抗高血压药物

.,第二十五章抗高血压药物AntihypertensiveAgents,.,高血压指不服用抗高压药物的静息状态下，动脉血压持续高于正常范围收缩压140mmHg和（或）舒张压90mmHg分型原发性高血压占90%，原因未明,对症治疗继发性高血压占510%，病因明确,对因治疗如肾A狭窄、肾炎、嗜铬细胞/内分泌疾病、脑部炎症、肿瘤、外伤、妊娠等,.,2007年,2025年,高血压,非高血压,NewEnglJMed,2007,世界成人高血压发病率,高血压现状,.,我国高血压发病基本情况,.,特点,知晓率低、治疗率低、控制率低。我国血压控制率不足5%。美国2004年报道已经达到29%，欧洲为10%。,.,血压和高血压,血压影响血压形成的因素心输出量：心率、心肌收缩力、回心血量等外周阻力：血管的紧张度以及血液的粘滞度等血压的主要生理调节系统神经调节交感神经系统体液调节肾素-血管紧张素-醛固酮系统,.,.,.,高血压的并发症,中风,冠心病,心衰,周围血管病变,终末期肾病,死亡率致残率,BP,.,高血压的分类与诊断标准,类别收缩压(SBP)舒张压(DBP)靶器官损害(mmHg)(mmHg)程度,1级高血压1401599099尚无器官损伤,2级高血压160179100109已有器官损伤,（中度）但功能尚可代偿,3级高血压180110损伤的器官功能,（重度）已失代偿,中国高血压防治指南（国家卫生部，2005年）,（轻度）,?,目标:120,.,.,简单概括:该研究将符合试验要求的9300名病人随机分为两组，一组的收缩血压治疗控制标准为低于120mmHg，此组病人平均需要服用三种降血压药物。另一组则是收缩血压治疗控制指标为低于140mmHg（传统标准），他们一般需要服用两种降压药物。试验到目前为止已经四年，其结果惊人，120毫米汞柱组的中风率比140毫米汞柱组低了30，而死亡率低了25。从统计学来说，这个差异非常显著！,.,现在治疗标准和目标必须非常明确：140毫米汞柱不再是高血压控制目标，为了减少中风和死亡，必须将收缩压控制在120毫米汞柱之内！,.,高血压的治疗,治疗目的,降低血压，使之正常,最大限度地降低心血管事件导致的死亡和病残的总危险,.,治疗策略,非药物治疗：改变生活方式，消除危险因素改变膳食结构：限钠，低脂，增加蔬菜和水果保持正常体重节制酒精摄入坚持适量体育运动戒烟注意心理卫生，改脾气，学放松药物治疗,.,.,抗高血压药,凡能降低血压而用于高血压治疗的药物称为抗高血压药。主要用于治疗原发性高血压和继发性高血压。,.,抗高血压药作用机理与分类,针对高血压发生的病理生理机制，药物主要从以下环节发挥作用降低交感神经活动减弱肾素-血管紧张素-醛固酮,.,神经调节：交感神经系统,美加明,.,体液调节：肾素-血管紧张素-醛固酮系统,-R,卡托普利,氯沙坦,利尿药,普萘洛尔,.,抗高血压药物分类（1）,根椐药物作用部位和机制不同可分五类（一）利尿药：氢氯噻嗪（二）交感神经抑制药：1.中枢性降压药：可乐定、莫索尼定2.神经节阻断药：樟磺咪芬、美加明3.去甲肾上腺素能神经末梢阻断药：利血平、胍乙啶4.肾上腺素受体阻断药：普萘洛尔、哌唑嗪、拉贝洛尔,.,抗高血压药物分类（2）,（三）肾素-血管紧张素系统抑制药1.血管紧张素转化酶抑制药：卡托普利2.血管紧张素受体阻断药：氯沙坦3.肾素抑制药：雷米克林（四）钙拮抗剂：硝苯地平（五）血管扩张药：肼屈嗪、硝普钠,.,常用抗高血压药物,.,【降压机制】初期：排钠利尿血容量BP长期：心输出量逐渐恢复但仍有降压作用可能机制（间接作用）：排钠血管壁胞内Na+Na+-Ca2+交换胞内钙血管平滑肌对缩血管物质反应血管平滑肌舒张BP；,利尿药,.,噻嗪类利尿药(如氢氯噻嗪)最常用，降压作用温和，持久；小剂量（25mg）单独应用治疗轻度高血压，亦可合用。