章 抗高血压药

分类发病原因 原发性高血压（90%-95%，机制不明） 继发性高血压（症状性高血压，一些疾病 的表现）,概述标准 1999年，WHO /国际高血压联盟定义：在安静情况下，未应用降压药，血压持续 140/90mmHg者。 （160/95）,第二十二章 抗高血压药（Antihypertensive agents）,高血压的危害 脑、心、肾并发症及眼底疾病 。高血压的治疗 控制体重、低盐饮食、限酒、运动锻炼、抗高血压药物治疗。血压调节的神经体液机制神经调节：压力化学感受性反射，化学感受性反射，中枢缺血反应体液调节：RAS，ET， 血管内皮舒张因子（NO），缓激肽和血管舒张素，ANP,肾脏对血压的调节人的血压在一天24小时中大多数呈“两峰一谷”的状态波动，即9-11时，16-18时出现两个高峰，从18时起开始缓慢下降，至次日凌晨2-3时最低,Bp = CO PVR,动脉血压形成的基本因素,外周血管阻力、心输出量,血容量（肾）,容量血管（静脉）,阻力血管（小动脉）,心输出量,交感神经(中枢、外周),肾素,血管紧张素,醛固酮,与血压调节有关的组织,一、利尿药 氢氯噻嗪二、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）抑制药 1. 血管紧张素I 转化酶抑制剂（ACEI） 卡托普利 2. 血管紧张素II受体阻断药 氯沙坦 3. 肾素抑制药 瑞米吉仑三、钙拮抗剂 硝苯地平等,第一节 抗高血压药物的分类,四、 肾上腺素受体阻断药： 受体阻断药(普萘洛尔)、1受体阻断药、 和受体阻断药五、交感神经抑制药1. 中枢性降压药 可乐定 2. 神经节阻断药 美加明3. 交感神经末梢抑制药 利舍平等六、扩血管药,一 、利尿药 基础药物，常用氢氯噻嗪（dihydrochlorothiazide）,第二节 常用的抗高血压药,降压特点 温和，持久，无明显耐受性，并可增强其他降压药的作用。,降压作用机制,临床用途 单用于轻、中度高血压。老年高血压、单纯收缩期高血压、高血压合并心衰效果好。 不良反应和注意事项 长期、高剂量 - 电解质紊乱、糖及脂代谢紊乱 (血糖 , 血脂 ),二、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）抑制药,（一）血管紧张素I 转化酶抑制剂（ACEI）特点： 效果确切，降压谱广 防止和逆转心肌和血管壁的重构，改善顺应性 降压同时不伴有反射性心率加快 无耐受性和反跳现象 增加肾血流量 不易引起脂质代谢紊乱,卡托普利（captopril）药动学 饭前服用降压机制,抑制ACE活性, 使血浆中血管紧张素减少 使缓激肽的降解减少 缓激肽通过血管内皮细胞释放PGI2和NO，外周阻力下降。无反射性心率加快，肾血流量增加，脑血流量和冠脉流量保持正常 。, 抑制ACE，使Ang减少，抑制原癌基因c-myc、c-fos的表达,防止或逆转高血压患者左室心肌肥厚和动脉血管平滑肌的增生，防止动脉硬化。,临床用途1.各型高血压。伴有CHF、缺血性心脏病及糖尿病 所致肾病的高血压尤为适用2.CHF,不良反应和注意事项 干咳、血管神经性水肿、皮疹、味觉缺乏、血钾升高、脱发等 孕妇禁用对胎儿有害，机制不明,与ACEI比较：作用更强，更持久；无咳嗽反应,氯沙坦（losartan）、依贝沙坦 （Irbesartan）、坎地沙坦（candesartan）,（二）血管紧张素II受体阻断药,安全、有效、耐受性好，有心、脑、肾保护作用,AT1亚型: 主要分布在血管、心肌、脑、肾和肾小球旁细胞，其功能与心血管调节和醛固酮分泌有关,（三）肾素抑制药瑞米吉仑（remikiren），新型，不宜使用ACEI的 患者可试用,三、钙通道阻滞药优点：不减少心、脑、肾的血流量 防止和逆转心室重构，改善顺应性 不易引起水钠和尿酸潴留 一般不影响脂质和糖代谢作用机制：阻断钙通道，抑制钙内流，血管平滑肌 松弛，PVR，Bp,硝苯地平（nifedipine，心痛定）（第一代）降压特点 作用快，强，较久（不同给药途径） 伴P，CO，肾素。 