难治性细菌感染

难治性感染病例及其抗菌药物的选择,第四军医大学唐都医院衡 宇,,,内容,,致病菌明确：阅读药敏结果。致病菌不明确：经验判断致病菌及其可能的药敏情况,证据收集：症状、体征、实验室检查、各种辅助检查,抗感染药物的选择：各种抗感染药物的种类、作用机制及其特点。,Diagram,疾病诊断,感染致病菌,治疗,,常用抗感染药物的种类,-内酰胺类：青霉素类，头孢类，头霉素类，碳青霉烯类（氟）喹诺酮类氨基糖苷类大环内酯类林可霉素类糖肽类恶唑烷酮类磺胺类呋喃类-内酰胺酶抑制剂,,常用抗感染药物的作用机制及抗菌特点,-内酰胺类：影响细菌细胞壁合成，青霉素类：青霉素G、青霉素V、苯唑西林、氨苄西林、哌拉西林头孢类：一代、二代、三代、四代头霉素类：头孢西丁、头孢米诺、头孢美他醇碳青霉烯类：亚胺培南/西司他丁、美罗培南、帕尼培南单环类：氨曲南复合制剂：氨苄西林/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦,繁殖期杀菌剂,,常用抗感染药物的作用机制及抗菌特点,一代：头孢唑啉、头孢拉定、头孢克洛、头孢氨苄二代：头孢替安、头孢呋辛三代：头孢他啶、头孢哌酮、头孢曲松、头孢噻肟四代：头孢吡肟五代：Ceftobiprole,,常用抗感染药物的作用机制及抗菌特点,氟喹诺酮类：抑制DNA螺旋酶，繁殖期杀菌剂。一代：萘啶酸二代：吡哌酸三代：氟哌酸，氧氟沙星，环丙沙星，左氧沙星四代？：莫西沙星，曲伐沙星氨基糖苷类：抑制细菌蛋白质合成，静止期杀菌剂。庆大霉素，丁胺卡那霉素（阿米卡星），妥布霉素，奈替米星，依替米星,,常用抗感染药物的作用机制及抗菌特点,大环内酯类：抑制细菌蛋白质合成，生物膜破坏作用。快速抑菌剂。红霉素，罗红霉素，克拉霉素，阿奇霉素林可霉素类：抑制细菌蛋白质合成，快速抑菌剂。林可霉素，克林霉素糖肽类：抑制细菌细胞壁（膜）的合成。繁殖期杀菌剂。万古霉素，去甲万古霉素，替考拉宁,,常用抗感染药物的作用机制及抗菌特点,恶唑烷酮类：抑制细菌蛋白质合成，抑菌剂/杀菌剂。利奈唑胺（斯沃）磺胺类：干扰细菌的叶酸代射，使细菌的生长、繁殖受到抑制。慢效抑菌剂。复方磺胺甲基异恶唑，联磺甲氧苄胺嘧啶 呋喃类：研究中呋喃妥因,,常用抗感染药物的作用机制及抗菌特点,-内酰胺酶抑制剂舒巴坦：有抗菌作用他唑巴坦：无抗菌作用克拉维酸：无抗菌作用,,常用抗感染药物的作用机制及抗菌特点,青霉素G：窄谱，仅对G+球菌有效青霉素V：耐酸不耐酶氨苄西林、苯唑西林、哌拉西林：广谱，后者对铜绿假单胞菌有效头孢类：一代、二代、三代、四代、五代头霉素类：广谱，对ESBL稳定，对厌氧菌有效碳青霉烯类：广谱，对ESBL稳定，嗜麦芽耐药单环类：氨曲南窄谱，仅对G-菌有效,,常用抗感染药物的作用机制及抗菌特点,各代头孢菌素抗菌作用大致比较,,常用抗感染药物的作用机制及抗菌特点,氟喹诺酮类：广谱，对G+球菌和G-杆菌均有效，但诱导耐药能力强。氨基糖苷类：广谱，对G+球菌和G-杆菌均有效，对链球菌和肠球菌多无效，毒副作用明显。大环内酯类：窄谱，仅对G+球菌有效，具有破坏生物膜作用。林可霉素类：窄谱，仅对G+球菌有效，抗菌作用偏弱，对厌氧菌作用好。,,常用抗感染药物的作用机制及抗菌特点,糖肽类：窄谱，对耐药G+球菌效果显著。恶唑烷酮类：利奈唑胺（斯沃），窄谱，对耐药G+球菌效果显著，对链球菌为杀菌剂，对葡萄球菌为抑菌剂。磺胺类：广谱，使用少，敏感性较高。 