（推荐课件）类风湿关节炎基本诊疗路径

类风湿关节炎基本诊疗路径 1 内容 风湿病的概论类风湿关节炎的诊治 2 风湿病的概念 风湿免疫病 自身免疫病 风湿病 3 风湿病的概念 风湿性疾病 是指影响骨 关节及周围组织如肌肉 滑膜 肌健 筋膜 神经等的一组疾病 4 风湿性疾病包括 弥漫性结缔组织病 CTD 如RA SLE PM DM脊柱关节病 如AS PsA退行性病变 如OA与代谢有关的 痛风等等 5 结缔组织病 connectivetissuediseaseCTD 目前CTD主要包括 红斑狼疮 LE 皮肌炎 多肌炎 DM PM 类风湿关节炎 RA 干燥综合征 SS 白塞病 Behcet sdisease 硬皮病 scleroderma 混合性结缔组织病 MCTD 等二十余种疾病 6 风湿免疫病的常见临床表现 发热 较为常见 不规则的发热 一般无寒颤 也可出现高热 2 疼痛 常见关节痛 颈肩痛 腰背痛 足跟痛等 有时还伴有关节的肿胀 3 皮肤症状 皮疹 光过敏 口腔溃疡 外阴溃疡 网状青紫 皮肤溃疡等 4 晨僵 晨起时或休息后关节出现僵硬 活动受限 5 雷诺氏现征 手指端 脚趾端遇冷或情绪激动时出现发白 然后发紫 发红或伴有麻木 疼痛 严重的可有皮肤溃破 6 肌肉疼痛 肌无力 7 风湿免疫病的诊断 要重视 1 临床经验积累和实验诊断技术进步 发病率 2 疑难病 3 累及各系统 组织和器官4 临床渉及多专业学科5 临床表现复杂6 诊断水平的局限7 误诊误治发生率高 8 风湿免疫病的诊断 方法 1 病史 体征 2 实验室检查特别是自身抗体 3 影像学检查 4 病理 9 1 疾病标记 志 性自身抗体 非常少见SLE anti Sm anti rRNP anti PCNA2 疾病特异性自身抗体SLE anti dsDNA3 疾病相关性自身抗体pSS anti SSA anti SSB4 疾病非特异性自身抗体5 生理性自身抗体 低滴度 非特异性 根据自身抗体临床意义分类 10 抗核抗体谱 ANAs 分类根据细胞内靶抗原分子理化特性和分布部位将ANAs分类 抗DNA抗体 anti dsDNA anti ssDNA 抗组蛋白抗体 histons H1 H2A H2B H3 H4 H2A H2B复合物 抗ENA抗体 抗体 Sm nRNP SSA Ro SSB La rRNP Scl 70 Jo 1 PCNA RA33 ANAs抗非组蛋白抗体Ku RANA Mi 1 Mi 2 PL 7 PL 12 抗着丝点抗体 anti CENP A B C D F G 抗核仁抗体 抗体 RNA polymerase 1 PM Scl PM 1 Th To U3nRNP Fibrillaria 4 6 S RNA 抗其他细胞成分抗体 高尔基体 中心体 纺锤体 线粒体 溶酶体 肌动蛋白 Vimentin 细胞角蛋白 Lamin 11 ANA筛选试验抗dsDNA抗体抗ENA抗体抗Sm抗体 SLE标记性抗体 20 30 抗nRNP抗体 MCTD95 100 高滴度 抗SSA抗体 PSS60 75 其它CTD抗SSB抗体 PSS10 40 其它CTD抗Scl 70抗体 SSc25 75 标记性抗体抗Jo 1抗体 PM DM25 标记性抗体抗rRNP抗体 SLE特异性抗体 10 30 抗DNP抗核小体抗组蛋白抗体 抗核抗体谱 12 内容 风湿病的概论类风湿关节炎的诊治 13 RA的概念 1 类风湿关节炎 RA 是一种致残性很高的疾病 是以对称性 进行性及侵蚀性的关节炎为主的系统性自身免疫性疾病2 病理 滑膜慢性炎症增生 关节软骨和骨质破坏 14 RA流行病学 世界上发病率0 5 1 中国发病率0 2 0 4 高峰年龄30岁 50岁 女性占70 左右发病10年后 50 的患者致残RA寿命缩短 