如：教育及相关经验等机构独立于生产专职质量管理与兼职质量管理相结合质量职责应包括：计划、组织、沟通、衡量、改进,相关的检查条款剖析-机构与人员,*0302条款:应配备一定数量的与药品生产相适应的管理人员和技术人员，并具有相应的专业知识、生产经验及组织能力，应能正确履行其职责。要点：JD描述应与实际发生相吻合、如不吻合应安排相应的培训和实习对特殊岗位要有作业资质认证体系企业管理人员一览表要详细记录相关信息及可追溯记录要通过异常情况的处理判断员工的实际工作能力,相关的检查条款剖析-机构与人员,*0401条款:主管生产和质量管理的企业负责人应具有医药或相关专业大专以上学历，并具有药品生产和质量管理经验，应对本规范的实施和产品质量负责。要点：相关专业如：化学（分析化学或有机化学）或生物化学；化学工程；药学技术；药理学和毒理学；生理学或其他有关学科应至少三年以上的药品生产和管理的实际经验为确保企业按照GMP要求生产，能提供必要资源，并不干扰和妨碍质量管理部门独立履行职责,相关的检查条款剖析-机构与人员,*0501条款：生产管理和质量管理的部门负责人应具有医药或相关专业大专以上学历，并具有药品生产和质量管理的实践经验，有能力对药品生产和质量管理中的实际问题做出正确的判断和处理。要点：教育与实践参0401款在投诉处理、返工、退货、变更、OOS及偏差处理方面应能体现实际工作能力,相关的检查条款剖析-机构与人员,*0502条款：药品生产管理部门和质量管理部门负责人不得互相兼任。要点：要在组织机构图上明确区分；要有临时授权规程；,相关的检查条款剖析-机构与人员,*0602条款：企业负责人和各级管理部门负责人应经过药品管理法规培训要点：要有监管部门的培训记录；企业应建立与生产企业相关的法律规章资料库，并能定期更新并安排后续的学习；,相关的检查条款剖析-机构与人员,*0606条款：从事药品质量检验的人员应经相应的专业技术培训上岗，具有基础理论知识和实际操作技能。要点：上岗之前要有本公司上岗资质认可；有些岗位需要当地药监部门的上岗证；,相关的检查条款剖析-厂房与设施,*1501条款：进入洁净室（区）的空气必须净化，并根据生产工艺要求划分空气洁净级别。要点：竣工的布局图应与URS中的概念图一致，