不影响糖，脂类代谢。,临床应用 轻、中、重度高血压（常合用其他药物） 尤低肾素性的高血压 有缺血性心脏病者慎用，防加重缺血不良反应头痛，颜面潮红，P，踝部水肿。,其他钙通道阻滞药尼群地平（nitrendipine） 比硝苯地平起效慢，降压作用温和持久，P少，尤老年患者。氨氯地平（amlodipine） 比硝苯地平缓慢而持久，无反射性 P，原发性高血压首选，长期治疗剂型改进：缓释和控释剂型的钙拮抗剂 P少。,四、肾上腺素受体阻断药1、受体阻断药普奈洛尔 （propranolol，心得安）降压特点 起效缓慢，不引起体位性低血压；不易 产生耐受性；个体差异大，常合用利尿药,临床用途1. 轻、中度高血压2. 尤适用于伴CO，肾素或心绞痛，脑血管病变者,不良反应和注意事项心脏抑制、心动过缓（阻断 b1-R ）- 伴有心衰、 传导阻滞、窦性心动过缓2. 诱发加重哮喘（阻断 b2-R ）- 伴有支气管哮喘、外周血管痉挛性疾病,3. 反跳现象4. 影响脂代谢和糖代谢（阻断 b-R ）- 伴有血脂代谢 异常、糖尿病,美托洛尔（metoprolol） 阿替洛尔（atenolol）- 选择性阻断 b1-R 拉贝洛尔（labetalol）、-R,哌唑嗪（Prazosin） 特拉唑嗪（terazosin） 多沙唑嗪 (doxazosin),2、1受体阻断药,降低动脉血管阻力，增加静脉容量；不易引起反射性P。不影响代谢，且对血脂代谢有良好作用。,哌唑嗪（prazosin）药理作用 选择性1受体阻断药 舒张静脉和小动脉，中等偏强降压作用，不影响心率和肾素活性临床应用 各型高血压，单用 -轻、中度；+受体阻断药、利尿药 - 重度,2、 及受体受体阻断药拉贝洛尔（labetalol） 1和受体阻断药，作用温和，各型高血压，无严重不良反应。iv. 高血压危象,不良反应 眩晕、疲乏、虚弱；首剂效应；水钠潴留,五、交感神经抑制药（一）中枢交感神经抑制药可乐定（clonidine）药理作用 1. 降压，中等偏强，不影响肾血流量和肾小球滤过率2. 抑制胃肠道的分泌和运动3. 中枢镇静，镇痛,作用机制中枢：激动中枢突触后膜2-R和咪唑啉受体，降低 外周交感活性而降压外周：激动外周突触前膜2-R及相邻咪唑啉受体， NA的释放,临床应用 中度高血压（其他药无效）；伴有消化性溃疡的高血压；吗啡成瘾者戒毒（促进内源性阿片肽释放）不良反应 口干、水钠潴留（+利尿药）、镇静等、短时交感神经功能亢进（突然停药）（二）神经节阻断药 美加明（mecamylamine）,受体,唾液腺,蓝斑核,NTS,口干,嗜睡,抑制交感神经活性,抑制去甲肾上腺素释放,抑制血管收缩,降低血压,RVLM,1-咪唑啉受体,可乐定,莫索尼定、利美尼定, -甲基多巴、胍法新、胍那苄,中枢性降压药作用机制示意图,（三）交感神经末梢抑制药 利舍平（reserpine）缓慢、温和、持久-轻度高血压，伴心率减慢；耗 竭递质（NA）；抑郁症，胃溃疡、诱发乳腺癌。 胍乙啶（guanethidine）强而持久 - 某些重度高血压；不良反应多（易引起体位性低血压）,1. 松弛血管平滑肌，降低外周阻力，降低血压 2. 扩张血管，反射性交感神经兴奋，增加心率、CO 和心肌耗氧量 3. 