免疫系统疾病及其药物治疗

免疫系统疾病及其药物治疗 北京大学第三医院胡永芳 主要内容 免疫应答免疫抑制免疫抑制剂免疫刺激免疫刺激剂 生物反应调节剂 器官移植 自身免疫性疾病 先天性免疫 天然性 适应性免疫 获得性 肿瘤 感染和免疫抑制 免疫器官和组织 免疫系统 Immunesystem 是人和高等动物识别自我和非己 引发免疫效应和最终维持自身稳定的组织系统 免疫器官 免疫器官 中枢免疫器官 centralimmuneorgan 外周免疫器官 Peripheralimmuneorgan 胸腺 骨髓 多能造血干细胞在这些部位产生 并发育 陈熟为免疫细胞 淋巴结 脾脏及皮肤 黏膜系统 陈熟免疫细胞定居发生免疫应答的场所 免疫细胞 淋巴细胞 单核巨噬细胞B细胞树突状细胞 免疫效应免疫调节 辅佐细胞 T淋巴细胞B淋巴细胞 抗原提呈细胞 APC 其他参与某一环节的免疫应答的细胞 型变态反应的肥大细胞 噬碱粒细胞参与炎症反应的中性粒细胞 噬酸粒细胞 抗原提呈细胞 APC 染色 抗原提呈细胞 APC 电镜照片 免疫分子 抗体 补体 细胞因子 免疫应答的效应分子免疫系统内部 免疫系统与其他系统间信息传递的介质对免疫识别与排斥 对机体内环境稳定起着重要的协调作用 抗原 Antigen Ag 一类能刺激机体免疫系统使之产生特异性免疫应答 并能与相应免疫应答产物 抗体和致敏淋巴细胞 在体内发生特异性结合的物质 亦称免疫原 immunogen 抗体 Antibody Ab 是由抗原刺激机体产生的具有特异性的免疫球蛋白 抗体由所含氨基酸的种类和排列顺序的不同组成了400多种 依据理化性质和免疫学性质分为5种类型 IgG IgA IgM IgE IgD 抗原的两种基本特性 免疫原性 Immunogenicity 抗原能刺激特异性免疫细胞 使之活化 增殖 分化 最终产生免疫效应物质 抗体或免疫效应细胞 抗原性 Antigenicity 抗原与相应的免疫效应物质 抗体或免疫效应细胞 发生特异性结合 完全抗原 completeantigen 具有免疫原性和抗原性的物质 如大多数蛋白质 细菌 病毒等 半抗原 hapten 或不完全抗原 incompleteantigen 多为小分子物质 单独作用时无免疫原性 但与蛋白质载体结合后可具有免疫原性 如大多数多糖 类脂 某些药物等免疫耐受 immunetolerance 耐受原 tolerogen 抗原可诱导相应淋巴细胞克隆对该抗原表现为特异性无免疫应答状态超敏反应 hypersentivity 变应原 allergen 抗原引起机体发生病理性免疫应答 抗原 基本概念 抗原的类型 根据抗原性质 完全抗原 半抗原根据抗原刺激B细胞产生抗体是否需要Th细胞辅助 胸腺依赖性抗原 Thymus dependentantigen TD Ag 如 多数蛋白质抗原胸腺非依赖性抗原 Thymus independentantigen TI Ag 如 细菌脂多糖 聚合毛素 医学上常用抗原 狂犬病病毒 腺病毒 口蹄疫病毒 病毒 viruses 流感病毒 真菌 白色念珠菌 1 000Xoil 疟原虫 T细胞表位 Tcellepitope 抗原决定簇 antigenicdeterminant AD 抗原分子中决定抗原特异性的特殊化学基因 又称表位 epitope T细胞表位 T细胞受体 TCR 所识别的表位10 20个左右氨基酸组成的小分子多肽主要存在于抗原分子的疏水区 不位于抗原分子的表面须由APC将抗原加工处理为小分子多肽并与MHC分子结合 然后才能被TCR识别 B细胞表位 Bcellepitope 与抗体和BCR结合的表位 约6 7个氨基酸残基或糖基 天然抗原 多价 多个抗原决定簇 抗原分子中的T细胞抗原决定表位和B细胞抗原决定表位 B细胞表位 T细胞表位 免疫应答 免疫应答 immuneresponse Ir 是指机体免疫系统接受抗原刺激后 淋巴细胞特异性识别抗原 表位 发生活化 增殖 分化或失能 凋亡 进而发挥生物学效应的全过程 体液免疫 先天性和适应性免疫 先天性免疫及天然免疫初级的 不需要接触抗原作用广泛 特异性差效应器 补体 粒细胞 单核 巨噬细胞 自然杀伤细胞 肥大细胞和嗜碱性粒细胞获得性免疫及适应性免疫需抗原接触 特异性高效应器 T淋巴细胞 B淋巴细胞 