硝酸酯在心血管疾病中的应用

硝酸酯在心血管疾病中的应用,2016-10-14,硝酸酯类药物在临床上广泛存在的问题,适应症掌握不严格：对非冠心病的胸疼、胸闷患者静点硝酸酯类药物用药方法不正确：静点硝酸酯联合口服其他硝酸酯长效剂型，此外还临时舌下含服硝酸甘油；或者同一患者不断加量剂型选择不合理：应用药理学不合理的静脉5-单硝酸制剂对耐药重视不够：头疼和低血压：血压正常的“胸闷”患者口服硝酸酯有可能出现低血压或者剧烈头疼现象，临床医师不太注意相互作用：硝酸酯类药物不能与5-磷酸二酯酶抑制剂联合使用；硝酸甘油联合肝素会降低肝素的相互作用助溶剂与潜溶剂的影响：,药理学,目录,1,临床用途,2,不良反应,3,耐药、助溶剂等相关问题,4,简史,1768年WilliamHeberder首次描述了心绞痛症状1847年合成炸药-硝酸甘油1867年首次应用亚硝酸异戊酯吸入治疗心绞痛1879年WilliamMurrell首次应用硝酸甘油治疗心绞痛（Lancet杂志）1918年首次用于心绞痛诊断1950年增加预防心绞痛发作的适应症1987年发现此类药物是通过释放NO来介导药理学作用1999年德国柏林举行“硝酸酯120年临床应用纪念”大会。,今天硝酸酯仍然是治疗ACS、心衰等疾病疗效可靠的重要药物,硝酸酯类药物的分类,硝酸甘油（NTG）二硝酸异山梨酯（ISDN）-消心痛、异舒吉单硝酸异山梨酯（ISMN）-依姆多、鲁南欣康、异乐啶,硝酸酯的作用机制:外源性的NO供体,容量血管扩张：-回心血量下降-心室容积下降-左心室灌注压、收缩压下降-心室壁张力下降（心肌需氧量的决定因素）-心肌前负荷下降,心肌氧需求量,硝酸酯剂量依赖性的血管舒张效应,冠脉输送血管扩张：-有利于血液向缺血区的流动，增加灌注与供氧-扩张侧枝血管-有利于血液经侧枝更多地分流至缺血区-避免“窃血”现象,血液重分布改善缺血区灌注,阻力小动脉扩张:-心脏后负荷下降-心肌氧需求量进一步下降（MVO2）伴随的负效应-反射性心动过速和心肌收缩力增加-增加氧耗量,系统收缩压局部血管阻力,硝酸酯：剂量依赖性的血管舒张效应,小剂量：大的容量血管（静脉）扩张，LVEDP中剂量：大的传输动脉扩张（心外膜下冠状A）大剂量：阻力小动脉扩张BP,AbramsJ,AmHeartJ,110;216-24,1985,硝酸酯血液动力学效应,平滑肌细胞舒张扩张血管,降低前负荷,降低后负荷,血管阻力,冠脉痉挛,抑制心脏输出阻力t,PCP/PAP,心室舒张末压,舒张张力,冠脉血流,心输出量,静脉,扩张静脉容量血管,小动脉,扩张外周阻力血管,冠状血管,扩张冠状血管,最佳O2平衡,O2消耗,O2供应,PCP=PulmonarycapillarypressurePAP=Pulmonaryarterialpressure,O2供应,PCP=PulmonarycapillarypressurePAP=Pulmonaryarterialpressure,常用药物特点硝酸甘油,1）易吸收，生物利用度高（80%）；肝脏首过效应严重（10-12h第二天7:00-11:00-15:00-19:00-7:005-ISMN短效剂型（bid）:两次给药间隔7h或8h第一天间隔14h第二天7:00-13:00-7:00,如何克服硝酸酯类药物的耐药性,硝酸酯注射剂耐药与合理用药,避免持续时间过长静脉硝酸酯类药物应用是为了迅速控制心肌缺血、稳定血流动力学，改善症状，一旦病情稳定，应逐渐减少用量，过渡到口服药物控制。