重组人生长激素在儿科临床的应用ppt课件

重组人生长激素在儿科临床的应用,1,生长激素在儿科临床的应用,2020/5/1,重组人生长激素在儿科临床的应用,2,生长激素发展史,1956年从人垂体中分离和提纯GH(phGH)1958-1985年美国至少有8000名儿童接受这种GH治疗1985年报道60名GH治疗后患致命的退行性神经疾病（Creutzfeldt-Jakob病）禁用体外重组人生长激素合成成功hGH的大量临床应用成为可能1985年-全球逾20万患者接受治疗,2020/5/1,重组人生长激素在儿科临床的应用,3,FDA批准生长激素适应症,1985年儿童生长激素缺乏症（GHD）1993年慢性肾功能不全肾移植前生长不足1996年HIV感染相关性衰竭综合征1996年Turner综合征身材矮小1997年成人GHD替代治疗2000年Prader-Willi综合征（PWS）生长不足2001年小于胎龄儿（SGA）持续矮小2003年特发性矮身材（ISS）2003年短肠综合征（SBS）2006年SHOX基因缺失但不伴GHD的患儿,2020/5/1,重组人生长激素在儿科临床的应用,4,儿童的正常生长,儿童生长发育分三个阶段1.生长快速期：生后第一年25cm生后第二年1012cm2.生长稳定期：212岁平均每年57cm身高(cm)=年龄7+753.青春期生长加速期：持续23年男孩：2528cm女孩：2325cm,2020/5/1,重组人生长激素在儿科临床的应用,5,身高预测方法,临床粗略预测法（靶身高TH）男孩身高（父亲身高母亲身高13）/27cm2女孩身高（父亲身高母亲身高13）/26cm骨龄预测法相对准确但复杂如最终身高能达到TH57cm内认为生长正常,重组人生长激素在儿科临床的应用,6,重组人生长激素在儿科临床的应用,7,重组人生长激素在儿科临床的应用,8,重组人生长激素在儿科临床的应用,9,矮小的病因,非内分泌性：家族性、特发性、体质性发育延迟、营养不良生长激素缺陷垂体发育异常生长激素缺陷（GHD)、生长激素释放激素缺陷、生长激素受体缺陷aron综合征胰岛素样生长因子I（IGF-I）缺陷颅脑损伤、脑浸润病变其他：小于胎龄儿（SGA）、染色体畸变（Turner）、骨骼发育障碍（软骨发育不全）、慢性系统性疾病（肾衰）、性早熟等,2020/5/1,重组人生长激素在儿科临床的应用,10,GHD主要病因,遗传性GH-1基因突变GHRH受体突变pit-1、prop-1突变先天性GHRH缺乏结构缺陷视-隔发育不良胼骶体发育不良单-中切牙前脑无裂畸形宫内感染,获得性中枢神经系统肿瘤颅咽管瘤生殖细胞瘤胶质瘤组织细胞增多症颅脑放射治疗后颅脑外伤中枢神经系统炎性病变或肉芽肿暂时性社会心理性侏儒体质性生长发育延迟营养缺乏性生长迟缓特发性,2020/5/1,重组人生长激素在儿科临床的应用,11,2020/5/1,重组人生长激素在儿科临床的应用,12,2020/5/1,重组人生长激素在儿科临床的应用,13,鉴别诊断,生长激素缺乏（GHD）特发性矮小（ISS）小于胎龄儿（SGA）Turner综合征Prader-Willi综合征体质性生长和发育延迟软骨发育不良,2020/5/1,重组人生长激素在儿科临床的应用,14,导致儿童矮身材的重要原因大部分为特发性下丘脑、垂体功能障碍小部分为继发性5%为GH基因缺陷所致第一个被FDA批准可用GH治疗的疾病,生长激素缺乏症(GHD),2020/5/1,重组人生长激素在儿科临床的应用,15,GHD诊断标准,身高低于同年龄同性别正常儿童平均身高2SD以上或第3百分位呈均称性矮小身高年增长率5