免疫应答的类型主要取决于抗原的质和量机体免疫功能状态和反应性 免疫应答的类型 非己 机体 自身 生理性免疫应答 免疫保护 非己 机体 自身 病理性免疫应答 免疫损伤 正常 异常 超敏反应 免疫功能低下或缺失 自身免疫疾病 X PO4 DGPIP2 PKC PLC 1 v T细胞受体 IL 2受体 PO4 蛋白酪氨酸激酶 Src lck fyn zap70 IP3 X Ras Raf 1 Mek 丝裂原活化蛋白激酶 Vav或GRB2 sos PO4 Fos jun表达增高 NFATc NFATc NFATn NFATc Ca2 增高 X钙调磷酸酶 Cdk2 增殖 IL 2mRNA IL 2蛋白 免疫抑制 免疫抑制剂用于器官移植和自免疫性疾病肾上腺皮质激素甲泼尼龙 泼尼松钙调磷酸酶抑制剂环孢素 他克莫司和西罗莫司抗代谢 抗增殖硫唑嘌呤 咪唑立宾抗体制剂抗淋巴细胞球蛋白 抗胸腺细胞球蛋白 抗细胞因子受体单克隆抗体其它百令胶囊 雷公藤总甙 免疫抑制药物作用于细胞周期的时相 局部损伤活化信号静止期T细胞OKT3 ALGCsA FK506RapamycinMMF AZA活化早期活化后期DNA合成有丝分裂 G0 G1 s M G2 Thecyclosporinstory JeanFrancoisBorel 第三个时代 1972年Borel发现了环孢素1978年Calne用于肾脏移植1983年FDA批准上市器官移植划时代的革命性变化 SirRoyCalne 环孢素常用制剂 山地明注射剂250mg 5mL新山地明软胶囊10mg 60新山地明软胶囊25mg 50田可胶囊25mg 50新赛斯平25mg 50 环孢素 cyclosporine CsA 器官移植 治疗和预防移植物抗宿主反应 GVHD 自身免疫性疾病 T细胞介导的各种疾病 强直性脊柱炎Ankylosingspondylitis 3 6mg kg d 分两次服用待症状明显改善后缓慢减量至3 6mg kg d疗程一般为3 6个月 Psoriasisofthehand 银屑病 Psoriasis 银屑病 DermatitisHerpetiformis MouthMucosa 口腔黏膜疱疹样皮炎 Uveitis 眼色素层炎 葡萄膜炎 环孢素不良反应 毛发增生 肾脏毒性 高血压 抽筋 抽筋 痤疮 抽搐 头痛 牙龈增生 腹泻 白细胞减少 感觉异常 恶心 呕吐 治疗药物监测 治疗药物监测 TherapeuticDrugMonitoring TDM 药物治疗过程中 观察药物疗效的同时 定时采集患者的体液 测定其中的药物浓度 以药动学和药效学基础理论为指导 使给药方案个体化达到满意的疗效和避免发生毒副反应为药物过量中毒的诊断和处理提供有价值的实验室依据 环孢素的治疗反应 肾脏移植 发生反应者的 环孢素谷血浓度 环孢素谷血浓度 C0 的靶范围 kahan2002 Keown2002 Levy 2001 环孢素给药后2小时全血 C2ng mL 目标水平 PfefferP etal ATC2002 1038 环孢素C2治疗窗浓度 C2 1200 1400ng mL C2 1000 1200ng mL C2 800 1000ng mL 理想治疗窗浓度 1000 1400ng mL 环孢素在肝脏的代谢 环孢素与其他药物相互作用 降低环孢素药物浓度的药物 CYP3A诱导剂 卡马西平苯妥英苯巴比妥类StJohn swort 利福平 避免与具有潜在肾毒性的药物合用例如 氨基糖苷类抗生素 抗真菌药和非甾体类抗炎药与可能引起高血钾的药物合用时须注意例如 ACE抑制剂 血管紧张素受体拮抗剂 保钾利尿剂 环孢素与其他药物相互作用 增加环孢素药物浓度的药物氯喹 胆汁酸 增加吸收 钙通道阻滞剂 大环类抗生素 CYP3A的抑制剂 皮质激素 最重要是这些药物常合并使用 雌二醇 葡萄柚汁 酮康唑 伊曲康唑和西咪替丁等 CYP3A的抑制剂 他克莫司 普乐可复 Tacrolimus Fk506 预防实体器官排斥反应的发生 排斥反应发生后的补救治疗肾移植患者 口服每日 1 0 3mg kg 分两次服用 肝移植患者 口服每日 15 0 2mg kg 分两次服用 他克莫司不良反应 高血糖 影响胰岛 细胞 糖耐量降低肾脏毒性 神经毒性 震颤 头痛 运动障碍和癫痫发作 