药品研发趋势及注册管理动向-李眉

浅析新药研发趋势及药品注册审评最新动向,李眉中国医学科学院医药生物技术研究所,中国新药研发的趋势药品注册审评工作的新动向,一.中国新药研发的趋势,趋势之一,全球药物创新投资力度继续保持快速增长全球批准上市新药增速放缓中国医药工业发展势头良好,2004-2009年间，全球药品研发费用复合增长率达6.52%。全球药物创新投资主要来自欧美等发达国家，一些原创型制药公司新药研发投入甚至超过公司销售额的20。截至2008年美国制药研发投入已经连续增长了逾26个年头。生物药品研究公司在新药和疫苗上的研发投入创造了652亿美元的新纪录，与2007年相比新增投入20亿美元。,欧盟大力鼓励本国制药企业投资新药研发-2002年英国成立制药工业竞争协调委员会吸引新药研发投资;-2004年法国政府采取措施保护制药企业等，出资20亿欧元(合31亿美元)促进新药研发;2009年5月，欧盟宣布了首批l5项致力于克服“药物研发流程中研究瓶颈”的欧洲创新药物行动。15个项目研究为期5年,获得经费共计2.46亿欧元，其中欧盟资助经费1.I亿欧元，欧洲制药工业提供经费1.36亿欧元。,全,20062008年全球批准上市新药种类与数量分布,2009年全球批准上市新药,2009年全球首次上市的新活性物质（NASs）有25个（只包括新化学实体或生物制剂，不包括新配方和大流行流感疫苗），比2008年减少20%。虽然全球新药上市增速放缓，但抗癌药物、糖尿病药物新品涌现，制药企业并未放慢研发的脚步。,2010年全球批准上市新药,新分子实体:15个新生物制品:9个其中:-遗传病治疗药:4个-抗肿瘤药:3个-抗感染药:3个-心血管治疗药:3个-免疫治疗药:3个-内分泌与代谢药物:3个-中枢神经系统药物:2个-呼吸系统药物:1个-眼科用药:1个-疫苗:1个,20002009年中国医药工业发展情况10年间,我国七大类医药工业总产值保持快速增长,从2000年的1834亿元增长到2009年的10048亿元,中国医药工业赢利水平稳步提高,Top10pharmaceuticalmarketsworld-wide1996-2010,Source:BCGChinaReport,2000Top10,2005Top10,2010Top10,Germany,1996Top11,Italy,US,Japan,France,UK,Brazil,Spain,Canada,SKorea,China,20,10,91,52,18,8.2,8.4,6.0,4.3,4.5,4.3,Germany,UK,US,Japan,France,China,Italy,Brazil,Spain,Canada,17,11,150,58,17,11,6.0,4.3,4.5,Germany,UK,US,Japan,France,China,Italy,Brazil,Spain,Canada,24,16,262,65,21,14,15,10,9.8,10,Germany,China,US,Japan,France,Italy,UK,Canada,Brazil,Spain,37,24,466,81,28,23,24,17,15,16,EstimatedmarketsizeforprescriptionandOTCdrugs(US$bn),Ranking,3,5,1,2,4,7,6,8,10,9,11,2010年中国有望成为世界第五大医药市场,6.8,中国新药研究的发展十一五期间:,实施“重大新药创制”科技重大专项30个创新药物、10个大品种改造以市场需求为导向自主创新为动力平台建设为支撑新药创制为目的国家和企业均加大了药品研究领域的科技投入,我国医药体系创新将实现三大突破：-自主研制的创新药物走向国际-部分单元技术平台实现与发达国家互认-整体布局上基本形成国家药物创新体系,十二五期间:,我国创新药物研发的总体目标-将突出培育战略性新兴产业和自主创新的特点，突出提高国家核心竞争力。,将在若干关键技术上力争取得突破：,-力争在药物缓释和控释技术上取得重大突破，大幅度提高药物的有效性和安全性-务必把生物技术产品的发展作为重中之重，大分子化合物、蛋白药物、人源化单抗、干细胞技术是国际创新药物领域的重点方向-力争在新化合物库、中药成分库、种质资源库、数据库的建设，新化合物的合成与改造等方面取得重大突破-在中药安全性以及复方药物的作用机理方面取得重大突破,趋势之二,新药研发竞争激烈，研发投入不断增加极低的临床前成功率（5个/5000-10000个）极低的药品上市率（1个/5000-10000个）从研发到上市约需8-12年的时间每个药品的平均研发费用约8亿美元药品研发所面临的上市审查愈加严厉每10个上市的药物，只有3个能够赢利大量专利药到期的压力,制约我国医药产业发展的主要问题,自主创新水平低,新药结构比重低,趋势之三.SFDA推出一系列加强药品注册管理的重要举措,新修订的药品注册管理法（局令第28号）,新修订办法的核心,核心鼓励创新、严格审评、规范研发强调-创新性、优越性、一致性强化真实性、准确性、完整性突出公开性、公正性、公平性概括:创新药新仿制药同改剂型优研究工作实,完善药品注册法规体系建设,