妊娠期合理用药

妊娠期合理用药 -,患者女，26岁，护士 因“孕25周，高热伴咳嗽咳痰3天”妇儿医院抗感染无好转转入我院； 查体：T：39C，P：126次/分，R：28次/分，血压126/56mmHg，鼻导 管吸氧皮氧90%,两肺呼吸音粗，心律齐，心音强，腹隆如孕月。胎心监护基本正常。 辅助检查：血常规提示白细胞正常，胸片少量渗出。 考虑：呼吸道感染？病毒？ 患者本人要求保胎。 治疗如何进行？,2,病 例,20世纪60年代初，德、加、日、欧洲、澳洲等17国妇女孕早期使用反应停治疗妊娠剧吐，导致畸胎。全部长骨缺损，如无臂和腿。,回顾国内外严重事件,反应停（Thalidomide，沙利度胺）事件,孕激素事件1950年美霍普金斯大学医院妇产科和内分泌（儿科）发现不少女婴，女童外生殖器男性化，医生以为是阴阳人，直到青春期时女性特征明显，手术探查发现，内分泌系统为女性。经调查发现600多名畸形女婴的母亲在妊娠期均使用过孕激素（主要是炔诺酮）保胎有关。,回顾国内外严重事件,20世纪90年代统计，我国由于药物致聋、致哑儿童达180万人，药物致聋占60%，约100万人，并每年以2-4万增，原因主要是抗生素致聋，氨基甙素（包括庆大、卡那霉素等）占80%，新霉素滴耳冲洗伤口也可致耳聋，红霉素，万古霉素、多粘菌素、阿斯匹林等可发生耳毒性。,回顾国内外严重事件,随着优生医学的发展，药物对胎儿的危害越来越引起人们的重视； 由于不断对药物引起胎儿畸形的报道，人们对孕期用药产生恐惧；甚至需要用药时也不肯用药，以致加重病情，对母儿产生危害。,孕期用药恐惧,大多数药物都能从母体通过胎盘转运给胎儿，也能从胎儿转运至母体。 分子量小 脂溶性高 非结合 容易通过胎盘,7,1、由于胎儿血液循环的特点 药物在肝脏及脑部位相对较多，肝酶系统不完善 2、药物排泄：肾脏发育不全，肾小球率过滤低， 药物在血中半衰期长；胎儿对药物解毒能力低,8,1.药物的性质,主要的不良因素 脂溶性 分子量2.用药时的胎龄 不同发育阶段，胚胎及胎儿对药物的敏感性不同,9,从受精到产出我们将胎儿分成三阶段： 孕卵期（zygote state）：受精后前2周 胚胎期（embryonic state）：第3周到第8周 胎儿期（fetal state）：第9周到38周胚胎期是胚胎对有害物质最敏感时期，因此对胚胎正在器官发育，亦就是说此时胎儿最易变成畸胎。,二,胚胎发育,孕卵期（胚胎发生期）：受精后前两周，一般而言是不会受致畸原的影响。药物对胚胎的影响是“全”或“无” 胚胎期（器官形成期）：受精后第3-8周，“致畸高度敏感期”。 第3周：胚胎有头尾之分、CNS、心准备开始发育 第4周：眼、四肢 第5周：头和脊柱骨骼、肌肉前体 第6周：耳、牙齿 第7周：腭 第8周：外生殖器胎儿期：一般不引起畸胎，但可致形态学上异常（生理功能缺陷或发育迟缓）。,致畸的阶段,药物的效应与剂量有很大关系，小量药物有时只造成暂时性损害 而剂量较大时可造成胚胎死亡。 用药持续的时间延长及重复使用都会加重对胎儿的危害。,13,药物对机体的损害与机体的遗传素质有关。 同样的药物，对动物与动物，动物与人之间有不同的影响。 不同的人因遗传素质不同，对药物反应不尽相同。 如反应停（thalidomide），人比小鼠敏感60倍， 比大鼠敏感100倍，比狗敏感200倍，比田鼠敏感700倍。,14,A类：此类药物对胎儿不显示危害，例如孕期一般剂量的多种维生素的应用。