呋喃类：呋喃妥因主要用于针对耐药G-菌尿路感染,,常见耐药菌耐药机制,-内酰胺类药物耐药 ：产生-内酰胺酶，AmpC酶，金属酶；青霉素结合蛋白（PBP）的作用位点改变或产生新的对内酰胺类抗生素不敏感的PBP；革兰阴性细菌外膜通透性降低主动外排系统将抗生素泵出胞外。生物膜喹诺酮类耐药： DNA螺旋酶和拓朴异构酶的改变；外膜渗透性降低药物泵出,,常见耐药菌耐药机制,氨基糖苷类耐药：氨基糖苷的修饰酶。大环内酯、林可霉素耐药：获得性耐药多见于核糖体靶位的改变及抗生素的灭活。金黄色葡萄球菌是由于红霉素、盐酸红霉素和叠氮红霉素能有效诱导甲基化酶的合成。链球菌的耐药同样也可通过诱导和重组获得；抗生素的活性泵出 。 糖肽类耐药：获得性耐药的主要表型是VanA和VanB,常见手术预防用抗菌药物表,常见手术预防用抗菌药物表,,什么是难治性感染病例？,感染部位：中枢神经系统骨关节心脏内膜血流导管相关性,难治性感染,耐药致病菌：肠杆菌科非发酵菌MRSA和MRSCNVRE,,感染部位,中枢神经系统感染：血脑屏障感染性心内膜炎：血流感染，瓣膜赘生物骨关节感染：骨髓及关节药物浓度导管相关性感染：微生物附着,,中枢神经系统感染,细菌性脑膜炎最常见，其他还有外伤或手术后的细菌感染。 80的细菌性脑膜炎由脑膜炎奈瑟菌，流感嗜血杆菌，肺炎链球菌三类细菌感染所致。较少见的致脑膜炎细菌有大肠埃希菌和克雷白杆菌。 中枢神经系统感染的难点在于药物对血脑屏障的穿透性。,,中枢神经系统细菌感染的药物选择,易透过血-脑屏障的常用药物：美洛西林、头孢咪诺、头孢曲松、磷霉素、磺胺、环丙沙星、呋喃妥因甲硝唑、替硝唑异烟肼、吡嗪酰胺、利福平氟胞嘧啶、氟康唑脑膜炎症时可透过血-脑屏障，脑脊液内药物浓度可达最小抑制浓度(MIC)的常用药物：青霉素、氨苄西林、阿莫西林、替卡西林、哌拉西林、头孢呋辛、头孢他啶、头孢唑肟、头孢噻肟、头孢西丁、头孢美唑、头孢吡肟、帕尼培南/倍他米隆、美洛培南、氨曲南、他唑巴坦、舒巴坦去甲万古霉素、氧氟沙星、乙胺丁醇,,中枢神经系统细菌感染的药物选择,不易透过血-脑屏障的药物：头孢唑林、头孢哌酮、亚胺培南/西司他丁、克拉维酸氨基糖苷类大环内酯类林可霉素类多黏菌素、四环素类替考拉宁、夫西地酸、两性霉素B、酮康唑、咪康唑、伊曲康唑,,感染性心内膜炎,按照起病急缓分为：1)急性细菌性心内膜炎；2)亚急性细菌性心内膜炎。按照病因分为：1)原发性心内膜炎；2)继发性心内膜炎：常在心血管手术（尤其是在心瓣膜修复术）后或血液透析术后发生。,,感染性心内膜炎,原发性细菌性心内膜炎的病原菌：1链球菌科细菌：草绿色链球菌，最常见。包括血链球菌，变异链球菌，中间型链球菌和缓症链球菌等；粪肠球菌；牛链球菌，在老年人、伴有胃肠道恶性肿瘤患者中较为常见；2金黄色葡萄球菌；3其它：较为少见的病原菌如肺炎球菌、淋球菌、革兰阴性杆菌、表皮葡萄球菌等。,,感染性心内膜炎,继发性细菌性心内膜炎的病原菌（心瓣膜术后患者）：早期(术后2个月内)发病者，以金葡菌、表皮葡萄球菌、需氧革兰阴性杆菌和念珠菌属为多见；迟缓(术后2-4个月以后)发病者，其病原菌与原发性感染性心内膜炎相仿，但其中表皮葡萄球菌较为多见。静脉注射毒品者则以铜绿假单胞菌、沙雷菌属等肠杆菌科细菌、念珠菌属等真菌为多见，也可为金葡菌、表皮葡萄球菌等革兰阳性菌。,,感染性心内膜炎,治愈本病的关键在于杀灭心内膜或心瓣膜赘生物中的病原菌。抗感染治疗的原则：1)应用杀菌剂，尽量不选择抑菌剂；2)选用两种具有协同作用的抗感染药物联合用药；3)剂量应比常规剂量大，以使组织内药物达到有效浓度，可测定血清杀菌滴度(1:16，至少1:8)；4)静脉给药；5)疗程宜长，一般为4-6周，必要时疗程应长达6-8周，以降低复发率；6)部分患者需配合外科手术治疗，更换已经成为感染灶的心内膜，以根除病原菌所致的赘生物；,,感染性心内膜炎时抗感染药物的选择,链球菌心内膜炎：(1)草绿色链球菌及牛链球菌心内膜炎： 青霉素为首选。 