新修订办法配套文件中药注册管理补充规定(22条)药品注册现场核查管理办法(六章55条)药品注册特殊审批管理规定(22条)药品技术转让注册管理规(四章26条),药物临床试验伦理审查工作指导原则药用原辅材料登记备案管理规定药品标准管理办法药物临床试验生物样本分析实验室管理规定药物期临床试验管理指导原则药物临床试验中严重不良事件报告与监测管理规定,健全药物研究技术指导原则体系,规范药品研发行为，提升研发整体水平“ICH”、FDA等指导原则的引入应对药物全球同步开发，推进药品注册国际互认及标准协调工作结合监管中发现的问题,不断提高对药品安全性的要求,药品研究技术指导原则,正式发布：79个化学药品：30个（另5个征求意见）中药：12个（另1个征求意见）生物制品：26个综合学科：6个一般原则：5个,结合监管中发现的问题,为提高对药品安全性的要求,2008年结合过渡期品种的审评,相继发布的技术要求和指导原则:-化学药品注射剂基本技术要求-多组分生化药注射剂基本技术要求-已上市化学药品变更研究的技术指导原则-已上市中药变更研究的技术指导原则,国外参考指导原则,药审中心第一批国外参考指导原则上网公告（2009-09-25）全部为美国FDA发布的指导原则（含草案）,共计45个，-与创新药研发相关的指导原则28个-与仿制药研发相关的指导原则15个-与审评质量管理相关的指导原则2个,药审中心第二批国外参考指导原则上网公告（2010-01-27）均为美国FDA发布的指导原则（含草案）,共计51个-原料及制备工艺相关指导原则1个-不同治疗领域指导原则34个-临床药理学及相关内容11个-临床研究进程中相关内容2个-管理程序3个,药审中心第三批国外参考指导原则上网公告（2010-11-10）均为美国FDA或欧盟发布的指导原则（含草案），共50个-不同治疗领域指导原则37个-临床研究进程中相关内容9个-与制剂相关的指导原则3个-管理程序方面1个,加强药品研究过程的监督管理,一是加强和完善药品注册现场核查二是开展GLP/GCP认证工作三是开展药物临床试验电子监管试点四是开展了药品注册申请人管理制度、药物研究机构分级分类管理模式及药品研究监管信息系统建设等专题研究工作，探索药品研究监管的新模式。,加强中药、民族药的监管,研究制定天然药物研究技术指导原则研究起草加强中药民族药管理的若干意见做好中药品种保护相关管理工作,2009年药品注册申请受理情况,(一)注册申请受理总体情况2009年药品注册申请受理总量为6428件，其中，境内申请5128件，包括2336件新申请和2792件补充申请；境外申请1300件，包括新申请614件和补充申请686件。,表1药品注册申请受理情况,附:2005年至2009年药品注册申请受理量比较,(二)批准生产上市情况,2009年，按照新的药品注册管理办法规定，审评并批准了新药、改剂型、仿制药及进口药品注册申请共计792件，其中，化药批准上市药品548件，占80%；中药92件，占14%，且与以往相比批准数量明显降低；生物制品38件，占6%。批准境内生产药品678件，占全年批准生产上市药品的86%，进口药品114件，占14%。,表2批准生产上市的药品,(三)批准药品临床研究情况,全年共计批准1105个药品进入临床试验，其中境内申请785个，境外申请320个。批准了13个（1.1类）化药新化合物、1个（1类）中药新有效单体和48个中药新处方（6类）进入临床试验。,表3批准进入临床试验的药物,2009年批准的1类新药,2010年药品注册申请受理情况,药品注册申请受理总量共计6294件，与2009年受理量基本相当。其中，新注册申请为3066个，补充申请为3228个。国内注册申请约占受理总量的80%，进口申请约占20%。化学药品注册申请数量占受理总量的80%以上，中药约10%，生物制品约8%。,2010年药品新注册受理情况表,2010年药品新注册受理情况表注：括号内数据为化合物数量，其他以受理号计,2010年药品补充申请受理情况表,2010年药品批准生产上市情况,2010年，共批准药品注册申请1000件。其中批准境内药品注册申请886件，批准进口114件。批准上市药品中，化学药品数量仍居首位，占全年批准上市药品的88.9%，其次为中药，生物制品最少。与2009年相比较，2010年批准总数量增加26.2%，主要是由于化学药品仿制药批准数量的增加。,2010年批准生产的药品情况,2009年与2010年批准生产的药品对比,2010年批准生产的化学药品新药分布,2010年批准药物临床研究情况,注：以受理号计,与2009年相比，2010年批准进入临床研究的化学药品和生物制品均有所增加，批准进入临床研究的药物总数也有所增加。2010年，共批准32个全新化合物进入临床研究，批准了158件国际多中心临床研究申请。,2011年1-6月药品注册申请受理情况,新申请3359个（按受理号计），同比增长10；在新申报项目中，新药（含创新药）占38%左右，仿制药占52%左右，改剂型占10%左右；受理号与化合物比例由前几年的61降到目前的21。审评情况：审评中心送到SFDA进行审批的申请为1879件。