甲状腺激素与抗甲状腺药物

甲状腺激素及抗甲状腺药物Thyroid hormones and antithyroid drugs,滨州医学院药理学教研室,甲状腺激素：四碘甲状腺原氨酸:甲状腺素（T4）三碘甲状腺原氨酸（T3）,第一节 甲状腺激素第二节 抗甲状腺药物第三节 促甲状腺激素 促甲状腺释放激素,常见的甲状腺疾病：,1、呆小病(cretinism)2、粘液性水肿,垂体或甲状腺功能减退症,3、单纯性甲状腺肿(simple goiter) （缺碘T3.T4TSH）,4、甲状腺机能亢进症（Graves病）,呆小病,甲状腺肿Goiter,粘液性水肿,粘液性水肿,甲状腺机能亢进,第一节 甲状腺激素,T3 三碘甲状腺原氨酸 每日释放量1530ugT4 四碘甲状腺原氨酸 即甲状腺素（thyroxine） 每日释放量7090ug,构效关系,1、两个苯环相互垂直，环有带羧基的侧链，环有羟基，维持活性的基本结构：2、环第3、5位的碘参与和受体结合，环5位碘妨碍和受体结合3、环5位脱碘变为活性更强T34、环第5位脱碘变为无活性的反向T3,Structure-activity relationship,1,2,3,4,5,6,1,2,3,4,5,6,1,2,3,4,5,6,1,2,3,4,5,6,1,2,3,4,5,6,1,2,3,4,5,6,T4,环5位脱碘,T3,环5位脱碘,rT3,甲状腺激素合成、贮存、分泌与调节合成: 1、碘的摄取(iodine trapping) active transport 2、碘的活化 peroxidase(过氧化物酶) (oxidation of iodine) 3、酪氨酸碘化 (iodination of tyrosyl groups) 4、耦联 peroxidase (过氧化物酶) (formation of T4 and T3 from MIT and DIT ),【甲状腺激素合成、贮存、释放】,胃肠I-,血液I-,I-,过氧化酶,Io,TG,Tyr,碘化,MIT,DIT,缩合,MIT+DIT,DIT+DIT,T3,T4,TG,腺泡腔,贮存,合成,释放,活化,蛋白水解酶,T3,T4,血液,MIT 一碘酪氨酸DIT 二碘酪氨酸TG 甲状腺球蛋白,1、碘摄取 通过碘泵,2、碘的活化：碘化物,活化碘I+,3、酪氨酸碘化： I+,MITDIT,4、耦联：,MITDIT,T3,2DIT,T4,过氧化酶,贮存：T3T4结合在(thyroglobulin,TG) 上，贮存在腺泡腔内的胶质中。,释放：,T3-TGT4-TG,蛋白水解酶,释放T3T4入血,分泌量：T4占90%外周36%T4经脱碘酶变为T3,生物活性T3T4 (约5倍),分泌调节：,下丘脑,TRH,垂体前叶,TSH,甲状腺,T3T4,负反馈调节,T3T4TSH,体内过程,吸收：可口服，生物利用度T3T4 (90%95%,50%70%)分布：蛋白结合率（PPBR高99%）T4T3 T3游离量为T4 10倍 T3作用快而强维持时间短 T4、T3易通过胎盘和乳汁。代谢：肝、肾中脱碘，结合。肾排出 可通过胎盘和进入乳汁,生理、药理作用,1、维持正常生长发育 小儿T3、T4呆小病。 新生儿呼吸窘迫综合征 成人甲状腺功能粘液性水肿。2、促进代谢和增加产热。,3、神经系统及心血管效应,T3、T4能使机体对儿茶酚胺类的反应性，受体数目增加。 神经过敏、烦躁、震颤、心率、 心排出量、Bp,甲状腺功能亢进面容,作用机制,通过甲状腺激素受体（TR）介导1、基因作用 与核受体结合，启动基因转录 加速蛋白质和酶的合成。 T3受体（ T3的亲和力为T4 的10倍） 饥饿、营养不良、肥胖、糖尿病 T3受体,2、非基因作用： 与细胞膜受体结合 增加GS、aa摄入 与线粒体受体结合 影响能量代谢,临床应用,1、呆小病 2、粘液性水肿 腺垂体功能低下者,先用GCS，再用甲状腺制剂,粘液性水肿昏迷者立即注射T3,3、单纯性甲状腺肿,无明显原因者4、T3抑制试验 鉴别诊断 摄碘率与对照值比较 下降50%以上为单纯性甲状腺肿 下降小于50%为甲亢。,第二节 抗甲状腺药物 (antithyroid drug),硫脲类碘及碘化物放射性碘受体阻断药,一、硫脲类,咪唑类:甲巯咪唑（thiamazole,他巴唑） 卡比马唑（carbimazole,甲亢平）硫氧嘧啶类:甲硫氧嘧啶(methlthyiouracil) 丙硫氧嘧啶(propylthiouracil),药理作用,一、抑制甲状腺激素合成 机制：抑制过氧化酶 抑制活化、碘化及耦联,特点：1. 对已合成无效 2.起效慢 3.长期应用反馈性TSH 4.丙硫氧嘧啶抑制T4转化为T3 二、免疫抑制作用 轻度抑制免疫球蛋白生成 甲状腺刺激性免疫球蛋白(thyroid stimulating immunolobulin,TSI),体内过程,通过胎盘，乳汁分泌。 孕妇、哺乳期禁用。,临床应用,1、甲亢的内科治疗轻症、不宜手术、不宜131I治疗者2、甲亢术前准备 硫脲类碘剂3、甲状腺危象 大量碘剂、硫脲类辅助 （选用丙硫氧嘧啶）,不良反应,1、过敏反应 最常见2、消化系统反应 黄疸性肝炎罕见3、粒细胞缺乏症 最严重 注意4、甲状腺肿5、甲状腺功能减退,禁忌症：结节性甲状腺肿合并甲亢甲状腺癌妊娠、哺乳,二、碘及碘化物,复方碘溶液（卢戈氏液），碘化钾/钠药理作用1.小剂量碘合成甲状腺激素的原料2.大剂量碘抗甲状腺作用,抗甲状腺机制,1）抑制T3、T4释放（抑制谷胱甘肽还原酶GSH使TG对蛋白水解酶不敏感）2）拮抗TSH作用3）大剂量碘抑制过氧化物酶 T3T4 Wolff-Chaikoff效应，,特点：快而强，但有时限性，腺泡细胞内碘离子浓度高到一定程度，摄碘自动降低。,临床应用,1、小剂量的碘：预防单纯性甲状腺肿。2、大剂量的碘：1）甲亢的手术前准备 拮抗TSH促进腺体增生作用 腺体缩小，血管减少，质地变韧，利于手术。 2）甲状腺危象的治疗,不良反应,1、一般反应2、过敏反应3、诱发甲状腺功能紊乱,药理作用,三 放射性碘 131I,131I,射线 99% 2mm 辐射损伤,射线,体外测得，用于甲状腺功能测定,临床应用,1、甲亢治疗,1）不宜手术或手术后复发2）硫脲类无效或过敏者,甲亢：摄碘率、摄碘高峰前移。,2、甲状腺功能测定,禁忌症20岁以下、妊娠、哺乳、肾功不良甲状腺危象、重症浸润性突眼症,四 受体阻断药,甲亢、甲状腺危象和术前准备机制：1、阻断R 控制交感兴奋症状2、适当减少甲状腺激素的分泌3、抑制T4转变为T3,第三节 促甲状腺激素与 促甲状腺释放激素,1、TSH试验 鉴别甲状腺功能减退病变