次选头孢噻吩或头孢唑林。 耐药菌或过敏患者可选用万古霉素。 疗程一般为4周。如系心瓣膜手术引起者，疗程应延长至6周。,,感染性心内膜炎时抗感染药物的选择,肠球菌心内膜炎：多数由粪肠球菌(E.faecalis)引起，偶可由屎肠球菌(E.faecium)、鸟肠球菌(E. avium)等引起。一般治疗：青霉素剂量每日2000万-3000万U，或氨苄西林每日12-16g，联合应用氨基糖苷类抗生素(如庆大霉素)。万古霉素。利奈唑胺对VRE有效。对氨苄西林敏感的VRE可联合应用氨基糖苷类抗生素治疗。疗程应为6-8周或以上。本病复发率(12.5%-40%)高。,,感染性心内膜炎时抗感染药物的选择,葡萄球菌心内膜炎：(1)金葡菌心内膜炎： 由于金葡菌对青霉素的耐药率已达90%以上，故首选治疗药物为耐酶青霉素类，如苯唑西林等，也可选用第一代头孢菌素如头孢唑林或头孢噻吩等。开始的2周可加用氨基糖苷类抗生素。 耐甲氧西林金葡菌(MRSA)，应选用万古霉素或替考拉宁，也可联合应用利福平。 上述治疗的疗程应6-8周或以上。,,感染性心内膜炎时抗感染药物的选择,(2)凝固酶阴性葡萄球菌心内膜炎：主要为表皮葡萄球菌，其它凝固酶阴性葡萄球菌少见。该菌对多种抗感染药物呈耐药现象。多发生于心瓣膜修复术后(PVE)的患者。在PVE心内膜炎患者中由表葡菌引起者占40%。 一般治疗：万古霉素联合利福平，或替考拉宁。必要时在开始治疗的2周内可联合应用万古霉素和氨基糖苷类抗生素（不推荐）。疗程应为6-8周或以上。 血培养提示凝固酶阴性葡萄球菌包括表葡，70%是污染菌。,,感染性心内膜炎时抗感染药物的选择,革兰阴性杆菌心内膜炎：在PVE早期发病患者中，心内膜炎以沙雷菌等肠杆菌科细菌或铜绿假单胞菌为主要的病原菌。首选药物：抗铜绿假单胞菌的广谱青霉素类，如哌拉西林与氨基糖苷类抗生素联合应用，也可选用头孢他啶。最好根据药物敏感试验结果选用药物，因为革兰阴性杆菌对抗感染药物的敏感性差距很大。疗程应在6-8周或以上。,,感染性心内膜炎时抗感染药物的选择,真菌性心内膜炎：念珠菌是真菌性心内膜炎的常见病原菌。原有细菌性(如金葡菌)心内膜炎的患者可伴发念珠菌性心内膜炎，预后不良。 首选治疗：两性霉素B与5-氟胞嘧啶联合应用。也可试用吡咯类抗真菌药物(如咪康唑或氟康唑静脉制剂、酮康唑)。疗程应6-8周或以上。 真菌性心内膜炎赘生物较大，复发率高。必要时应作瓣膜置换术，去除感染的瓣膜上的赘生物。,,感染性心内膜炎时抗感染药物的选择,在致病微生物不明时：急性者选用对金黄色葡萄球菌、链球菌和革兰阴性杆菌均有效的广谱药：萘夫西林，氨苄西林，加庆大霉素。亚急性者选用对包括肠球菌在内的大多数链球菌的抗生素：青霉素1000万-2000万U/24h，分6次静滴，或加庆大霉素(用法同上)。,,骨关节感染,病因学：急性感染性关节炎(占95%)可由细菌或病毒感染引起。(1)成年人最常见奈瑟淋球菌作为病原菌。(2)非淋球菌性关节炎多见 金黄色葡萄球菌(占45%)， 链球菌(占9%)， 革兰氏阴性菌如肠杆菌，绿脓杆菌(占40%)，沙雷杆菌(占5%)。,,骨关节感染,(3)金黄色葡萄球菌和B组链球菌感染多见于新生儿和2周岁以上的儿童。(4)关节感染厌氧菌常伴有兼性或需氧菌感染(5%10%)，如金黄色葡萄球菌，表皮链球菌和大肠杆菌。