新药申请批准率65.7%；仿制申请批准率73.6%；补充申请批准率66.6%；进口申请批准率69.9%；进口再注册批准率19.9%；复审纠错率18%。,上述数据显示：-药品注册申报数量明显下降，特别是仿制药申报量大幅下降；-创新药和新药占批准总数的比例明显提高，-不批准率明显增高。结果表明：药品注册申报更加趋于理性，低水平重复现象明显减少，药品研发秩序逐步恢复正常，新办法实施基本实现预期目标，取得显著成效。,二.药品注册审评工作的新动向,注意:四大动向-强调结合临床需求,把握选题、立项的合理性;-强化“过程控制”与“质量源于设计”理念的引入;-研究探索建立我国仿制药注册审评管理的配套制度-跟踪国际前沿质量控制的信息,致力于药品标准的提高,动向之一.强调结合临床需求把握选题、立项的合理性,注意把握-创新药选题立项的基本思路,创新药研发目的-解决未满足的临床需求,例.CDE“新药申报与审评技术”论文创新药物研发中的立题问题与临床研究原则,创新药的立题,步骤一:调研-未满足的临床需求1)对威胁生命的严重疾病,现有药物尚存在疗效和安全性问题2)罕见疾病,尚无治疗药物3)一般疾病,尚无治疗有效治疗药物;已有药物的疗效不理想或存在安全性问题;已有药物本身有缺陷,用药依从性差4)影响患者预后的其他问题5)新发现的疾病6)对发病机制的新认识,可能需要治疗学的革命性改变,步骤二:确立-研发创新药的目标1)优效:对于某种疾病已有一种或多种治疗药物有一定疗效,但疗效不强须研发优效新药基于新理论的创新药的研发目标多为优效.2)非劣效:创新药的总体疗效优于安慰剂并与已上市的疗效肯定的药物相近(非劣效),也是可以接受的.3)有效:对个别罕见病、威胁生命的难治性疾病以及某些新认识的疾病,可能尚无有效的治疗药物上市.此时,药物研发的目标可定为“有效”.这种“有效”是相对于安慰剂而言的.,4)作用机制互补:研发与现有药物作用机制互补的新药,在临床上用于联合用药,以增强治疗效果和减少不良反应.5)增加临床用药的顺应性(依从性)-药物半衰期短,需每日多次给药-血药浓度波动大,引起明显的不良反应;-慢性病,需长期给药,仅有注射剂;-精神或神经疾病患者的认知功能降低-,创新药立题中存在的主要问题,误区一：没有以临床需求为导向误区二：没有考虑到临床需求的动态变化误区三：缺乏对目标市场的全面了解,误区一.没有以临床需求为导向,目前创新药物开发最大的误区：过多关注化学物质的创新,忽视临床应用价值。即没有针对临床需要解决的某个或某些具体问题进行研发。注意:如果一个治疗领域已有疗效突出、安全性好、价廉、易获的多种药物，创新药物应尽量避免选择这个适应症。,误区二.没有考虑到临床需求的动态变化,注意：从目前的创新药审评技术要求和监管要求的趋势来看，未来一个创新药物在上市前的总的研发周期平均为1015年；1015年间疾病谱的变化、临床治疗手段的变化可能很大，需要全面考虑。结论：需要对未来1015年后的疾病谱的变化趋势、临床用药情况变化趋势做出前瞻性的预测，尽量避免开发未来会迅速萎缩的适应症市场。,2010年发病率最高的疾病,疾病谱的变化，造就医药市场新天地,老年病,富贵病,高死亡率疾病,生活质量下降,早老性痴呆，帕金森病，黄斑变性，前列腺病,高血脂，高血压，糖尿病，肥胖,肿瘤，致命性感染,精神疾病，绝经期疾病，勃起功能障碍,误区三：缺乏对目标市场的全面了解,简单的追求常见病、大病种忽略了：-常见病、大病种虽然市场规模大，但竞争品种过多，可能已有多个垄断地位的产品。对一新品种来讲，除非在疗效等方面有明显的临床优势，否则有效市场未必大；-某些缝隙市场，属于“小领域、高增长”市场，品种缺乏，反倒市场机会更大。,还要专注:目标适应症就诊率如何？产品定位如何？市场如何细分?市场独占性如何?已有治疗手段的疗效与安全性如何？已有治疗手段的治疗费用如何？目标患者对费用的敏感度如何？,注意把握-仿制药选题立项的基本思路,例.CDE“新药申报与审评技术”论文仿制“已在国外上市化学药品”过程中的需要特别关注的问题,误导:已在国外上市已在国内上市-成为产品的立题依据成了“基本安全、有效”的代名词,关注之一:已批准该药品上市的国家(地区)以及上市的年代-由于药品研发水平,审评标准的不均衡性,不同国家批准药品上市的条件有可能存在很大的差异;-早年研发的药品,其获准生产上市的支持性数据可能不足,特别是在未实施GLP、GCP前,研究数据的科学性、规范性、可靠性较差;,例1.富马酸XXXX注射液咪唑类缺血性脑血管疾病改善药，可改善脑功能，抑制脑梗死形成；改善脑缺血后的脑电波及恢复锥体束功能1991年在韩国上市仅有1篇文献报道,例2.注射用头孢XX一代头孢,对各种革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌有良好的疗效,用于呼吸系统、泌尿系统、胃肠道感染及妇科、腹膜、皮肤、软组织和整形外科感染的治疗。