长期应用仍可致不良反应：电解质改变：降低血K+、Na+、Mg2+。高血糖，高血脂。,利尿药,.,利尿剂此类药物在临床的应用已有20多年了，通过舒张血管，降低外周阻力而发挥降压作用，但在使用中发现大剂量使用噻嗪类利尿剂可引起糖、血脂、尿酸等代谢上的疾病，故临床推荐剂量12.525mg/d。近年开发的吲哒帕胺为非噻嗪类利尿剂，兼有利尿和钙拮抗剂的双重作用，常规剂量利尿作用仅为噻嗪类利尿剂的一半，钙拮抗剂的作用仅为硝苯地平的千分之二，因其疗效确切，且不影响糖脂代谢，是较理想长效抗高血压药物。,.,钙通道阻滞药,作用机理：减少细胞内钙离子含量，松驰血管平滑肌（阻滞血管平滑肌的兴奋-收缩耦联），导致血压下降。分类：二氢吡啶类：硝苯地平、尼莫地平选择性作用血管平滑肌，较少影响心脏非二氢吡啶类：维拉帕米对心脏和血管均有作用,.,钙通道阻滞药作用机制,.,钙通道阻滞药硝苯地平（心痛定）,松弛小动脉平滑肌，扩张小动脉；由于血管扩张，交感神经活性反射性增强，反射性心率，心输出量（合用受体阻断剂）。目前推荐使用缓释片剂（如拜心同），减少迅速降压造成的反射性交感神经活性增强。可应用于各型高血压。,.,络活喜Norvasc（氨氯地平Amlodipine)5mg*7/盒辉瑞制药,波依定Plendil（非洛地平Felodipine）5mg*10/盒阿司利康,拜新同Adalat（硝苯地平控释片）30mg*7/盒拜耳,代表药物：,钙通道拮抗剂,施慧达（苯磺酸左旋氨氯地平)2.5mg*14/盒吉林天风,兰迪（苯磺酸氨氯地平)5mg*14/盒扬子江,尼福达（硝苯地平缓释片）20mg*30/盒青岛黄海,.,拜新同（硝苯地平控释片）24小时平稳控制血压,.,硝苯地平控释剂(60mg),硝苯地平控释片的血药浓度最为稳定,Meredith83(Suppl.6B):3-9.,.,拜新同良好依从来自全新机制,拜新同不增加交感活性,拜新同不引起反射性心动过速,拜新同的副作用少且轻微,拜新同具有良好的病人依从性,.,拜新同水肿发生率明显低于氨氯地平,5,15,20,25,30,0,拜新同（60mg）,氨氯地平（10mg）,水肿发生率（）,N1390,15,24,MesserliFH,OparilS.FengZ.AmjCardiol2000Dec1;86(11):1182-1187,.,使用方法,整片吞服，不能咀嚼或掰断服用服药时不受就餐时间的限制不受胃肠道蠕动及PH值的影响,.,拜新同：药物治疗学与药剂学完美结合,控释技术使拜新同显著区别于硝苯地平药代动力学发生了根本的改变不良反应显著减少、治疗效益明确提高拜新同不只是“硝苯地平+外包装”使用更方便、更安全降压更稳定、更强效适应证更多、临床应用前景更宽广,.,受体阻断药,【降压作用机制】阻断心脏1受体心输出量BP；阻断肾小球旁器1受体肾素分泌；阻断外周NA能神经末梢突触前膜2受体阻断其正反馈作用，NA释放外周交感活性；阻断中枢受体外周交感活性；增加前列环素的合成。,普奈洛尔,.,降压特点：口服起效慢，最大降压作用需数周时间；降压时伴心率，CO(心输出量)；不易产生耐受，但停药要缓慢。临床应用：适用于各型高血压；尤适于肾素活性高、CO高；高血压伴有心绞痛、偏头痛、焦虑症等选用较为合适。不良反应：同前,普奈洛尔,.,常用药物有：普奈洛尔（心得安）、美托洛尔（倍他乐克）、阿替洛尔（氨酰心安）、比索洛尔（博苏）、拉贝洛尔、卡维地洛。,倍他乐克betaloc（美托洛尔metoprolol)阿斯利康,康忻Concor（比索洛尔Bisoprolol）德国默克,选择性1-受体阻断剂,.,血管紧张素转换酶抑制剂,根据与血管紧张素转换酶（ACE）活性部位Zn2+结合的基团分三类含巯基：卡托普利含羧基：依那普利、雷米普利含磷酸基：福辛普利,.,血管紧张素IACE血管紧张素II1.收缩血管-升高血压2.