10年 15年 与疾病活动负相关 15 类风湿手类风湿足如果早期积极合理的治疗 可以显著减少严重畸形的发生 16 只有早期诊断 才能早期治疗只有早期治疗 才能减少致残 17 病因 RA 细菌 神经精神 遗传 内分泌 病毒 环境 一种抗原介导 多因素参与的自身免疫病 18 发病机制 免疫紊乱被认为是RA主要发病机制 关节滑膜特殊成份体内内源性物质 抗原递呈细胞递呈 T细胞活化 细胞因子如TNF IL 1IL 6 趋化因子粘附因子 分泌 关节炎症血管炎 自身抗原 19 RA的细胞因子失调 IL 1TNF IFN GM CSFIL 6IL 15IL 16IL 17IL 18IL 8等其他 IL 1RasIL 1R sTNF RIL 4IL 10IL 11IL 13mAbtoIL 6RmAbtoTNFIL 18BP 前炎症因子 MMPs TGF TIMPs 抗炎因子 20 TNF 致病机制 TNF 内皮细胞 巨噬细胞 滑膜细胞 软骨细胞 软骨降解 促进血管形成 促进细胞浸润 促炎 增加CRP 急性时相反应产物 MMP 粘附因子 VEGF 前炎症因子 趋化因子 21 IL 1 前炎症细胞因子 活化单核 巨噬细胞 炎症 滑膜血管翳形成 软骨降解 骨重构 激活破骨细胞 诱导纤维母细胞增生 活化软骨细胞 22 IL 6与类风关的骨关节破坏密切相关 DayerJ MandChoyE Rheumatology2010 49 15 SmolenJ etal NatRevDrugDisc2003 2 473 滑膜细胞 破骨细胞活化骨再吸收 内皮细胞 VEGF 血管翳形成 关节破坏 IL 6 MMPs RANKL VEGF 血管内皮生长因子 MMPs 基质金属蛋白酶 23 IL 6 多种细胞产生并且发挥多种生物学活性 ChoyE RheumDisClinNAm2004 30 405 415 单核 巨噬细胞 T cell活化 内皮细胞 间质细胞 纤维原细胞 滑膜细胞 肝细胞 急性期蛋白 hepcidin CRP 巨核细胞成熟 血小板增多 破骨细胞活化 骨吸收 Bcells 高 球蛋白血症 自身抗体 RF IL 6 CRP C反应蛋白 RF 类风湿因子 24 DayerJ MandChoyE Rheumatology2010 49 15 24 IL 6与类风关的全身系统症状密切相关 25 RA的病理改变 基本病理改变是滑膜炎急性期 滑膜表现为渗出 细胞浸润 滑膜下层小血管扩张慢性期 滑膜变得肥厚 增生 血管翳形成 侵犯关节软骨及软骨下骨 韧带 肌腱损伤 最终关节畸形和功能丧失 26 RA的临床表现 1 关节表现 受累关节 掌指关节 近端指间关节 腕 肘 肩 膝关节多见关节炎 对称性 持续性肿胀和压痛 晨僵时间 1小时 95 患者出现晨僵关节畸形 晚期关节畸形 强直 半脱位 天鹅颈 样改变 关节失去功能 27 骶髂关节 髋关节 颞下颌关节 颈关节 胸锁关节 肩关节 肘关节 腕关节 掌指关节 近端指间关节 膝关节 跖趾关节 踝关节 跟距关节 掌趾关节 早期常累及的关节晚期受影响的关节 通常侵犯的关节 28 RA的临床表现 2 关节外表现 类风湿结节心血管 血管炎 心包炎肺脏 肺内结节 肺间质纤维化 胸膜炎 肺A高压眼睛 巩膜炎神经病变 外周神经病变皮肤 溃疡血液系统 粒细胞缺乏 Felty s综合征 肝肾 淀粉样改变 肝酶升高 29 RA RA的几种发展期形式 30 RA病情进展的一般规律 炎症影像学致残 疾病病程 年 早期 0 5 10 15 20 25 30 ACR 中期 晚期 KirwanJR JRheumatol 2001 28 881 886 严重程度 任意单位 60 90 患者病程呈进展性 对于每个关节来讲 有早 中 晚期 注意每个关节的治疗窗口 31 RA的实验室检查 