德国某公司于1979年研发成功后八十年代末仅在韩国及东南亚等国上市,关注之二:支持国外上市药品的临床研究数据需要进行全面的资料查询:-原创公司-药理毒理研究资料-药理作用机制研究资料-该药品上市前、后的临床研究资料,包括药代动力学、药效学、量效关系、疗效和安全性的临床研究数据,特别是符合GCP要求的随机、对照临床试验资料,包括安慰剂对照试验、阳性对照试验的研究结果,统计分析问题,安全、有效性的结论,注意:-个案报道-小样本量的临床观察-专家报告不能作为药品是否安全、有效的支持资料,专注之三:适应症问题-全面了解适应症应获得国外上市药品的说明书;-明确临床治疗地位需通过多种途径方式,全面了解有关适应症的现有治疗药物临床研究的发展趋势或方向,目前临床认可及优先推荐的药物;-进行优势比较应与同适应症的现有治疗药物进行全面的比较,了解仿制药品有何优势和特点,是否能满足临床的某中需求,明确研发的价值;,实例1.注射用盐酸米诺环素上市于上世纪70年代初;不良反应发生率高(11.783.3%);作为治疗某些感染的“孤儿药”:仅在口服剂量无法达到或不能耐受时肠外使用,避免快速给药目前,在已有较多安全、高效抗感染药物供选择,部分国家该品种已撤市的情况下,再仿制的必要性?,实例2.CDE电子刊物,含氟氯西林等抗生素复方制剂技术评价的相关考虑氟氯西林钠阿莫西林(1:1)胶囊原研:意大利ESSETI公司进口注册证号为X930045有粉针剂（0.5g和1.0g）和胶囊（250mg和500mg）二种剂型收载于英国药典,氟氯西林钠/阿莫西林复方制剂在开发初期的立题依据：氟氯西林钠-耐酸耐酶，可杀灭产-内酰胺酶金黄色葡萄球菌等革兰阳性菌；阿莫西林-广谱青霉素，对多数革兰阳性菌及某些革兰阴性菌有抗菌作用。二者组成复方为利用氟氯西林杀灭产-内酰胺酶细菌的作用以及阿莫西林较为广泛的抗菌谱，旨在氟氯西林抑制-内酰胺酶的基础上充分发挥阿莫西林的抗菌活性。,因国内外抗生素多年临床使用和其他原因的变迁-革兰阳性球菌中已出现氟氯西林钠的耐药菌株，故该品抑酶活性远不如现有常用的-内酰胺酶抑制剂高。自从国际上开发出-内酰胺酶抑制剂（如克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦）后，氟氯西林和青霉素类抗生素组成的复方更已成为临床非主流处方。,CDE审评的结论:,1、对于仿制国内外已上市品种的注册申请-药学方面应参考国内外新版药典中收载的质量标准，对申报药品及其使用的原料药进行全面详细的质量研究；尽可能与原研品种进行杂质和制剂学特性的对比研究。临床方面应充分调研该品种的上市背景和目前的临床使用情况，以作为研发依据。临床试验不宜简单套用注册分类3或注册分类6的要求，而应针对组方立题和品种特点设计合理的临床试验方案，如：（1）入选标准应有明确规定，如病种的选择，应根据组方特点决定是否为产-内酰胺酶细菌引起感染的病例。（2）对照药：建议选择目前临床广泛应用、公认有效的抗菌特点类似药物作为对照药。（3）疗效分析：因抗菌药物主要反映致病菌导致感染的疗效情况，故建议在ITT和PP分析基础上，需进一步分析有细菌学证据人群的疗效。为该组方的临床实际适用范围和治疗价值的评价提供数据支持。,2.对于已完成临床试验或已上市的品种，将根据其前期研究情况，以适宜的方式告知申请人继续开展相关临床研究，为后续评价提供信息。3.在该类复方制剂的临床适用范围、治疗价值和组方合理性的评价数据尚不十分充分的情况下，根据药品注册管理办法和相关审评原则，不支持目前继续开发该类复方的新剂型和新规格。,关注之四:被仿产品的研发动态随着临床用药时间的延长;暴露人群的增加;后续临床试验的进一步发展;重点观察:-无明显疗效-较大的毒性-撤市,例.CDE电子刊物,羟乙基淀粉系列产品研究中需关注的问题（一）-立题方面的问题羟乙基淀粉是目前临床应用广泛的血容量扩容剂，临床上主要用于失血性、创伤性、感染性和中毒性休克等治疗。羟乙基淀粉制剂至今已经历了三代产品：第一代-羟乙基淀粉40/羟乙基淀粉20第二代-羟乙基淀粉200/0.5第三代-羟乙基淀粉130/0.4,表.三代产品主要参数,羟乙基淀粉40/羟乙基淀粉20存在的问题:,1.半衰期很长。烧伤等患者在应用后，药物在组织间隙存留时间长，组织渗透压长时间处于高渗而造成组织水肿长时间存在，导致一系列问题如感染、局部微循环障碍等；2.大量使用易造成肾功能损害；3.变态反应发生率较高；4.抑制凝血功能等。CDE审评的结论:在当前已有更为安全有效的产品的情况下，羟乙基淀粉40/羟乙基淀粉20制剂已经不适宜继续在临床使用。请研究单位在进行相关产品研究开发时慎重考虑。,动向之二.强化“过程控制”与“质量源于设计”理念的引入,药品的生命周期管理,药品生命周期的风险管理,风险管理应用于药品生命周期的各阶段用最小的管理成本获取最大的监管效果,风险评估,风险控制,风险交流,（药品研发注册）,（药品生产）,（药品使用）,FDA在非专利药的政策法规与技术要求中关于“质量源于设计”的倡议,QbD模式：在最初确定研发目标时就强化全盘设计的理念，通过系统的设计，预估出生产产品的质量，并严格生产过程以达到预期的药品质量。