B类：此类药物对动物或人类无明显危害，亦包括动物试验无胎儿危害，而无人类研究对照；或有的对动物有不良反应，在孕妇中未显示，例如青霉素属于此类。C类：在对动物、人类的对照研究中，动物显示不良反应（致畸或影响胚胎等），无孕妇的对照研究或与动物反应不同，此类药物仅在治疗需要大于危害的情况下应用。D类：对胎儿有危险，从治疗利益考虑应用。这类药物应用时，应给予“警告”，例如抗癫痫治疗时用药。X类：动物和孕妇研究中均显示胎儿异常，这类药物必须注明孕妇禁用，例如治疗痤疮药物异维甲酸，孕妇应用后，胎儿可发生多处性畸形。,胎儿影响程度-美国FDA药物分类：,孕妇能否服用,抗生素类药物青霉素类：B类；毒性小，最安全；包括：氨苄西林、哌拉西林、美洛西林等其他B-内酰胺类头孢类：B类；可通过胎盘，无致畸报道；孕期可用；大环内酯类：B类；分子量大，不易通过胎盘；可用于青霉素过敏及衣原体、支原体感染者；洁霉素类：B类，洁霉素、克林霉素。无不良记录，相对安全,17,18,抗生素类药物,氨基糖甙类：D或C类，易通过胎盘，脐血浓度高，对胎儿有害，禁用。 四环素类：D类，包括四环素、土霉素、强力霉素；胎儿牙釉质及体格 发育异常，孕妇急性脂肪肝。 氯霉素：D类，对骨髓抑制，引起早产儿“灰婴综合症”。 喹诺酮类：C类。吡哌酸、环丙沙星、氧氟沙星等。 对骨和软骨有很强的亲和性，影响软骨发育，孕期禁用； 磺胺类：C类，动物实验致畸，孕晚期可使血小板减少， 新生儿高胆红素血症，晚期禁用。 甲硝唑 过去C类，现B类。推荐用于孕期阴道滴虫病。 但替硝唑及奥硝唑：C类，慎用。,病毒唑：X类 动物实验发现所用动物应用后，均由致畸或杀胚胎作用，禁用。 无环鸟苷：阿西洛伟。B类； 更昔洛韦：C类 干扰素：孕妇最高不用； 拉米夫定：C类，可用于孕妇AIDS治疗,19,抗病毒类,制霉菌素和克霉唑：B类，可用。氟康唑、咪康唑：C类；大剂量可使动物太胎儿致畸，无人类孕期致畸报道。二性霉素B：治疗全身霉菌感染未增加致畸报道。伊曲康唑：尚缺乏孕期研究，慎用。,20,抗真菌类,异烟肼：C类：分子量小，脂溶性高，几乎不与血浆蛋白结合，容易通过胎盘，脐血浓度高于母血；4900名孕妇回顾性分析，致畸率并未增加，目前认为妊娠合并结核患者可用；利福平：C类，对怀孕的大鼠和小鼠实验发现可发生脊柱裂和腭裂，但对204例孕期使用过的患者发现，新生儿畸形率未发生，属慎用，哺乳期乳汁含量低，可用。乙胺丁醇：B类，孕期无致畸报道，首选。,21,抗结核类药物,22,解热镇痛药,阿司匹林：CD级。过去认为可引起腭裂及心脏畸形，但大样本研究证明早孕期应用不增高致畸率。但孕晚期应用，影响孕妇血凝并可致羊水过少、胎儿动脉导管过早关闭等。有人观察了66例自孕15周起使用小剂量阿司匹林的患者，并未发现其对动脉导管的副作用。认为孕期小剂量长期应用是安全的。扑热息痛：为B类药。对500余例的调查显示，不增加胎儿先天畸形的发生率，亦无阿司匹林的副作用，相对安全消炎痛、布洛芬：此2种药物并不致畸，但可引起胎儿动脉导管收缩致胎儿肺动脉高压及羊水过少，消炎痛还可引起胎儿脑室内出血，肺支气管发育不良及坏死性小肠结肠炎。孕早中期为B级，孕晚期为D级。,止喘药,茶碱及氨茶碱治疗孕期哮喘是安全的，无致畸作用。肾上腺素孕早期应用有较轻致畸作用。特布他林用于早产，亦可用于治疗哮喘，无致畸作用。去甲肾上腺素无致畸报道。