cm或身高增长率SDS-1在两种生长激素刺激试验中GH峰值10g/L除外慢性肝肾疾病，甲状腺功能减低，糖尿病等骨龄落后2年或以上,2020/5/1,重组人生长激素在儿科临床的应用,16,GHD诊断,生长激素刺激试验：完全缺乏，部分缺乏GH-IGF1轴功能测定IGF-1，IGFBP-324hGH分泌谱测定尿GH测定,重组人生长激素在儿科临床的应用,17,GH-IGF-I轴功能测定,血GH测定,GH缺乏常用筛查试验,重组人生长激素在儿科临床的应用,18,GH-IGF-I轴功能测定,血GH测定,GH缺乏常用确诊试验,2020/5/1,重组人生长激素在儿科临床的应用,19,实验诊断缺乏“金”标准,GH刺激试验的准确性及可重复性还存在很多缺陷不同的药物刺激试验中GH峰值的变化很大同一药物刺激后结果的可重复性欠佳Taconic等对49例矮小身材儿分别进行两次精氨酸和L-多巴刺激试验精氨酸刺激试验变异系数66%89%L-多巴刺激试验变异系数86%检测方法对试验结果有影响Mauras对13例正常儿童进行刺激试验，诊断阈值为7g/L放射免疫法结果4/9例为GHD酶联免疫法6/13免疫功能性GH检测为11/13TassoniP,etalJChinEndocrineMetab,1990,71:230-234CacciariE,etalJChinEndocrineMetab,1994,79:1633-1669,2020/5/1,重组人生长激素在儿科临床的应用,20,其他辅助实验诊断,刺激试验结合血IGF-1和IGFBP-3水平IGF-1和IGFBP-3主要受GH的调节血水平相对稳定，无明显的脉冲式分泌和昼夜节律变化GH自然分泌量和尿GH来判断内源性GH分泌状况儿童夜间12h/24h血清GH浓度较刺激试验更准确反映GH自然分泌评价可通过24h内每间隔2030min采血检测GH分泌但比较费时，繁琐，临床上不易开展昼夜尿GH分泌量与血中GH水平正相关可反映血GH水平，结果能反映内源GH分泌情况但每日或每夜排出GH量不恒定，应连续收集几天晨尿来测定取均值,2020/5/1,重组人生长激素在儿科临床的应用,21,建议GH剂量0.170.33mg/kg.d或0.070.14IU/kg.d此剂量大于生理需要量疗效第1、2年身高增长率1012cm/年第3年至以后78cm/年终身高终身高SDS在-1-2之间未治疗SDS在-4-6之间,GH治疗,2020/5/1,重组人生长激素在儿科临床的应用,22,存在个体差异治疗开始年龄治疗开始越早效果越好GH剂量和疗效疗效具有剂量依赖性，大剂量GH更能促进身高的增加遗传靶身高(TH)性发育开始时身高SDS第1年身高增长率,影响疗效的因素,2020/5/1,重组人生长激素在儿科临床的应用,23,GHD治疗,处于青春期的矮身材GHD方案一大剂量GH，建议剂量0.150.2IU/kg.d方案二联合应用促性腺激素释放激素类似物(GnRHa),随机对照试验显示GnRHa联合GH治疗3年后最终身高SDS为-1.3单用GH者身高SDS为-2.7,2020/5/1,重组人生长激素在儿科临床的应用,24,注射用重组人生长激素(rhGH)注册临床试验,入选标准：1419岁未进入青春发育期者；2身高低于同年龄、同性别正常儿童相应身高标准曲线的-2SD；3骨龄低于实足年龄2岁以上；4增高速率5cm/年（治疗前观察身高至少半年，每3月测定一次身高，此计算其增高速率）；5二种药物激发生长激素试验测得GH峰值均AGA7倍,2020/5/1,重组人生长激素在儿科临床的应用,46,GH治疗前的随访,如果3岁以后仍有持续性身