32 必检项目 1 血常规 尿常规 大便常规 2 肝肾功能 血脂 电解质 3 RF 类风湿因子 抗CCP ANA 抗核抗体 CRP ESR 注 基层医疗机构暂不能检查的可转上级医院完成有关检查 4 X线双手正位片 胸片 5 心电图 腹部B超 33 类风湿关节炎的化验检查RA的实验室检查 1 1 自身抗体类风湿因子 CCP抗体 RA33抗体2 免疫球蛋白相关化验血沉 IgG IgA IgM CIC 蛋白电泳3 常规检查血常规 尿常规 肝 肾功能4 遗传标记HLA DR4 DR1 34 RA的 传统 化验RA的实验室检查 2 项目阳性率RF50 70 血沉92 抗 O 75 CRP增高78 CRP ESR升高 与疾病活动相关 35 RA的特异性抗体RA的实验室检查 2 名称 敏感性 特异性 类风湿因子RA33 36抗体SA抗体角蛋白抗体抗核周因子抗CCP抗体隐性类风湿因子抗P68抗体 50 7025 45373348 9260 705070 8999 678 9787 9570 909870 9092 36 类风湿因子 RF RA的实验室检查 3 RF可分为IgM IgG IgA三个亚型 临床检测的为IgM型 见于70 的RA患者 特异性89 滴度可作为疾病活动性指标之一 5 的正常人有低滴度阳性 可见于病毒感染 如肝炎 单核细胞增多症 37 抗CCP 环瓜氨酸肽 抗体RA的实验室检查 4 RA敏感性70 80 RA特异性98 早期RA阳性 1年 40 70 血清阴性RA阳性率40 预测RA骨侵蚀是其他风湿病阳性率 SLE5 10 PSS6 PSA4 38 葡萄糖 6 磷酸异构酶 GPI RA的实验室检查 5 GPI由T细胞分泌广存于细胞浆和细胞外液 尤关节腔内糖酵解和糖异生过程中的重要酶类 39 葡萄糖 6 磷酸异构酶 GPI RA的实验室检查 6 GPI是一种自身抗原 与自身免疫性疾病尤其是RA关系密切 GPI抗原对RA的诊断及活动性的判断有很大的临床应用价值 成为抗CCP抗体以外的一种标志物 40 影像学检查 1 X线平片 对RA诊断 分期 病变监测很重要 期 关节周围软组织肿胀 关节端骨质疏松 期 关节间隙变窄 期 关节面出现虫蚀样改变 期 关节脱位 骨性强直 41 影像学检查 2 超声 明确关节积液及滑膜炎症CT 对关节间隙的分辨率高MRI 对早期病变有帮助 发病2 3个月内可发现关节破坏迹象 42 选检项目 1 心脏超声 血管超声 2 ENA 抗可溶性抗原 多肽谱 3 双手增强MR 肺部HRCT 4 肿瘤指标筛查 感染性疾病筛查 43 87年ACR RA的分类诊断标准 美国风湿病学会 ACR RA分类诊断标准 1987 以下标准中至少有4项 关节晨僵 1小时 3个或3个以上关节区关节炎 对称性关节炎 手关节炎 类风湿结节 RF阳性 影像学改变 6周 44 ACR 87年标准的制定 不利于RA早期诊断的因素 此标准的制定建立在病例对照研究上 262例RA 262其他风湿病 OA 纤维肌痛症等 RA的病程很长 平均7 7年 因病程长 症状已很典型或中晚期 45 87年ACR对RA分类标准的不足 1 过多依赖于骨侵蚀和皮下结节等反应疾病活动和严重程度的指标 同时约有30 的RA为RF阴性 因此87年标准 不能满足早期诊断需求 2 对RA的诊断有重要价值的抗CCP抗体在1987年标准出台后才被发现 故未列入其中 46 87年ACR对RA分类标准的不足 3 缺乏足够的特异性 对早期 不典型 非活动性RA易漏诊 所以不能达到早期治疗的目的 ACR和EULAR历经了3年多努力于2009年联合推出了一个有助于RA早期诊断的分类标准 并于2010年8月同时类风关杂志上刊出 这是20多年来RA分类标准的更新 47 2010年ACR与EULAR联合提出的RA诊断标准 