醛固酮分泌-水钠潴留,.,RAAS,血管紧张素转换酶抑制剂,.,失活肽,BP,AT1受体,ACE,Ang原,Ang,Ang,肾素,血管收缩,ACEI,缓激肽,血管扩张,NOPGI2,激肽酶II,RAAS,激肽系统,血管紧张素转换酶抑制药降压机制示意图,BP,醛固酮,.,ACEI降压机制,抑制ACE，减少Ang生成，舒张血管，降低外周阻力；抑制ACE，抑制Ang，减少醛固酮分泌，加强排钠，改善水钠潴留；抑制激肽酶，减少缓激肽（BK）降解，局部血管BK浓度增加及BK促进NO和PGI2生成，扩张血管抑制交感神经活系统性。,.,ACEI临床应用,高血压降压时不伴有心率加快；高血压伴心衰、糖尿病、肾病首选ACEI可防止和逆转心肌肥厚与血管重构；改善对胰岛素的敏感性，且长期应用不易引起糖耐量、血尿酸、胆固醇水平的改变；增加肾血流量，保护肾脏。,.,高血压充血性心力衰竭与心肌梗死糖尿病肾病及其他肾病注意：对肾动脉阻塞或肾动脉硬化造成的双侧肾血管病变禁用。,ACEI临床应用,.,ACEI是抗高血压药物治疗的重大进展,.,首剂低血压（2%）：头晕，应从小量开始。刺激性干咳（520%），停药的主要原因，可能与缓激肽、PGs有关。高血K+：醛固酮（保钠排钾）减少。低血糖：增强对胰岛素的敏感性。血管性水肿：缓激肽增加。,ACEI不良反应,.,肾功能损伤：AngII减少，舒张出球小动脉，降低肾灌注压，导致肾滤过率与肾功能降低，肾动脉狭窄者禁用；影响胎儿发育：孕妇禁用；含巯基：味觉障碍、皮疹、白细胞缺乏等。,ACEI不良反应,.,目前市场用药洛丁新（盐酸贝那普利）雅施达（培哚普利）蒙诺（福辛普利）,血管紧张素转换酶抑制剂,.,作用机制：选择性阻断AT1受体阻滞Ang介导的药理作用：血管收缩、醛固酮释放等效应。对激肽酶无影响，故没有由于缓激肽增高引起的不良反应。,血管紧张素受体阻断药,.,氯沙坦1）口服起效快，作用维持久，36周后达最大效应2）降压、抑制重构、促进尿酸排泄3）不良反应较ACEI少：较少引起干咳及血管神经性水肿；禁用于妊娠、肾动脉狭窄缬沙坦:代文,血管紧张素受体阻断药,.,血管紧张素受体阻断药,目前市场用药科素亚：（氯沙坦）代文：（缬沙坦）维尔亚：（坎地沙坦）奥美沙坦由于疗效稳定，耐受性好，副作用小是治疗心血管病和肾脏病的一类重要抗高血压药物,.,适应证为CHF、心肌梗死、左室功能不全、非糖尿病肾病、1型糖尿病肾病、蛋白尿的患者。妊娠、高血钾、双肾动脉狭窄是其绝对禁忌证。怀孕69个月时应用可引起羊水过少、新生儿无尿、颅骨发育不全、肺发育不全和(或)胎儿或新生儿死亡。,适应人群和使用注意事项,.,刺激性干咳是ACEI常见的不良反应,其发生率估计在044%,亚洲人群较西方人群发生率高;血管神经性水肿,发生率较低,可发生嘴、舌头和上呼吸道的特异性改变以及肠道的血管性水肿。,.,ARB类药物其适应人群是2型糖尿病肾病,蛋白尿、糖尿病微量蛋白尿、左心室肥厚、服用ACEI发生咳嗽者。绝对禁忌证同ACEI类药物。2007ESH/ESC高血压指南将ARB的强适应证增加至8种:即心力衰竭、心肌梗死后、糖尿病肾病、蛋白尿/微量蛋白尿、左室肥厚、房颤、代谢综合征、ACEI导致咳嗽。ACEI及ARB类药物的最大优势是在降压同时,脏器保护的证据最多。因此,也是近年来选择较多的降压药物。,.,低肾素型高血压患者对ACEI单药治疗的反应较差,加用利尿药可刺激肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS),增强ACEI的降压作用,使患者获得更充分的效果。另外,噻嗪类利尿药可以预防ACEI引起的高钾血症,而ACEI则可改善利尿药引起的糖耐量减低。因此,ACEI和噻嗪类利尿药构成了一对理想的、具有协同作用的组合。