高血压高血脂 他克莫司谷血浓度 ng ml 靶范围 西罗莫司 sirolimus 雷帕霉素 rapamycin RPM 与环孢素和皮质激素联合使用 预防实体器官排斥反应的发生对于已发生或很可能与钙调磷酸酶抑制剂相关的肾毒性患者 常用RPM与MMF或Pred联合应用避免永久性的肾损害预防卡氏肺囊虫肺炎和巨细胞病毒感染13岁以上儿童 体重小于40kg初始剂量 每日1mg m2负荷剂量 每日3mg m2肝功能损害患者维持剂量减少1 3 西罗莫司的不良反应 剂量依赖性的高胆固醇和高血脂肾毒性数据不充足贫血 白细胞减少 血小板减少低血钾和高血钾发热和胃肠道症状 麦考酚吗乙酯 MycophenolateMofetil MFF 霉酚酸酯 骁悉 Cellcept 预防和治疗肾 肝 心脏及骨髓移植的排斥反应常与糖皮质激素类药及钙调磷酸酶抑制剂合用肾移植患者 每日2次 每次1g黑种人的肾脏和心脏移植 每日2次 每次1 5g进食可使Cmax降低近40 空腹服药 药物相互作用 与抗酸剂氢氧化铝或氢氧化镁合用 减少霉酚酸酯的吸收 应分开服用影响肝肠循环的药物如考来烯胺 可与霉酚酸酯的代谢活性产物霉酚酸 MPA 结合 降低血浆中MPA的浓度更昔洛韦和阿昔洛韦可与MPA的无活性代谢产物葡萄糖苷酸酚 MPAG 竞争从肾小管排泄 霉酚酸酯的不良反应 胃肠道系统的症状 腹泻和呕吐血液系统的症状 白细胞减少巨细胞病毒 CMV 感染的脓毒血症机会增加 硫唑嘌呤 依木兰 Azathioprine Aza 器官移植血管炎 系统红斑性狼疮 多动脉炎结节 皮肌炎 韦格纳肉芽肿类风湿性关节炎炎性肠疾病 无征候 重症肌无力用于急性白血病细胞毒的维持治疗通常维持量在2 0 2 5mg kg 硫唑嘌呤的不良反应 剂量依赖性的骨髓抑制 5 的病人由于骨髓抑制需要减少剂量或撤药肝脏毒性 转氨酶升高或胆汁淤积性黄疸过敏现象 例如发烧 僵直 皮疹和间质性的肾炎较常见 2 病人 长期治疗增加了肿瘤的危险性 特别是淋巴瘤 药物合用时的不良反应别嘌呤显著抑制了其代谢 与别嘌呤合用时 剂量减少75 与抑制叶酸代谢的抗生素 甲氧苄氨嘧啶和复方新诺明 合用时 骨髓抑制的危险增加 硫唑嘌呤的安全性 在以下情况需停药白细胞计数 4 0 109 L或中性粒细胞计数 2 0 109 L血小板计数 150 109 L或出现血小板减少的临床体征天冬氨酸氨基转移酶 丙氨酸氨基转移酶或碱性磷酸酶高于正常值的2倍如果病人肝 肾功能不全应该增加检测血样的次数 少数病人为硫唑嘌呤纯合子慢代谢者 通过硫嘌呤甲基转移酶 骨髓抑制的危险性特别大 咪唑立宾 布累迪宁 布雷青霉素 Mizoribine 抑制器官移植时的排斥反应骨髓抑制等不良反应较硫唑嘌呤小口服 初始剂量为每日2 3mg kg 分2 3服用维持剂量为每日1 2mg kg 分2 3服用 抗体制剂 单克隆抗体的制备 抗胸腺细胞球蛋白抗淋巴细胞球蛋白 StructuresofAntilymphocyteAntibodies抗淋巴细胞抗体的结构 Basiliximab chimericmonoclonal Daclizumab humanizedmonoclonal OKT3 monoclonal Atgam Thymoglobulin polyclonal MouseHumanHorse Rabbit T细胞全面抑制剂 抗淋巴细胞血清 Antilymphocyteserum ALS 抗淋巴细胞球蛋白 Antilymphocyteglobulin ALG 抗胸腺细胞球蛋白 Antithymocyteglobulin ATG 临床应用 治疗 预防急性排斥反应治疗耐激素性排斥反应 即激素冲击未逆转的排斥反应血管性排斥反应Scr迅速升高或出现无尿 每日1 5mg kg 给药时间超过4 6h 疗程7 14d 抗CD3单克隆抗体 Anti CD3monoclonalantibody anti CD3MAb OKT3 治疗难治性急性器官排斥反应术后早期肾功能不良 发生 发生急性肾小管坏死成人推荐剂量 每日5mg 儿童体重 30kg 每日2 5mg 加入生理盐水中外周静脉输注 疗程7 14d治疗期间CsA减量或停用 治疗结束前2 3d加用CsA 抗细胞因子受体单克隆抗体抗IL 2R 抗 CD25 抗体达克珠单抗 塞尼哌 ZENAPAXR Daclizumab 巴利昔单抗 舒莱 SimulectR Basiliximab T细胞表面IL 2R的a亚单位结合 阻断T细胞增值和分化预防急性期排斥反应移植当天及术后4d各一次舒莱 每次15 20mg每隔14d静脉给予赛尼哌1mg kg 共5次 器官移植免疫抑制的目标 主要目标 预防同种异源移植物由于排斥而丢失新的目标 防止所有急性排斥事件急性排斥事件影响长期存活率治疗急性排斥花费较高急性排斥反应与死亡相关 免疫抑制的危险性 免疫低下感染器官移植后淋巴细胞增值引起的疾病与药物免疫无关的毒性高血压糖尿病高血脂骨髓抑制肾脏毒性 免疫抑制 免疫抑制诱导免疫抑制维持 诱导免疫抑制药物 糖皮质激素抗淋巴细胞抗体单克隆抗体多克隆抗体钙调磷酸酶抑制剂 糖皮质激素 高剂量诱导快速梯度减量有效的抗炎和免疫抑制作用 糖皮质激素的不良反应 代谢性的不良反应肥胖高血脂糖尿病骨质疏松儿童生长迟缓 维持免疫抑制 常用方案糖皮质激素 强的松 抑制淋巴细胞增殖硫唑嘌呤 Imuran generics 霉酚酸脂 MMF CellCept 西罗莫司 Rapamune 钙调磷酸酶抑制剂环孢素 Sandimmune Neoral generics 他克莫司 Prograf 常用免疫抑制剂的范围 常用免疫抑制剂不良反应比较 CsAFK506RAPPredAzaMMF肾毒性 肝毒性 骨髓抑制 高血压 高血脂 高尿酸血症 器官移植患者给药方案 单剂 CsA 或FK506 二联 CsA 或FK506 PredCsA 或FK506 Aza 或MMF 三联 CsA 或FK506 Aza 或MMF PredCsA 或FK506 RAP Pred四联 ALG 或ATG OKT3 三联Zenapax 或Simulect 三联序贯 ALG 或ATG OKT3 三联 或二联 肾移植免疫抑制剂使用方案评估 A FK506 MMFandPredB CsA MMFandPredC CsA AzaandPredD CsAandPred2000年 上海 87例肾移植的报道 2 17Inductiontherapy Intensiveimmunosuppression2weeksimmediatelypost operativelyToreducethelikelihoodofacceleratedrejectionandacuterejection ReducingexposuretocalcineurininhibitorsintheearlystagesaftertransplantationwhenthegraftmaybeparticularlyvulnerabletotheirnephrotoxiceffectsTheterminductiontherapyhasusuallybeenlinkedwiththeuseofthefollowingagentsATG ALG andthemonoclonalantibodymuromonab CD3 previouslyknownasOKT3 2 18Initialtherapy Treatmentgiventoallrecipients exceptwherethedonorisanidenticaltwin 0 3monthsaftertransplantationInitialtherapy tripletherapy acalcineurininhibitor traditionallyciclosporin primaryagent incombinationwithacorticosteroid prednisolone andazathioprineOccasionally dualtherapy ciclosporinpluscorticosteroid isused 2 19Maintenancetherapy Treatmentthatpatientsreceivelong