材矮小则难以实现追赶生长，建议由儿科内分泌医生随访骨龄并非预防身高的可靠指标，需进行矮身材的相关检查诊断SGA并不排除同时有GHDGH治疗前是否需GH刺激试验存在争议多数SGA自发分泌的GH处于低水平，血IGF-1水平也较低,2020/5/1,重组人生长激素在儿科临床的应用,47,GH治疗小于胎龄儿矮小儿童期临床试验,入选标准：临床诊断为小于胎龄儿患者年龄4岁，女6岁、男7岁，性别不限；青春期前(TannerI期)出生后两年内没有实现生长追赶入组时身高低于同年龄同性别儿童的-2SDS身高生长速率低于5cm/年一年内任一项生长激素激发试验中，血清生长激素峰浓度10g/L骨龄年龄1糖调节功能正常出生胎龄37周从未接受过生长激素治疗受试者及其监护人均签署知情同意书,2020/5/1,重组人生长激素在儿科临床的应用,48,SGA的rhGH治疗,目的初级目标:促进青春期前线性生长,使身高在儿童早期正常化二级目标:儿童晚期（青春期）保持正常身高终级目标:达到正常成人身高,2020/5/1,重组人生长激素在儿科临床的应用,49,SGA矮身材rhGH的治疗指征,美国FDA的治疗指征出生体重和（或）身长低于同胎龄平均值-2SD2岁时未能实现追赶生长，身高低于同年龄，同性别儿童正常均值-2SD没有其他明显限制生长的因素存在欧洲EMEA的治疗指征2岁时未能实现追赶生长，身高低于同年龄，同性别儿童正常均值-2.5SD遗传靶身高低于-1SD,重组人生长激素在儿科临床的应用,50,SGA的rhGH治疗,rhGH剂量主张剂量个体化SGA病因多样,矮身材发生机制不同存在剂量依赖效应剂量越大,促生长效果越好推荐剂量LWPES指南推荐剂量:50-70g/kg.d(0.15-0.21IU/kg.d)FDA批准剂量:70g/kg.d（0.21IU/kg.d或0.48mg/kg.w）EMEA批准剂量:0.035mg/kg.d(约0.1IU/kg.d),重组人生长激素在儿科临床的应用,51,Prader-willi综合征,由于父源性印迹SNRPN基因和其他一些基因的缺失引起的一种综合征临床表现胎儿期活动减少肥胖肌张力低下智力发育障碍矮身材、手脚短小低促性腺素性功能减退,2020/5/1,重组人生长激素在儿科临床的应用,52,糖原累积病（glycogenstoragedisease,GSD）,是一组由于先天性酶缺陷所导致的糖代谢障碍疾病有12型，以型最多见，因缺乏葡萄糖-6-磷酸酶所致型与、型以肝脏病变为主、型则以肌肉组织受损为主除型为X-连锁隐性遗传外，其余均为常染色体隐性遗传病,重组人生长激素在儿科临床的应用,53,粘多糖病(mucopolysacharidosis，MPS),由于溶酶体中某些酶的缺乏使不同的酸性粘多糖不能完全降解，在各种组织沉积而引起的不完全相同的一组疾病。以骨骼的病变为主，还可累及中枢神经系统、心血管系统以及肝、脾、关节、肌腱、皮肤等根据临床表现和酶缺陷，MPS可分为等6级，其中型已改称为H/S型每型又有若干亚型除型为性连锁隐性遗传外，其余均为常染色体隐性遗传病,2020/5/1,重组人生长激素在儿科临床的应用,54,粘多糖病的诊断,筛查试验：甲苯胺蓝呈色法，也可用醋酸纤维薄膜电泳来区分尿中排出的粘多糖类型，并协助分型各型MPS的确切诊断需测定白细胞或皮肤成纤维细胞特异酶的活性,2020/5/1,重组人生长激素在儿科临床的应用,55,粘多糖病：丑陋面容：头大、头型异常、骨骼畸形：下肢畸形、脊柱畸形矮小：智力障碍：,2020/5/1,重组人生长激素在儿科临床的应用,56,软骨发育不全(achondroplasia,ACH),属于软骨化骨缺陷而膜性化骨正常的一种发育异常，为常染色体显性遗传出生时即有明显的身材矮小主要为四肢短，特别是上臂和大腿最为明显，而躯干正常特殊面容，如头大，面宽，前额突出，鼻梁扁平胸廓扁平，肋缘外翻腹部前突，臀部后翘手短而宽，下肢弯曲，步态摇摆智力和性发育正常,重组人生长激素在儿科临床的应用,57,软骨发育不良：头大、前额突出,2020/5/1,重组人生长激素在儿科临床的应用,58,2020/5/1,重组人生长激素在儿科临床的应用,59,成骨不全（osteogenesisimperfecta）,以反复多发性骨折和骨畸形为特点先天性成骨不全（重型）迟发型成骨不全（轻型）,先天性成骨不全：骨折始于胎儿或新生儿期患儿身矮，肢体粗短，伴多种骨畸形常因颅内出血致宫内死亡或早年夭折,2020/5/1,重组人生长激素在儿科临床的应用,60,迟发型成骨不全特点：,出生后一年出现骨折和骨骼畸形，常伴短齿，龋齿，脊椎侧凸，胸廓畸形，弯肋，驼背，短颈，下颌前突常有蓝色巩膜部分有传导性或神经性耳聋患儿生长激素激发试验和血清IGF-1水平正常X线片可见多外病理性骨折，骨折后的畸形愈合,2020/5/1,重组人生长激素在儿科临床的应用,61,慢性肾功能衰竭(CRF),长期慢性肾功能衰竭可严重影响患者的生长发育大剂量的生长激素可以改善患儿的终身高38名青春期前的CRF患儿的随机对照研究给予GH治疗身高SDS可以增加1.4而未治疗者在观察期间身高SDS反而下降0.6,HaffnerD,etal.NEnglJMed.2000,343:923-930MyersSE,etalEurJPediatr,1999,158:245-149,2020/5/1,重组人生长激素在儿科临床的应用,62,性早熟与矮小,重组人生长激素在儿科临床的应用,63,中枢性性早熟,诊断依据第二性征提前出现：女童8岁，男童9岁前血清促性腺激素水平升高达青春期水平：促性腺激素基础值，如LH5.0IU/L示性腺轴已发动GnRH激发试验：GnRH2.5g/kg,100g/m2,iv,0,30,60min采血LH峰值F12IU/L，男性25IU/L,LH峰值/基值3，LH/FSH峰值比值0.61(RIA)，性腺增大：女孩B超显示子宫增大，卵巢内见到卵泡(卵巢容积1ml，任一侧卵巢内直径4mm的卵泡数达到4个以上)。男孩睾丸容积4ml，并进行性增大线性生长加速骨龄提前，超过实际年龄1岁以上血清性激素水平升高至青春期水平,中枢性（真性）性早熟诊治指南中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组中华儿科杂志。2007，45：426-7。,2020/5/1,重组人生长激素在儿科临床的应用,64,rhGH联合应用GnRHa,GnRHa抑制性腺发育，降低性激素水平延缓骨骺融合改善患者终身高延长rhGH治疗时间,重组人生长激素在儿科临床的应用,65,GnRHa+GH治疗,PasquinoAM,JCEM,1999,81:948-51;KampGA,JCEM,1991,72,301-7;DiMartino-NardiJ,JCEM,1991,73:902-6;Sklar,CA,JCEM,1991,73:734-8;VoltaC.ACTABIOMED,2005;76;73-78.,临床现象：部分CPP患儿在GnRHa治疗第1-3年，GV明显降低（如第3百分位数）。机制：(1)GHIGF-I轴：如GH脉冲分泌幅度下降；IGFBP-3/IGF-1比率异常游离IGF-1下降；刺激或自发的GH分泌下降等。但G