48 建立新分类标准的目的 识别具有持缓性 慢性 或具有侵蚀性的未分化关节炎 早期开始DMARDs治疗 阻断其演变为典型的 RA 49 2009年ACR与EULAR联合提出的RA诊断标准 受累关节数 0 5分 得分1中大关节02 10中大关节11 3小关节24 10小关节3 10至少一个为小关节5 50 2009年ACR与EULAR联合提出的RA诊断标准 血清学抗体检测 0 3分至少一项检测结果 得分RF或抗CCP均阴性0RF或抗CCP至少一项低滴度阳性2RF或抗CCP至少一项高滴度阳性3滑膜炎持续时间 0 1分 6周0 6周1 51 2009年ACR与EULAR联合提出的RA诊断标准 急性反应物 0 1 得分CRP或ESR均正常0CRP或ESR增高1以上各项累计最高评分6分可以诊断RA 52 新标准诊断RA必备的条件 未分化关节炎 UA 关节炎或滑膜炎是必备条件 UA 临床至少有一个关节肿胀和压痛 即至少有一个关节明显的滑膜炎 排除其他疾病所致的UA 53 2010年RA分类标准同ACR 87年标准的区别 排除其他疾病为前提 强调抗CCP抗体和RF 增加了CRP和ESR 废除了晨僵 皮下结节和对称性关节炎 不再把 持续6周 作为必要条件 54 早期RA的概念 1 EULAR会议提出了非常早期RA和早期RA的定义 病程小于12周的RA定义为非常早期RA 病程在12周和2年之间的RA定义为早期RA 2 我国风湿病专家共识 2010年 将RA病程小于一年的定为早期RA 3 下列情况抗环瓜氨酸肽 CCP 抗体阳性的关节炎应视为eRA 持续3个月以上的关节炎应高度疑诊eRA 55 临床上如何早期诊断RA 可以通过以下方法帮助早期诊断1 正确运用早期分类标准 特别是MCP MIP 掌指 近端指关节 受累者 2 晨僵 30分钟3 积极开展抗CCP抗体 RF测定 联合检测6 磷酸葡萄糖异构酶 GPI 56 临床上如何早期诊断RA 4 影像学 关节骨质破坏的早期识别普通X线 首次就诊时80 完全正常MRI 首次就诊时 80 发现异常可预测早期RA关节破坏 尤其是骨髓水肿 滑膜增厚高分辨超声 对滑膜炎和骨质破坏的检出率是普通X线的7倍能检测滑膜炎和骨侵蚀能鉴别滑膜增厚与积液鉴别活动性与纤维性的滑膜增厚 57 使用新标准的流程 1个以上的关节炎否是非RA能否用其他疾病解释 否是有无典型的影象学改变诊断为非RA否是应用分类标准诊断为RA 58 使用新标准的流程 10个以上的关节炎 有小关节 否是4 10个小关节血清阳性 否是1 3个小关节血清阳性 肯定RA否是2 10个大关节血清阳性 根据急性期炎否是症反应物和病程非RA血清阳性 59 RA的治疗 60 治疗原则1 健康教育 物理治疗 2 药物治疗 1 非甾体抗炎药 2 改善病情的抗风湿药物 3 肾上腺糖皮质激素 4 植物药制剂 5 生物制剂 3 免疫净化 61 非甾体抗炎药物 非甾体抗炎药具有抗炎 止痛作用 使用该类药物时应注意单品种 短疗程 如 布洛芬 0 3 0 6g口服 3 4次 日 双氯芬酸 25mg口服 一日3 4次 吲哚美辛栓 50 100mg 塞肛 每晚一次或早晚一次 症状缓解可逐渐停药 该类药物常见副作用为胃肠道损伤 可酌情加用抗酸剂和 或 黏膜保护剂 如 雷尼替丁 150mg口服 一日1 2次 或奥美拉唑 20mg口服 一日1 2次 和 或 枸橼酸铋钾 0 3g口服 2 3次 日 62 慢作用抗风湿药物 1 甲氨蝶呤 MTX 如果没有合并肺间质病变 为首选药 常用剂量7 5mg 20mg口服 静注均有效 每周一次 用药期间适当补充叶酸 定期查血常规和肝功能 2 硫唑嘌呤 50 150mg口服 一日1次 用药期间注意检查血常规 3 氯喹 0 25g口服 每日1次 服用氯喹应注意眼部损害 