控制心肌缺血时，一般病情稳定后12-24h逐渐停用；控制心衰时，一般在病情稳定后24-48h逐渐停用；控制血压时，一旦血压控制达到靶目标，口服药物起效时，即可停用。,给药间期：-“反跳性心绞痛”-“反跳性血管痉挛收缩”给药次数过多且不均衡，难于长期坚持,偏心给药法的不足之处,助溶剂5硝酸酯药物为脂溶性药物，需要有机溶剂作为助溶剂或稳定剂，如：酒精、丙二醇等才可以制成针剂溶液。渗透压注射剂的质量要求：渗透压要与血浆渗透压相等或接近.供静脉注射的大剂量注射剂还应具有等张性。,常用硝酸酯注射液的制剂特点,理想的硝酸酯制剂特点,将高脂溶性的ISDN在不加入任何助溶剂的条件下生产成稳定的水性针剂,等张溶液,无助溶剂（乙醇、丙二醇）,不必稀释直接给药对血管壁刺激性小,高品质无颗粒污染高质量包装（先进的密封系统）吸附少,高渗透性乳酸性酸中毒中枢神经系统抑制溶血局部静脉炎呼吸心脏毒副反应对已有肝、肾功能损害（减退）以及醇和醛脱氢酶呈减少患者更易造成严重不良反应与后果,助溶剂丙二醇具有不可忽视的潜在危险,助溶剂丙二醇具有不可忽视的潜在危险,1985-1988年间Demey及其合作者报导静脉滴注含有丙二醇的硝酸甘油制剂可引起:高渗不良反应、溶血、乳酸性酸中毒及中枢神经功能障碍Fligner报导局部应用含丙二醇磺胺嘧啶银于烧伤病员，透皮吸收使血中丙二醇峰浓度高于1059ug/ml，高渗造成不良反应，患者尚出现呼吸心跳停止Keiner报导五名接受含有丙二醇静脉药物治疗时，35份血清样本及8份脑脊液样本中丙二醇浓度分别为6-711ug/ml和11-599ug/ml，其代谢后致乳酸性酸中毒,助溶剂酒精的弊端,硝酸甘油针剂是硝酸甘油的无水酒精溶液5,头孢类抗生素目前是临床上应用十分广泛的一类抗生素需要特别强调的是，如果在使用头孢类抗生素期间或停药2周内饮酒及服用含有乙醇的药物，就会出现腹痛、恶心、呕吐、头痛、头晕、胸闷、面色潮红、视物不清，甚至出现血压下降、呼吸困难、神志不清、心力衰竭、惊厥、脑出血、心肌和肝肾损害等症状，这很可能是头孢类药物与酒精反应所致的“双硫仑样反应”。甲硝唑类、呋喃唑酮、酮康唑、磺胺类、奥美拉唑、双胍类以及磺脲类降糖药等药物也可以引起类似反应，应用这些药物时也应避免使用含酒精的食品和药品主要由于酒精的代谢物乙醛的氧化受到抑制，而使血液中的乙醛浓度升高所致，导致乙醛中毒,酒精与药物的相互作用,小结,1、不同的硝酸酯类药物药代动力学、制剂特点、应用方法、相互作用等不同1。2、硝酸酯类药物剂量依赖的扩张静脉、小动脉以及扩冠1。3、临床的适用症：冠心病、急性心衰/慢性心衰急性加重期、高血压和围手术期1。4、5-单硝酸异山梨酯口服吸收迅速完全、静脉制剂无药代动力学优势，无临床应用价值1、2。5、注意硝酸酯类药物的相互作用：磷酸二酯酶抑制剂、肝素2。6、使用硝酸酯类静脉注射剂，注意酒精、丙二醇等潜溶剂的潜在危险及相互作用。7、硝酸