,QbD包括了以下步骤-,注意:在药品设计与研制中突出全程控制,质量源于设计:通盘考虑、筛选优化、放大验证、确定目标-药品及工艺过程控制:科学可行的制备工艺(GMP、SOP);有效的中间体的质量控制方法检验控制:药品质量标准(检验验证,终端控制),对新药研发与申报的影响,存在的主要问题:1)在研发过程中不够重视物料性质和工艺研究（特别是中试规模）2)申报资料中工艺研究的资料非常简单，无严格的控制参数，参数为点非范围，缺乏耐受性和粗放度3)放大生产时未对工艺进行一系列的优化4)难以保证大生产的药品质量与研发初期一致5)导致分析方法与质量标准可能不再适用于实际生产的产品申报资料与实际处方工艺不一致,实例1.CDE“药品技术审评论坛”,从杂质谱分析入手，强化异烟肼原料药生产过程控制的基本思路异烟肼一线抗结核药物。列入WHO预认证项目目录。其原料药收载于CP、BP/EP、USP等国际药典中。,4-氰基吡啶的合成路线,异烟肼的合成路线,关注之一:工艺杂质分析,(1)起始原料引入的杂质-未反应完的4-甲基吡啶-混杂在4-甲基吡啶中的3-甲基吡啶-氨氧化产生的3-氰基吡啶,(2)水解反应步骤产生的杂质-未反应完的起始原料:4-氰基吡啶-反应副产物:异烟酸-3-氰基吡啶水解产生:烟酰胺,(3)缩合反应步骤产生的杂质,-异烟酰胺水解产生:异烟酸-未反应的中间体:异烟酰胺-反应试剂:水合肼-烟酰胺和水合肼发生缩合反应产生:3-吡啶甲酰肼,关注之二:降解产物分析,(1)水解、氧化条件下，异烟肼降解生成:-异烟酸-异烟酰胺-肼(2)光照后产生的降解产物:-N-(4-吡啶羰基)异烟肼-亚乙基异烟肼-4-吡啶亚甲基异烟肼,异烟肼杂质列表,落脚点:加强过程控制,(一)起始原料的杂质控制(1)严格制订起始原料的质量标准重点控制可能引入的杂质:4-甲基吡啶、3-甲基吡啶、3-氰基吡啶(2)注意后续生产过程中对以上杂质及其转化产物的控制,(二)生产过程的控制(1)对关键工艺步骤的工艺参数进行控制关键工艺步骤-水解、缩合重要工艺参数-反应温度、反应时间(2)对关键中间体的质量进行控制关键中间体-异烟酰胺重点:异烟酸、4-氰基吡啶,(三)终产品的杂质控制重点:游离肼-TLC法(CP、EP/BP)异烟酰胺异烟酸光降解产物:N-(4-吡啶羰基)异烟肼异烟酸、异烟酰胺应作为已知杂质进行控制,HPLC法,实例2.CDE电子刊物多组分生化药-依诺肝素钠药学研究的基本要求,依诺肝素钠是一种低分子肝素钠盐，它通过对猪肠粘膜肝素的苄基酯衍生物进行碱解聚而获得。制备工艺-猪肠粘膜肝素肝素季铵盐肝素苄酯碱解聚酸中和醇沉淀精制脱色脱水干燥成品,增加:起始原料来源和质量的控制,-应严格按照多组分生化药注射剂技术审评基本要求，从动物源头开始:-控制源头（原材料），包括动物的种属、健康状况、饲养环境（封闭饲养）、年龄、采集时间和采集方法等-研究合宜的提取纯化方法，注意动物源性病毒的灭活工艺及验证。,制订原材料的质量标准注意:杂质控制指标要明确。除应符合EP7.0和中国药典2010年版二部肝素钠的质量要求外5，还应按照国家局国食药监办2008142号文关于进一步加强肝素钠药品质量检验工作的通知中的要求，采用经过充分验证的分析方法检测多硫酸软骨素，制定合理的限度指标，并提供测定结果。当肝素中含有过多高分子杂质，如硫酸软骨素、乙酰肝素或硫酸皮肤素等就会对肝素的解聚顺序等制备过程造成不利影响，而这些杂质可以硫酸皮肤素为指标性物质进行控制，含量应低于2.0%。,强化:工艺过程研究和验证,作为大分子多组分混和物类仿制药，在起始原料来源和质量控制之后，经过优化筛选的、固定的工艺过程也是产品质量恒定的决定性因素。所以本品的工艺研究和验证必须到位,并以最优的方式固化生产过程。,1）应对本品的生产路线、工艺参数等的选择提供充分的文献依据与试验依据，与文献不同的独创之处应重点详细说明并提供相关的研究数据。2）应提供详细完整的工艺描述，包括主要的生产设备。,3）对于生产路线中各步反应条件、物料配比、中间体、副产物、残留试剂的研究和过程控制等应有尽可能详细的摸索筛选，提供有效的监控方法与合理的质控指标，确定工艺关键步骤并提供工艺参数控制范围。工艺关键点:-肝素季铵盐制备时,铵盐试剂的选择及投料量配比;-肝素苄酯的制备中酯化程度的控制等，可通过测定肝素苄酯或酯化产生的苯甲醇的含量来进行监控等;-解聚的力度控制.确定解聚用碱浓度、温度、时间、物料比的范围和要求，以便监控产品的分子量及其分布、末端结构和生物活性的变化;-精制、脱色的方法选择，程度的控制等;,重视:质量的控制和管理,应与原研药进行全面的质量对比研究。对比最好在同实验室进行同时同法比较。也可通过考察3批仿制品的质量，然后与EP7.0标准对比来确定仿制品与被仿品的质量一致性。,重点-杂质谱研究包括各种条件强制降解试验。鉴于本品为多组分混合物，组分比例的恒定性是保证多组分混合物药物有效性与安全性恒定的前提，故建议进行组分组成相似度的研究与控制。选择的分析方法均应按中国药典2010年版二部附录“药品质量标准分析方法验证指导原则”要求分别进行定性、限度或定量分析的方法学验证。,注意:两个重要的质控指标-分子量与分子量分布-抗a因子与抗a因子活性测定应采用EP7.0已收载的方法，并参照生物制品质量控制分析方法验证技术一般原则进行方法学验证包括-线性、范围、重现性、精密度、耐用性等考察测定使用的标准品应与被仿制的依诺肝素钠具有同质性。,安全性研究:-过敏物质-降压物质-异常毒性等注意:因不同动物的敏感度不同，异常毒性试验应选取小鼠和豚鼠两种动物进行。