提高血浆肾素活性，水钠潴留 4.合用受体阻断药、利尿药纠正缺点,六、血管扩张药,（一）直接扩张血管药,【药理作用】,肼屈嗪（hydralazine，肼苯哒嗪）舒张小动脉，PVR2. 干预血管平滑肌细胞Ca2+的内流和释放;促进NO合成 3. 与 b-R 阻断药或利尿药合用治疗中、重度高血压。 4. 长期大量应用：全身性系统性红斑狼疮,硝普钠（nitroprusside）1. 速效、强效、短效，扩张小动脉和小静脉2. po不吸收，临床ivd，药物配制3. 分解产生NO，激活鸟苷酸环化酶（GC），增加细胞内cGMP，松驰血管平滑肌4. 高血压危象、高血压脑病、难治性心衰5. 不良反应与过度降压有关；监测SCN-浓度,（二）钾通道开放药,1、激活ATP调节的钾通道，平滑肌超极化，钙内流 减少 2、钠-钙交换增加，钙外流增加,吡那地尔（pimacidil）降压特点 强大，持久机制 促进血管平滑肌细胞膜ATP敏感钾通道开放，钾外流，膜超极化，钙通道难于激活，钙内流减少，松弛血管平滑肌。,临床应用 轻、中度高血压 多合用利尿药、b-R 阻断药。不良反应 水钠潴留，心率，多毛症，ECG见T波低平。,（三）其他扩血管药吲达帕胺（indapamide）,合理应用抗高血压药,控制血压,推迟动脉粥样硬化的形成和发展,减少脑、心、肾等并发症,降低死亡率,延长寿命,若控制体重、低盐饮食、限制饮酒、适当的运动等，会取得更好的效果。,第三节 抗高血压药的合理应用,一、主张个体化治疗方案根据病情选用药物 1.轻度高血压且未稳定者，可采取： （1）体育活动、控制体重、低盐、低脂肪饮食等 （2）首选利尿药 (氢氯噻嗪) 2.中度高血压 上述治疗基础上加用或单用其他药物，如受体阻断药、钙拮抗药以及血管紧张素转化酶抑制药等。,3.重度高血压 上述联合用药基础上，改用或加用作用较强的胍乙啶或米诺地尔等。4.高血压危象及高血压脑病宜静脉给药，如硝普钠静脉滴注。 不同病人或同一病人在不同病程时期所需剂量不同，应注意调整。,二、按药物作用特点联合用药 联合用药的原则：不宜将作用机制相同的同类药物联合应用，因难于提高疗效，可能加重不良反应。三、根据合并症与不良反应的特点选用药物*高血压合并肾功不良者- ACEI、钙通道阻滞药、甲基多巴*高血压合并窦性心动过速（50岁以下）者- b-R 阻断药*高血压合并消化性溃疡者-可乐定；- 利舍平、呱乙啶,*高血压合并潜在性糖尿病或痛风者- ACEI、 1 受体阻断药和钙通道阻滞药；- 噻嗪类利尿药*高血压合并精神抑郁者-利舍平*高血压合并心功能不全、支气管哮喘者- b-R 阻 断药*高血压危象及脑病时- iv，硝普钠、高效利尿药四、坚持长期治疗,抗高血压药物治疗的新概念,有效治疗、终生治疗 保护靶器官 平稳降压 个体化治疗 联合用药,高血压治疗的新概念,确切降压,稳定血压,阻断RAS,血压波动性（BPV）,谷/峰比值50%-67%：评价降压作用持续时间和作用平稳的有 效指标（每天服药一次）,峰值(最大的血压下降值)第一天的血压值（安慰剂）-第二天药物发挥最高效应时的血压值,谷值（服药间期末的血压下降值）第一天的血压值（安慰剂）-下一次给药前的血压值,峰值：150mmHg- 140mmHg=10mmHg,谷值：150mmHg-148mmHg=2mmHg,谷/峰比值=2/10=20%,（145mmHg=5mmHg）,谷/峰比值=5/10=50%,利尿药,脑,肾,可乐定,美加明,利血平胍乙啶,哌唑嗪,氯沙坦,普萘洛尔,肼屈嗪、硝苯地平、氨氯地平、米诺地尔,卡托普利,（受体）,（AT1受体）,（转化酶）,（受体）,心,表 联合用药