,吗啡及杜冷丁：FDA分为C级，但长期大量使用时为D级；不增加致畸率，但能迅速透过胎盘屏障使胎儿成瘾，产时应用可对新生儿呼吸有抑制作用，应在用药4小时后结束分娩。,24,麻醉性止痛药,硫酸镁：B类，对胎儿无致畸作用，但分娩前大量使用，可使新生儿肌张力低下，呼吸抑制，应慎用；肼屈嗪：C类；动物胎儿致畸，无人类孕期致畸报道。降压效果不稳定，妊娠期少用。利血平：可使胎儿产生肌张力低下及鼻塞，产前不宜用甲基多巴：B类，广泛应用于孕期高血压，特别是原发性高血压，未发现对胎儿有严重影响。硝苯地平：C类，动物实验致畸，人类无报道，孕早期慎用。不降低子宫胎盘的灌注。,25,降压药,拉贝洛尔：C类，口服不减少酚妥拉明：为C类药。孕期可用，尤其适用于妊高征合并左心衰竭者硝普钠：C类药。可通过胎盘，用量过大可引起胎儿氢化物中毒及颅内压增高，还可影响胎盘血流量而危及胎儿血管紧张素转换酶抑制剂：为高度可疑致畸药。可引起胎儿肾脏畸形，肾毒性及新生儿无尿，孕期禁用。心得安：孕期长期应用可引起胎儿宫内发育迟缓、新生儿呼吸抑制、心动过缓和低血糖，应慎用。,26,降压药,洋地黄,洋地黄制剂易通过胎盘进入胎儿体内。迄今尚无洋地黄致胎儿畸形报道。足月时母体与胎儿血浆药物浓度相同，所以母体洋地黄中毒，胎儿也可中毒，甚至死亡。,呋塞米（速尿）：C级，无致畸报道，可使母血流量减少，影响胎盘灌注，长期应 用可致胎儿宫内发育迟缓或电解质紊乱。氢氯噻嗪：C类药。无致畸报道，长期应用可致电解质紊乱。,28,利尿药,丙基硫氧嘧啶（PTU）：D类。与血浆蛋白结合率较高，可通过胎盘，为孕期甲亢首选药。但人类应用有致胎儿畸形的个案报道。乳汁内浓度低，哺乳期可用。甲硫氧嘧啶：D类。易通过胎盘，孕期应用副作用发生率为8%，现已少用。他巴唑：D类。很少与血浆蛋白结合，能很容易得通过胎盘，可致胎儿畸形。碘制剂：可通过胎盘，长期应用可致胎儿甲状腺功能低下。甲状腺素及左甲状腺素：B类。不通过胎盘，对胎儿几无影响。,29,抗甲状腺药及碘制剂,止吐药,维生素B6：曾报道25mg 3次/日 治疗早孕恶心、呕吐有效，未发现致畸。甲 复 安：常和B6合用，无发现致畸作用。乘 晕 宁：无发现致畸作用，报道29%病人有副作用，如乏力。氯 丙 嗪：没有认为能有效控制妊娠剧吐，致畸作用尚存争议。,己烯雌酚：为明确的致畸剂。可使胎儿生殖器官发育异常，子代女婴或在青春期发生宫颈透明细胞癌或阴道腺病。孕期禁用。孕激素：黄体酮为D类药。动物实验有致畸，但人类未发现。安宫黄体酮及炔诺酮均为D类，为人工合成的孕激素，有弱致畸作用，孕期避免应用。雄激素：可致女婴外生殖器男性化。孕期禁用。口服避孕药：过去报道可使胎儿染色体畸变及胎儿致畸。扩大样本后与对照组相比致畸率无显著差异。现在认为只要是孕期不用即可。米非司酮：催经止孕失败后，若胚胎继续发育有致畸报道，服药失败者应终止妊娠。毓婷：TERIS报道了几百例使用毓婷后怀孕的患者，未见胎儿畸形发生率增加。,31,激素类药物,皮质醇类激素,所有甾体激素都能某种程度通过胎盘。强的松和氢考可被胎盘灭活，胎儿中浓度仅为母体10%。地塞米松仅少部分被胎盘灭活。所以，强的松和氢考常用治疗哮喘，地塞米松促进肺成熟。无致畸作用。,肝素：分子量大，不易通过胎盘，对胎儿几乎无影响，孕期可用。华法令：D类，可致畸。分子量小，可通过胎盘，早孕期应用约15-25%致畸，孕中晚期应用可致胎儿宫内发育迟缓及凝血机制异常。