,生化药物制备工艺控制的核心-全程控制即：从源头到终产品，工艺过程控制与质量控制相结合。,动向之三.研究探索建立我国仿制药注册审评管理的配套制度,配套制度:,对照药目录(listeddrugs,即“橙皮书”)制度原辅料主控文件管理(drugmasterfile,DMF)制度药品注册通用技术文件(CTD格式)基础数据库构建制度-辅料使用数据库-体外溶出度方法和体内生物等效性研究方法数据库-说明书数据库-期临床基地数据库,重点关注之一:2010年9月,SFDA:起草-药用原辅材料备案管理规定及其相关附件,并公开征求意见近期拟发布管理规定正文配套指导原则陆续发布给予较长时间的过渡期,国际上DMF制度状况,管理范围：原料药、辅料、药包材、化学中间体等，有些国家包括产品DMF管理方式：技术文档备案式管理，公开部分的信息供制剂企业选择原辅料时使用，非公开部分信息供药品当局在制剂审批和生产企业检查时使用管理特点：非强制性，自愿性质；不对DMF实施审查和批准；,国际DMF制度的特点,保护企业秘密，DMF分为公开部分和非公开部分，保护了企业的技术秘密提高审评效率，药品管理部门对多个原辅材料的制剂引用有了提高效率的手段，企业通过直接引用DMF数据，减少了技术资料的重复申报动态延伸监管，可以通过技术文档对供应链实施延伸监管责任界定明确，制剂生产企业是真正责任主体，并有供应商审计责任,建立我国DMF制度的目标,124,药用辅料DMF制度框架,第一章总则第二章基本要求第三章申报和受理第四章药品制剂与原辅料的链接审评第五章药用原辅料备案的变更第六章原辅材料备案信息的管理第七章附则,125,第一章总则,明确立法依据。药用辅料的两种管理方式：注册与DMF双轨制(新辅料和注射用辅料，属于高危品种)。凡用于在我国进行药品制剂注册申报的药用辅料必须进行备案。国家食品药品监督管理局负责药用辅料备案的组织协调和监督管理工作。省、自治区、直辖市药品监督管理部门负责本行政区域内药用辅料备案的形式审查和受理。国家食品药品监督管理局药品审评中心负责药用辅料备案数据管理系统的建立、维护和管理。,126,第二章基本要求,药用辅料备案的境内申请人应当是在中国境内合法登记并能独立承担民事责任的机构，境外申请人应当是境外合法厂商。药用辅料备案申请人应当是按照规定如实报送生产工艺、质量标准、工艺参数、质量指标等资料和电子文档。申报药品制剂注册的申请人应当对所使用的药用辅料生产企业的质量保证体系、生产过程和备案资料的内容等进行审计。药品辅料备案所报送的资料引用文献应当注明著作名称、刊物名称及卷、期、页等；未公开发表的文献资料应当提供资料所有者许可使用的证明文件。提交的资料中有外文资料的，应当按照要求提供中文译本。,127,第三章申报和受理,128,不同生产企业、同一生产企业的不同生产地点、同一生产地点的不同生产工艺的药用辅料应当分别进行备案申请。(与国外有区别，基本与药品理念相同，实质是监管要求)药用辅料生产企业应当对辅料的起始原料，包括化学中间体等生产质量保证体系和生产过程进行审计。省、自治区、直辖市药品监督管理部门、国家食品药品监督管理局药品受理服务中心应当在5个工作日内，对申报资料进行形式审查，符合要求的，出具药用辅料备案申请受理通知书，同时生成辅料备案号，并将申报资料和电子文档报送国家食品药品监督管理局药品审评中心；不符合要求的，出具辅料备案申请不予受理通知书，并说明理由。,第三章申报和受理,129,药用辅料的生产企业，按照药品注册管理办法申请注册的同时，应当向所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门报送药用辅料备案资料和电子文档。(目的是协调统一，为制剂链接做准备),第三章申报和受理,130,申报药品制剂注册引用的辅料应当是进行过备案的，申报药品制剂注册的申请人除按照规定提供相关资料外，还应当提供原辅料备案人出具的使用该备案资料的授权书和药用辅料备案情况表。国家食品药品监督管理局药品审评中心审评药品制剂时应当对制剂使用的辅料进行链接审评。必要时，可以对辅料材料保密部分的内容要求制剂申请人补充资料，并说明理由。,第四章药品制剂与原辅料的链接审评,131,国家食品药品监督管理局对于制剂及其辅料均符合要求的，批准制剂注册，发给制剂批准文号；同时药用辅料的DMF备案号予以激活。制剂及其辅料不符合要求的，不予批准制剂注册，发给审批意见通知书。尚未有药品制剂注册引用的辅料备案资料，国家食品药品监督管理局药品审评中心不予进行审评。,第四章药品制剂与原辅料的链接审评,132,变更已进行备案药用辅料的，应当提出变更申请。对可能影响产品质量的、已有制剂连接申报的辅料的变更申请，国家食品药品监督管理局药品审评中心应当进行审评，符合要求的，同意变更并将备案信息进行相应的变更。对于未曾连接制剂申报的辅料材料进行变更的，药审中心不予审评。,第五章药用原辅料备案的变更,133,药用辅料生产企业应当及时将变更的情况通知相关药品制剂生产企业。药品制剂生产企业应当及时了解所使用辅料在生产工艺、起始物料、质量指标等方面的变化，研究和评估辅料的变化对该制剂产生的影响，对可能影响制剂产品质量的，应当根据药品注册管理办法的要求提出相应补充申请，同时应当对变更后的辅料生产过程等进行审计。