,.,其他经典抗高血压药交感神经抑制药,（一）中枢性降压药,代表药：可乐定、莫索尼定等可乐定：孤束核2肾上腺素受体咪唑啉受体莫索尼定：咪唑啉受体,.,作用机制,.,降压机制：激动外周交感N突触前膜2受体负反馈NA释放BP过大剂量激活外周血管平滑肌上的2受体，收缩血管使降压作用减弱,可乐定clonidine,.,可乐定【药理作用】降压作用中等偏强；抑制交感活性，不影响肾血流量和肾小球滤过率；抑制胃酸分泌和胃肠蠕动；对CNS有镇静作用（伴精神抑郁不能用）。,.,可乐定,临床应用适于中度高血压，可长期治疗；适用于胃、十二指肠溃疡的高血压病患者；治疗吗啡类镇痛药成瘾者的戒毒药（抑制蓝斑核放电）。不良反应口干（50%）、便秘、嗜睡等。,.,莫索尼定（moxomidine）,第二代中枢性降压药。对咪唑啉I1受体选择性高于可乐定。降压效能略低于可乐定（对2受体作用较弱）。不良反应少（选择性高），无镇静及停药后反跳现象。能逆转心肌肥厚。,.,（二）血管平滑肌扩张药,机制：直接扩张血管产生降压作用代表药物：肼屈嗪、硝普钠、米诺地尔、二氮嗪特点：反射性兴奋交感神经，出现心率加快、肾素分泌等。反射性增加肾脏醛固酮分泌，导致水钠潴留。不会引起直立性低血压及阳痿。,.,肼屈嗪,主要扩张小动脉，对静脉血管无明显作用。反射性兴奋交感神经。可口服。,.,硝普钠,【药理作用】硝基扩张血管药、非选择性血管扩张药机制：产生NO、抑制钙离子内流；很少影响局部血流：如冠脉血流和肾血流量等。速效（1分钟）、短效（5分钟）、强效（急症）。新鲜配置及避光使用。高血压急症的治疗、高血压合并心衰或嗜铬细胞瘤发作时引起的血压升高。,.,硝普钠,不良反应滴注过快可导致过度降压，导致头痛、心悸、出汗、呕吐。迅速代谢为氰化物和硫氰化物，过量可致氰化物中毒，需严密监测血浆氰化物浓度。,.,（三）神经节阻断药,选择性与神经节细胞N1胆碱受体结合，妨碍ACh与受体结合，阻断神经冲动在神经节中的传递。阻断交感神经节（血管）A、V舒张外周阻力、回心血量BP阻断副交感神经节（眼、肠道、膀胱等平滑肌和腺体）扩瞳、便秘、尿潴留、口干等。仅用于高血压危象、主A夹层动脉瘤、外科手术控制血压。樟磺咪芬、美卡拉明等,.,植物神经节阻断后交感和副交感神经优势效应比较,.,（四）1受体阻断药,哌唑嗪作用机制：阻断1受体降压作用：起效快，中等偏强；扩张阻力血管(A)和容量血管(V)；降压时不易引起反射性心率增加。对代谢无不良影响，可调节血脂。,.,临床应用用于各型高血压，重度高血压可合用利尿药、受体阻断药。不良反应一般反应鼻塞、口干、嗜睡等首剂效应部分病人首次给药出现严重体位性低血压，出现头痛、心悸、出汗、甚至晕厥等症状。避免方法：首次剂量减为0.5mg并在临睡前服用。,.,（五）去甲肾上腺素能神经末梢阻滞药,利舍平：抑制囊泡的再摄取功能,使囊泡空虚降压作用弱而持久不良反应多，现已少用（胃溃疡禁用）胍乙啶：抑制递质释放作用迅速、强大、持久易引起肾脑血流减少、水钠潴留及体位性低血压主要用于重症高血压,.,（六）其他,钾通道开放药：米诺地尔、尼可地尔肾素抑制药：雷米克林非选择性内皮素受体阻断药：波生坦增加前列环素合成药：沙克太宁阻断5-HT2A受体药：酮色林,.,神经调节：交感神经系统,体液调节：肾素-血管紧张素-醛固酮系统,可乐定,莫索尼定,樟磺咪芬,利舍平,胍乙啶,普萘洛尔,1哌唑嗪,肼屈嗪,硝普钠,硝苯地平,.,治疗高血压的常用药物：,A利尿药,B钙拮抗剂,BACEI,B受体阻断药,直接扩张血管药C,a受体阻断药C,中枢性交感神经抑制药C,.,根据病情特点选用药物：,对于轻、中度高血压患者，首选单药治疗，用A或B均可。用药后如血压仍大于140/90mmHg者，则二联用药，一般选A+B或B+C，常用利尿药以对抗其他降压药的水钠潴留；受体阻断药与C类药合用，目的是抑制反射性肾素增多；ACEI可抑制利尿药对