termthroughoutthedurationofallograftsurvivalMaintenancetherapyisidenticaltoinitialtherapybutatareduceddosagebecausethetransplantedkidneybecomesimmunologicallymorestablewithincreasingtimeTobealteredinresponsetothedevelopmentofacuterejectionsevereinfectionsortoxicityPoortolerabilityleadingtonon adherencetotreatmentisanotherpossiblereasonforchangingdrugs 2 20Acuterejectiontherapy MaintenancetherapiesaresometimesadjustedeithertemporarilyorpermanentlyfollowingacuterejectionandespeciallyfollowingmultiplerejectionepisodesShortcoursesofhigh dosecorticosteroidsarethestandardtreatmentforepisodesofacuterejectionInmostcases corticosteroidswilltreattheproblemquicklyandeffectively althoughitisnotunusualfortwocoursesofcorticosteroidstoberequired corticosteroid resistantacuterejection ALGorATGorthemonoclonalantibodymuromonab CD3 orbyswitchingthecalcineurininhibitortohigh dosetacrolimus HAR是异种移植的首要障碍 是人体内一些天然抗体 naturalantibody 所介导的这些天然抗体识别猪组织细胞表面的异种抗原 xenoantigen 尤其是表达于血管内皮细胞表面的半乳糖成分a 1 3 半乳糖苷 Gala 1 3Gal 天然抗体与血管内皮细胞结合后激活补体 手术后几分钟至数小时之内就可导致移植器官血管栓塞 坏死 异种移植过程中的超急排斥反应 HAR 手术后几分钟至数小时之内就可导致移植器官血管栓塞 坏死 天然抗体 人 激活补体 半乳糖成分a 1 3 半乳糖苷 Gala 1 3Gal 猪 血管内皮细胞 Transgenicpig animals 敲除a 1 3半乳糖苷转移酶基因 基因敲除 knockout 半乳糖苷转移酶基因 mutation transfection Homo recombination 半乳糖苷转移酶基因缺陷细胞株 screening 胚胎干细胞 Embryonicstemcells ES 表达人CD46 CD55和CD59 转基因动物 半乳糖苷转移酶基因缺陷细胞株 Engineeringanimals Transgenicpig CD46 CD55 CD59 ovum Transgenicpig animals 半乳糖苷转移酶基因 人CD46 CD55和CD59基因 受精卵 DNA 敲除a 1 3半乳糖苷转移酶基因表达人CD46 CD55和CD59等 转基因工程猪 的制备 转基因技术取得突破 数千病人有望换上动物器官 2002年曾经因培育出世界第一头克隆羊 多利 而闻名的英国苏格兰罗斯林研究中心又爆出新闻 该中心的子公司PPL医疗公司培育出了一批转基因小猪 它们的一个能引发人体排斥的基因被关闭 从而使异种器官移植技术向前迈出重大的一步 免疫刺激剂 增强药 Ag 改变抗原分子构型或电荷改变抗原的释放时间 激活一种或多种免疫活性细胞 免疫增强药的类型 免疫佐剂 Immuneadujuvants 植物血凝素 刀豆素A免疫恢复剂 Immunenormalizingagents 恢复免疫功能至正常 如左旋咪唑免疫调节剂 Immunemodulatingagents 免疫增强药依据来源不同分为 生物制剂疫苗 球蛋白 细胞因子多糖类香菇多糖 灵芝多糖 茯苓多糖 猪苓多糖 黄芪多糖等合成药左旋咪唑 沙利度胺 生物反应调节剂 修饰机体免疫功能的药物称为生物反应调节剂 Biologicalresponsemodifier BRM 增强 调节和修复