,第五章药用原辅料备案的变更,134,第六章原辅材料备案信息的管理,辅料备案资料由基本信息、公开部分、非公开部分和文档号构成(三个部分)。基本信息面向社会，公众可通过网络查询；公开部分信息，药品制剂生产企业可通过辅料生产企业授权以后在网上查询；非公开部分信息仅供药品监督管理部门审评连接和监督管理使用。辅料备案号分为境内备案号和境外备案号。,135,已经国家食品药品监督管理局批准注册、未经备案的辅料，应当在本规定颁布之日起2年内提出DMF申请。未在规定时间内申报的，与其链接的申报的药品制剂不予药品注册受理。药用辅料DMF连续35年内未被药品制剂注册引用的，国家食品药品监督管理部门将关闭该备案信息数据资料，注销备案号。关闭后的备案信息数据不得被药品制剂注册所引用。申请DMF时，申请人报送虚假申报资料的，药品监督管理部门对该申请不予受理或不予批准备案；已批准备案的，撤销该辅料备案数据信息，五年内不再受理该辅料的备案申请。,第六章原辅材料备案信息的管理,重点关注之二:中国药品注册通用技术文件SFDA-2010年5月5日发布了关于对CTD格式申报资料征求意见的函（食药监注函201086号）2010年9月30日正式发布化学药品CTD格式申报资料撰写要求（国食药监注2010387号）,2010年7月开始组织相关部门对EU和FDA的电子提交有关指南进行翻译整理工作在仿制药品种申报时率先采用征求意见后的CTD格式，并直接实现电子提交-药审中心已承办3期“格式化申报资料（CTD）及对研发和审评的相关要求”讲习班-药审中心召开CTD格式申报沟通交流会-药审中心启动CTD申报资料预审工作,CTD申报资料的特点,整体内容一致,但资料组织的逻辑顺序不同。以仿制制剂为例,两者申报资料中均涵盖制剂处方及工艺的研究、质量研究、质量标准、检验报告、原辅料来源及质量标准、稳定性研究等内容,但我国家现行申报资料撰写思路为首先提供研究过程,然后提供研究的结果,CTD文件要求先提供研究结果,再逐层提供研究过程来支持该结果。从评价的角度考虑,后者更符合评价逻辑。,整体内容一致,但体现的研究思路不同。我国现行申报资料要求是以研究事项进行划分,比如药学研究资料主要包括处方工艺、结构确证、质量研究和质量标准、稳定性研究内容。CTD文件是将质量控制的研究理念贯穿于整个资料的撰写当中,比如对于原料药的申报,首先要描述物料控制、关键步骤和中间体的控制、过程控制,其次结合工艺分析杂质行为,最后提供原料药的质量控制标准。两者相比,后者更能体现围绕质量控制开展研究的核心思路,也更吻合质量源于设计的理念。,CTD文件更好地发挥指导原则的作用,可以推进指导原则的实施力度。在SFDA注册司的指导下,药品审评中心于2003年7月启动了药物研究技术指导原则的起草与修订工作。但这些指导原则所产生的效益尚有很大的差距,特别是业界的关注、参与和应用显得明显不足。CTD申报文件中各项下均列明具体内容要求参见相关指导原则,这就以申报模版的形式固化了指导原则在药品研究开发中的应用,有助于改善目前我们国家指导原则执行不力的局面。,各资料的基本要求:综述资料应系统全面、重点突出，综述所作的研究工作,证明药品的质量确实是稳定、可控的申报资料为综述资料提供充足的文献与试验依据，包括具体的文献复印件及其译文、试验的实施过程及数据、图表与照片等,注意掌握-关键点,综述中关键点（1）,原料药制备工艺：研发过程、工艺变化情况及批次汇总表结构确证：杂质的定性研究与溯源质控：分析方法的验证与对照品的标定稳定性：样品情况、结果的表述,综述中关键点（2）,制剂处方工艺：研发过程、变化情况及批次汇总表（代表性批次）质量控制：放行标准、有关物质方法学验证应针对已知杂质、列明产品中可能含有的杂质、对照品的标定稳定性：上市后的承诺和方案、使用中产品稳定性、相容性试验,申报资料的关键点（1）,原料药制备工艺：物料与中间体质控方法的必要验证、关键起始原料的制备工艺、工艺验证的分类要求结构确证：杂质的结构确证与溯源包材：检验报告、选择依据、相容性研究,申报资料的关键点（2）,制剂处方工艺研究：与对照药品对比研究结果（包括f2相似因子的比较）、批分析汇总表、包材的相容性研究生产工艺：详略要求、主要设备的技术参数、大生产规模的要求（10倍量）、工艺验证的要求与内容稳定性：中试以上规模的样品、使用中的稳定性、上市后的稳定性承诺与方案,动向之四.跟踪国际前沿质量控制的信息致力于药品标准的提高,重点关注:新版药典对杂质控制的最新进展CDE对杂质研究的最新要求,2010版中国药典落实了2000个品种的标准提高,1.坚持科学、实用、规范的原则;2.坚持质量可控的原则-重点解决质量标准老化,标准对产品质量不可控的问题;3.坚持标准先进性的原则-淘汰落后的标准与工艺;4.坚持标准发展国际化的原则-注重新技术和新方法的应用,积极采用国外药品标准的先进方法;,2010年继续开展1676个药品标准的提高工作,重点是完成国家基本药物，包括民族药及中药注射剂等高风险品种的标准提高工作；拟将标准提高工作列入我局“十二五”规划，争取中央财政的继续支持，每年计划完成1000到2000个品种的标准提高，从而利用五到六年时间全面提升我们国家药品质量标准水平。