有心脏病史者慎用或禁用 4 环孢素A CysA 每天1 3mg kg口服 主要用于病情较重或病程长及有预后不良因素的RA患者 用药期间注意检查血常规 肝功能 肾功能 5 环磷酰胺 CYC 对重症患者多种药物治疗难以缓解的可试用 63 2000 1990s1980s1970s和以前 达标控制控制病情药 MTX 生物制剂MTX 生物制剂改善病情药早期联合DMARDsDMARDs单药或联合慢作用药单药DMARDs二线药对症 治疗RA策略的转变 64 目标治疗 Treat to Target 以降低RA疾病活动度达到临床缓解为目标 更加个体化的治疗策略 来自于治疗糖尿病和高血压的成功经验 MFBakker AnnRheumDis 2007 66 56 60 RA的治疗 65 目标治疗的目标 临床缓解或低度活动 目前主要指DAS28 2 6 3 2 66 疾病活动水平 DAS44和DAS28的比较 DAS44 AetalaD etal ClinExpRheumetol 2005 23 suppl39 S100 108 VanGestelAM etal ArthritisRheum 1993 41 1845 1850 DAS28 DAS44 1 6或DAS28 2 6并不意味没有疾病活动 VLDA 67 早期DMARDs治疗和RA预后的关系 骨破坏和关节畸形 发病 自然病程 延迟治疗 早期治疗 理想病程 3m滑膜破坏 68 目标治疗 Treat to Target 早期DMARDs治疗 每1 3月随访一次MTX7 5 25mg w 皮质激素或联合HCQ SSZ 继续 维持缓解6个月以上 可逐渐减药 判断是否达标 1 每次随访改善在20 以上 2 6 12个月内达到目标 DAS44 1 6 DAS28 2 4 CDAI 2 8 ACR70等 是 69 目标治疗 Treat to Target 早期DMARDs治疗 每1 3月随访一次MTX7 5 25mg w 皮质激素或联合HCQ SSZ DMARDs TNFa或IL 6拮抗剂另一DMARDs CyA LEF T2 皮质激素 判断是否达标 每次随访改善在20 以上调整治疗方案 否 70 药物选择 MTX首选 MTX 核心药物 AnchorDrug 小剂量 7 5 20mg w 每周使用是长期最有效和安全的药物大剂量 20 30mg w 时有细胞毒和其它副作用 根据个体差异决定是否使用大剂量初始治疗可单用MTX快加 5mg w 慢减 2 5mg w合并使用叶酸明显减少胃肠副作用 ChanESL CronsteinBN Molecularactionofmethotrexateininflammatorydiseases ArthritisRes2002 4 266 73 DonahueKE etal Systematicreview comparativeeffectivenessandharmsofdisease modifyingmedicationsforrheumatoidarthritis AnnInternMed2008 148 2 124 34 PincusT YaziciY SokkaT Areexcellentsystematicreviewsofclinicaltrialsusefulforpatientcare NatClinPractRheumatol2008 4 6 294 5 71 药物选择 传统DMARDs 难治性RA并对生物制剂有禁忌者可选择上述DMARDs联合或单用下述药药治疗 依木兰 环孢素A CTX等 72 药物选择 皮质激素 大剂量 40 60mg d 可作为诱导缓解激素 10mg d长期使用应避免小剂量 5mg d 长期维持有争议 预防骨质疏松 无高血压 糖尿病等 Pincu