占优势的厌氧菌如痤疮丙酸杆菌，链球菌，梭状芽胞杆菌和拟杆菌会在关节修复，创伤或早先的手术中感染关节。,,骨关节感染,(5)人咬伤后引起的关节感染多由革兰氏阴性菌如B型链球菌，口腔厌氧菌(如梭状芽胞杆菌，链球菌，拟杆菌)引起。动物咬伤后引起的关节感染常为金黄色葡萄球菌或口腔菌丛。(6)HIV患者中关节感染常由金黄色葡萄球菌，链球菌，沙门菌引起。(7)有2/3的患者关节置换术后感染发生在1年以内。早期关节置换感染是单纯由金黄色葡萄球菌引起的占50%，混合感染占35%，革兰氏阴性菌感染占10%，厌氧菌感染占5%。,,骨关节感染的用药选择,对本病的治疗最主要是进行抗感染治疗：1、早期抗生素的选择需根据年龄，病史，关节外感染灶，并结合滑液的革兰氏染色结果确定。一旦得到培养结果和敏感性实验结果，应调整抗生素用药。2、在怀疑为非淋球菌的G+菌感染时，应首选半合成青霉素，头孢菌素，万古霉素(如果细菌耐药，如金黄葡萄球菌) 。疑为G-菌感染时，可用第三代头孢菌素和氨基糖苷类药物以非肠道给药的方式给药直至药敏试验有结果时。,,骨关节感染的用药选择,3、非肠道给药至出现明显疗效(约2周)，然后需口服维持剂量的抗生素约26周后临床症状会有改善。链球菌和嗜血杆菌感染2周即可根除。葡萄球菌感染至少需3周通常是6周或更长的时间，特别是有过关节炎病史的患者。4、除了应用抗生素，急性非淋球菌关节炎每天要至少一次抽取关节脓液，定时冲冼，关节内镜冲洗或关节手术清创。,,骨关节感染的用药选择,骨组织中能达到有效浓度的药物美洛西林、头孢拉定、头孢羟氨苄、头孢呋辛、头孢噻肟、头孢曲松、头孢哌酮、头孢他啶、头孢唑肟、氨曲南、亚胺培南/西司他丁、美洛培南林可霉素、克林霉素、磷霉素、甲硝唑、氧氟沙星、环丙沙星、培氟沙星。 氯唑西林（急性骨髓炎时能达到有效浓度）。,,导管相关感染,导管相关感染的概念导管病原菌定植：导管头部、皮下部分或导管接头处定量或半定量培养确认有微生物生长15 CFU导管相关感染包括： 出口部位感染； 隧道感染； 皮下囊感染； 导管相关血行感染。,,导管相关感染,最主要的病原体是G+菌。常见致病菌包括：凝固酶阴性葡萄球菌：表皮葡萄球菌占30%，金葡菌：13.4%，致死率8.2%肠球菌：VRE日益增加G-菌致死率0.7%，包括：铜绿假单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌鲍曼不动杆菌真菌常见：白色念珠菌：5.8%,,导管相关感染,导管相关感染的治疗：导管本身的处理：拔除或更换抗感染药物治疗： 经验性用药：病情程度、可能的病原菌、病原菌的流行病学特征 目标性用药：致病菌明确 导管相关血行感染严重并发症的处理,,导管相关感染,经验性用药：糖肽类抗生素首选；危重和免疫能力低下患者应覆盖G-菌，考虑耐药性问题，可选择碳青霉烯类、头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦目标性用药和疗程： 培养药敏结果 调整抗生素； 经验用药目标用药 疗程：一般情况好，拔管后2周；严重并发症，4-8周；真菌感染需要用药至临床症状消失或血培养转阴后2周。,,难治感染致病菌,革兰阴性杆菌尤其是肠杆菌科杆菌感染ESBLs（+）肠杆菌感染MRSA和MRSCoN铜绿假单胞菌不动杆菌肠球菌,,耐药机制,肠杆菌科杆菌：质粒介导广谱-内酰胺酶，水解广谱青霉素。染色体介导的头孢菌素酶，水解以头孢呋辛为代表的第二代耐广谱酶头孢菌素。ESBLs，水解第三代头孢菌素和单环类抗生素。 