配合医改工作和基本药物制度的实施，做好基本药物的质量保证。现已完成基本药物目录品种质量标准的评估，并根据评估结果制定了标准提高工作方案，力争于今年完成所有基本药物品种的标准提高和完善工作，切实提高基本药物质量。,2010年版与2005年版二部增修订情况比较表,2010年版与2005年版药典主要项目收载情况比对表,关注之一:引入杂质谱的概念,ImpurityProfile（杂质谱）:Adescriptionoftheidentifiedandunidentifiedimpuritiespresentinadrugsubstance.对存在于药品中所有已知杂质和未知杂质的总的描述。,杂质质控理念的变迁,纯度控制,杂质控制,杂质控制,杂质谱控制,第一次飞跃,第二次飞跃,杂质谱控制的基本要求-,杂质谱包括药物中所有杂质的种类、含量、来源及结构等信息。-通过杂质谱分析较为全面地掌握产品中杂质概貌（种类、含量、来源和结构等）；-有针对性地选择合适的分析方法，以确保杂质的有效检出和确认；-跟踪杂质谱对安全性试验或临床试验结果产生的影响，评估杂质的可接受水平；-结合规模化生产时杂质谱的变化，评估杂质安全性风险，确立安全的杂质控制水平。,原料药的杂质谱-原料药中该药物实体之外的任何成分：各种无机杂质来源：工艺设备、管路的表面材料的脱落和浸出。各个反应起始物和中间体引入不洁净的空间和包装材料引入各种有机杂质来源：各个反应起始物和中间体引入（包括有机残留溶剂）工艺合成的副产物降解物-因为时间或反应引起的药物分子的化学改变生成的杂质。-光照、温度、酸、碱、氧化或还原、水分、或者与辅料、容器接触反应产生的物质与包装材料产生的反应物,药物制剂的杂质谱-药物制剂中原料药及辅料化学实体之外的其他任何成分各种无机杂质来源：工艺设备的表面材料的脱落和浸出。各个原料药和辅料引入不洁净的空间和包装材料引入各种有机杂质来源：各个原料药和辅料引入不洁净的工艺设备引入（清场不干净）降解物：-因为时间或反应引起的药物分子的化学改变生成的杂质。-光照、温度、酸、碱、氧化或还原、水分、或者与辅料、容器接触反应产生的物质与包装材料产生的反应物,原料药和制剂控制杂质的各异,原料药主要应控制-合成工艺中的中间体和副产物，特别是后几步合成工艺中的降解物药物制剂主要应控制-降解物由原料药带入且随时间和环境的影响会不断增加的原料药的中间体和副产物与包装材料产生的反应物,关注之二:杂质检查方法,根据主成分及杂质的理化性质、化学结构、杂质的控制要求，采用适当手段将杂质的信号放大，易于辨认和定量。化合物结构特征、理化性质、剂型特征、工艺过程、标准要素、综合设计、严谨研究、规范验证专属、灵敏、准确、简捷。分析方法各有局限，注意不同原理分析方法间的相互补充和验证。化学药物杂质研究技术指导原则,杂质检查方法的科学、适用性是杂质控制的关键。在研究过程中应该高度关注:-该产品是否在ICH成员国药典有无收载-其检查方法与国内药典或已批准标准方法的差异-进行系统的比较研究和规范的方法学验证在此基础上，选择科学、适用、高效的检查方法。CDE电子刊物抗生素类药物杂质控制研究的技术要求,方法之一:杂质对照品的使用杂质检查:HPLC法、TLC法、GC法过去:主要采用主成分自身对照法现在:越来越多的标准中采用已知结构的化学杂质对照品法-或用于系统适用性试验-或用于杂质定位-或用于外标法测定该杂质的含量已知杂质与未知杂质区别控制,CDE发补实例1.枸橼酸铋雷尼替丁胶囊经审查,本品关物质检查采用TLC法,专属性及灵敏度较差,建议参照美国药典31版盐酸雷尼替丁原料药有关物质检查法,重新进行研究修订。,美国药典USP31版，雷尼替丁原料药有关物质检查方法采用的是HPLC法，杂质对照品法,9个已知杂质。,CDE发补实例2.苯磺酸氨氯地平/阿伐他汀钙片经审查,建议参照国外药典采用的混合杂质对照品法,对特定杂质及非特定杂质分别进行控制。,美国药典USP对7个已知降解产物单独控制了限度表.各降解产物的相对保留,2010版CP实例.阿奇霉素原料药杂质控制,近年，USP、EP、BP对阿奇霉素原料药有关物质控制越来越严格，成为目前杂质控制最为严格的化学药品之一。,各国药典阿奇霉素有关物质控制情况,欧洲药典6.0版（HPLC法）要求杂质总量不得过3.0%，同时规定杂质B2.0，杂质A、C、E、F、G、H、I、L、M、N、O、P0.5%，杂质D和J之和0.5，其它任一杂质0.2；BP07和08均收载原料药标准，BP07标准与EP6.0相同，BP08标准做了很大改进，测定方法由等度洗脱改为梯度洗脱，16种对照品定位，对照品外标法、杂质自身对照法和主成分自身对照法相结合，杂质定量的准确性更为可靠，限度不变；,USP30（2007年增补版）采用HPLC法UV检测和电化学检测两种方式检测有关物质，要求杂质总量不得过2.0%，同时规定四种特定杂质限度在不超过0.15%0.3%之间，其它任一杂质0.2；USP31更新了有关物质检查项，要求杂质总量不得过2.0%，同时规定九种特定杂质限度在不超过0.15%、0.15%、0.25%、0.30%、0.40%、0.50%之间，其它任一杂质0.20；CP2005版阿奇霉素标准仍采用TLC法控制有关物质