,33,抗凝药物,胰岛素：分子量大，不易通过胎盘，对胎儿影响小，孕期首选。口服降糖药：可通过胎盘，抑制胎儿的胰岛功能，致新生儿低血糖。,34,降糖药物,地西泮：动物实验有致畸，人类有个例报道致腭裂及肢体畸形，但大样本研究未发现其致畸率增加。由于胎儿排泄功能较差，安定及其代谢产物在胎儿血中的浓度较母体为高，且聚集在胎儿心脏较多，可引起胎心率减慢，还可引起新生儿高胆红素血症、肌张力降低及Apgar评分降低等。巴比妥类：动物实验表明有致畸性；胎儿宫内发育迟缓，新生儿药物撤退综合征，属孕期慎用药。锂盐：过去认为是致畸药物，可引起严重心脏畸形及开放性神经管畸形。1992年一项包括148例患者的研究表明，新生儿心脏畸形发生率为2.8%。现FDA将其分为D级。,35,镇静、催眠及抗抑郁药,三环类抗抑郁药多为CD类药，在早孕期用药可能致畸，另外此类药可引起体位性低血压，减少子宫的血流灌注。但有人调查100万用过该药的妇女，先天畸形的发生率并未增加。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂为BC类药，不增加先天畸形的发生率。为孕期抑郁症患者的首选药物。,36,抗抑郁药,氯丙嗪(C)并不增加先天畸形的发生率，但分娩过程中应用，应注意对新生儿呼吸产生抑制作用，及对新生儿肌张力的影响。,抗精神病药,抗肿瘤药及免疫抑制剂,M T X：人类发现的致畸药物（较多异常，头颅缺陷，末端异常），尽管发生率很低。阿斯匹林：用于肾移植和系统性红斑狼疮患者。研究: 80例孕早期接受治疗者发现异常，发生率并未升高， 2例新生儿白血球减少，1例小于孕龄，余正常。研究： 孕早期使用化疗药物，自然流产及其它缺陷发生率增加。 孕后期化疗使发育迟缓。,几乎所有的免疫接种制剂均被FDA划为C类。孕妇及接种后3个月内可能妊娠的妇女不应接种活病毒疫苗和活菌苗。乙型肝炎灭活疫苗：C类。现多为基因重组的乙肝表面抗原亚单位成分，无活性，安全、高效，孕期可用。甲肝灭活疫苗：C类。动物实验未见不良影响，对胎儿安全性的研究未见报道。狂犬病疫苗：C类。现常用的狂犬病疫苗均为灭活疫苗，有报道，孕期使用本疫苗后未见新生儿畸形率增加。妊娠期用于接触后的预防接种不是禁忌。风疹病毒疫苗：C类。为活疫苗。孕期及孕前3个月应避免接种。但对于接种本疫苗后3个月内妊娠者，不必常规终止妊娠，在对患者详细解释及在孕妇自愿的情况下可继续观察。如果孕期有下列传染病风险者，可以使用霍乱，甲肝，乙肝，麻疹，腮腺炎，流感，鼠疫，脊髓灰质炎，狂犬病，破伤风，白喉，伤寒，水痘和黄热病的疫苗。,38,预防接种,酒精,母体饮酒会导致胎儿酒精综合征，包括新生儿肉眼可见精神发育迟缓。1990年，胎儿酒精研究组定出胎儿酒精综合症诊断标准，只要一个符合，即可确诊。 生前或生后生长迟缓。 面部异常，包括小睑裂、人中小或缺失、内眦皮裂、鼻梁扁平、 鼻长度较短、上唇，面部发育迟缓。 中枢神经功能障碍，包括小头畸形，不同程度记忆退化等。这不仅仅是酒精所引起胎儿病理变化，而是母体孕期大量酗酒结果。,咖啡因,无显著致畸作用。研究：5773例孕妇，予固定剂量咖啡，无发现与先天缺陷有关，但大剂量情况下，有一定影响。显示7-8杯咖啡/天（1杯咖啡合100mg咖啡因）与纸体重儿，自发流产、早产、死产有关。母亲饮用咖啡降低吸收，可导致母胎贫血。,可影响胎儿发育，导致流产早