AmpC酶，水解第一、二、三代头孢菌素、单环类、头霉素类和常用酶抑制剂金属酶，水解多种抗生素，MDR，增加对碳青霉烯类的耐药性碳青霉烯酶，水解所有的-内酰胺类包括碳青酶烯类抗生素、-内酰胺/酶抑制剂改变外膜通透性，流出泵生物膜,,耐药机制,,耐药机制,MRSA和MRSCoN:细菌内膜诱导产生一种特殊的青霉素结合蛋白PBP2a，对抗生素低亲和力。改变外膜通透性流出泵-内酰胺酶,,耐药机制,铜绿假单胞菌：主动外排系统外膜通透性降低-内酰胺酶：AmpC酶、金属酶PBP亲和力改变生物被膜,,耐药机制,不动杆菌鲍曼不动杆菌 70% 约翰逊不动杆菌 5%鲁菲不动杆菌 4%溶血性不动杆菌 2%耐药机制主动外排系统外膜通透性降低-内酰胺酶：碳青霉烯酶，金属酶,,耐药机制,肠球菌包括屎肠球菌与粪肠球菌：VanA与VanB基因介导的耐药性VanA介导对万古霉素和替考拉宁高度耐药VanB介导对万古霉素不同水平耐药，对替考拉宁敏感,,抗感染治疗选择,非浓度依赖性抗生素抗生素的抗菌作用与药物浓度关系不密切，而与抗生素浓度维持在细菌MIC之上有关。临床用药目的在于维持药物浓度在细菌MIC之上一定时间。一般为40%给药间歇以上。这类药物有：-内酰胺类、红霉素、克拉霉素、可林霉素、恶唑烷酮,,抗感染治疗选择,浓度依赖性抗生素抗生素的抗菌作用与药物浓度关系密切，药物的抗菌活性随药物浓度增加而增加。临床用药目的在于使抗菌药物浓度Cmax/MIC 10。这类药物有：氟喹诺酮类，氨基糖苷类、甲硝唑、两性霉素B。,,抗生素PK/PD参数,T(h),Con.,Cmax/MIC,AUC0-24/MIC （AUIC）,MIC,TMIC,Sub-MIC、PAE,AUCMIC/MIC,抗感染治疗选择,,抗菌药物药效学与药代动力学分类,,抗感染治疗选择,肠杆菌科杆菌：产广谱-内酰胺酶：水解广谱青霉素，可选择二代头孢菌素，喹诺酮类药物或氨基糖苷类药物。产头孢菌素酶：水解二代头孢，可选用三代以上头孢菌素或与酶抑制剂制成的复合制剂，喹诺酮类药物或氨基糖苷类药物。产ESBLs：水解青霉素、头孢菌素和氨曲南，可选择碳青酶烯类抗生素，-内酰胺/酶抑制剂，头霉素类抗生素，氨基糖苷类抗生素。 产AmpC酶：水解一、二、三代头孢菌素、单环类、头霉素类和酶抑制剂，可选用四代头孢菌素和碳青霉烯类。产碳青霉烯酶：MDR，选择头孢哌酮/舒巴坦与敏感抗生素合用。生物膜：大环内酯类,,抗感染治疗选择,MRSA和MRSCoN：首选糖肽类抗生素，包括万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁次选利奈唑胺、夫西地酸、利福霉素、ceftobiprole,,抗感染治疗选择,铜绿假单胞菌：哌拉西林或头孢他啶碳青霉烯类：亚胺培南、美洛培南、帕尼培南加酶抑制剂药物：头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林/克拉维酸喹诺酮类（环丙沙星，左氧沙星，检测敏感性）抗假单胞菌氨基糖苷类抗生素：阿米卡星、妥布霉素、奈替米星,,抗感染治疗选择,多重耐药不动杆菌：产碳青霉烯酶：对于耐亚胺培南的鲍曼不动杆菌，抗菌活性较好的有阿米卡星、米诺环素、头孢哌酮/舒巴坦。 临床应用米诺环素与头孢哌酮/舒巴坦联合治疗具有良好疗效。,,抗感染治疗选择,ATS和IDSA发布的成人医院获得性肺炎，呼吸机相关肺炎和医疗机构相关肺炎处理指南2005年版指出：“舒巴坦对不动杆菌属有直接的抗菌活性”“如果确实存在不动杆菌属，那么活性最强的药物有舒巴坦”,Guidelines for the Management of